薛天琴 李卓獻 唐玉清 陳西卓 李胤銘

摘要：目的 細菌耐藥是全世界共同面對的公共健康難題，產生了嚴重的健康及經濟威脅。本研究從醫(yī)院視角進一步明確產超廣譜β-內酰胺酶（ESBLs）大腸埃希菌感染導致的健康及經濟負擔，以期為細菌耐藥相關政策干預的評估與優(yōu)化提供實證依據(jù)。方法 選取江西省某三甲醫(yī)院出院時間在2018—2019年的170，819住院人次樣本為研究對象，并設置了ESBLs陽性感染組、ESBLs陰性感染組和無感染及定植組。采用傾向得分匹配（propensity score matching， PSM）對3個組進行1：1：100匹配，并采用Cox比例風險回歸模型、多狀態(tài)模型分別測算ESBLs陽性感染組相對于兩對照組的死亡風險比（hazard ratio， HR）和額外床日數(shù)，最終基于醫(yī)院視角測算額外住院成本。結果 經匹配后納入分析的ESBLs陽性感染組、ESBLs陰性感染組和無感染及定植組的樣本分別為885、885和81，245住院人次。ESBLs陽性感染組的死亡風險是無感染及定植組的2.58倍（P<0.001），同ESBLs陰性感染者相比并未顯著增大患者的死亡風險（P=0.25）。ESBLs陽性感染組相較于其無感染及定植組和ESBLs陰性感染組產生的額外床日數(shù)分別為每例3.69 d和1.92 d，對應的額外住院成本為每例6，570.12元和3，418.60元。結論 產ESBLs大腸埃希菌感染會增加患者死亡風險，延長住院時間并加重患者的經濟負擔，應采取措施進行防控。

關鍵詞：產超廣譜β-內酰胺酶大腸埃希菌；細菌耐藥；健康負擔；經濟負擔

中圖分類號：R956文獻標志碼：A

Study on the health and economic burden of bacterial drug resistance in a tertiary care hospital——Escherichia coli producing extended-spectrum β-lactamase?as an example

Abstract Objective? ? Bacterial resistance is a pervasive and pressing public health issue worldwide that poses a significant threat to both healthcare and economies. This study aimed to provide a comprehensive analysis of the health and economic burden caused by Escherichia coli infections that produced extended-spectrum β-lactamases （ESBLs） from the hospital perspective in order to provide empirical evidence for the evaluation and optimization of policy interventions related to antibiotic resistance. Methods? ? The study selected a sample from 170，819 admissions discharged from a tertiary hospital in Jiangxi Province during 2018-2019. The sample was divided into three groups： the ESBLs-positive infection group， the ESBLs-negative infection group， and the non-infection and colonized group. Propensity score matching （PSM） was employed to match the three groups at a 1：1：100 ratio. Cox's proportional hazards regression model and multi-state model were used to measure the hazard ratio （HR） of death and the number of extra bed days in the ESBLs-positive infected group relative to the two control groups， respectively. Finally， the cost of extra hospitalization based on the hospital perspective was calculated. Results? ? A matched sample of 885， 885， and 81，245 admissions was included in the analysis for the ESBLs-positive， ESBLs-negative， and non-infected and colonized groups， respectively. The study found that the HR of death in the ESBLs-positive group was 2.58 times greater than in the non-infected group （P<0.001） and did not significantly increase the HR of death compared to those with ESBLs-negative infection （P=0.25）. Furthermore， the ESBLs-positive group generated 3.69 and 1.92 additional bed days per case compared to its non-infected and ESBLs-negative counterparts， respectively. This corresponded to additional hospital costs of ?6，570.12 and ?3，418.60 per case. Conclusion? ? ESBLs-producing Escherichia coli infections significantly increased the risk of death， prolonged hospitalization， and imposed substantial financial burdens on patients. Measures should be taken to prevent and control ESBLs infections.

Key wordsExtended-spectrum β-lactamases-producing Escherichia coli; Antimicrobial resistance; Health burden; Economic burden

抗微生物耐藥性（antimicrobial resistance， AMR）是指細菌對本來能夠有效治療其引起的感染性疾病的抗菌藥物所產生的一種抵抗性特征[1]。細菌耐藥已成為臨床面臨的棘手問題，也是全球抗感染治療的重大挑戰(zhàn)。據(jù)估計，2019年全球由耐藥菌導致的直接死亡人數(shù)約為127萬，間接死亡人數(shù)約為495萬[2]。到2050年，細菌耐藥造成的經濟損失累計可能達到100萬億美元[3]。當前，產超廣譜β-內酰胺酶（extended-spectrum beta-lactamases， ESBLs）仍是包含腸桿菌科細菌在內的腸桿菌目細菌最重要的耐藥機制[4]。WHO在2017年的2月發(fā)布了一份關于細菌耐藥“重點病原體”的優(yōu)先級清單，在該清單中產ESBLs腸桿菌科細菌被歸為Ⅰ類重點病原菌[5]。ESBLs常見于腸桿菌科細菌尤其是大腸埃希菌（Escherichia coli）中，其全球流行率正在增加，過去20年中，社區(qū)相關產ESBLs大腸埃希菌的腸道攜帶率增加了8倍[6]。據(jù)我國細菌耐藥監(jiān)測網（China antimicrobial surveillance network， CHINET）顯示，臨床最常見的病原性耐藥菌中，大腸埃希菌占比最大，且導致感染死亡率最高的是耐第三代頭孢菌素大腸埃希菌[7]。國際上和國內都采取了大量措施以遏制細菌耐藥，相關的經濟學證據(jù)在理解耐藥治理干預措施的社會價值方面尤為重要[8]。但目前關于細菌耐藥的經濟學研究并不充分，且由于方法學等局限性使得關于耐藥所導致的經濟損失的估計研究結果差異巨大[9]。

細菌耐藥健康負擔是指因耐藥導致的失能（傷殘）、早亡、生活質量下降以及死亡等對健康造成的損失[10]。目前，學界主要從耐藥導致的患者住院天數(shù)的延長、死亡風險的增大等健康損失對細菌耐藥健康負擔進行測量[11]。細菌耐藥經濟負擔是指因細菌耐藥的發(fā)生導致患者消耗的額外醫(yī)療資源以及產生的生產力損失的總和，前者主要通過臨床終點結局的差異（耐藥菌感染相對于敏感菌感染或非感染）來測算，后者主要通過發(fā)生率和死亡率計算[12]。

本研究應用傾向得分匹配（propensity score matching， PSM），基于Cox比例風險回歸模型（cox's proportional hazards regression model）以及多狀態(tài)模型（multi-state model）等可以控制時依變量的國際推薦方法，從醫(yī)院視角出發(fā)，對產ESBLs大腸埃希菌感染導致的健康負擔和經濟負擔進行測量，以期為細菌耐藥的管理和控制提供理論和實證依據(jù)。

1 研究對象與方法

1.1 倫理審查

本研究的開展通過了華中科技大學同濟醫(yī)學院倫理審查委員會的批準（審查批件號：IORG0003571）。

1.2 研究對象

本研究提取了江西省某公立綜合性三甲醫(yī)院出院時間為2018—2019年的住院患者。納入標準：①診斷信息明確的患者；②檢出大腸埃希菌的患者；③未發(fā)生任何感染的患者；④基本信息、出入院信息及其他藥敏信息均完整的患者。排除標準：①診斷信息、基本信息不明確的患者；②未檢出大腸埃希菌患者中診斷為感染的患者；③非感染患者中檢出其他菌種者；④信息重復的患者。另外，患者多次入院計為多個患者，患者單次入院進行多次培養(yǎng)時，若結果包含陽性與陰性結果，以首次陽性結果計，若全為陽性或陰性結果，以首次結果計。感染發(fā)生的時間認定為患者標本的采集時間。

將患者分為以下幾個組別：①ESBLs陽性大腸埃希菌感染患者（ESBLs陽性感染組）：檢出大腸埃希菌且出院診斷為感染，同時ESBLs檢測為陽性的患者；②ESBLs陰性大腸埃希菌感染患者（ESBLs陰性感染組）：檢出大腸埃希菌且出院診斷為感染，同時ESBLs檢測為陰性的患者；③無感染患者及大腸埃希菌定植患者（無感染及定植組）：無任何菌種感染的患者或檢出大腸埃希菌但未診斷為感染的患者。

1.3 數(shù)據(jù)收集

本研究數(shù)據(jù)來源于該院醫(yī)院信息系統(tǒng)（hospital information system， HIS）。包含的科室有檢驗科、院感科、信息科及病案科，包含的變量有：①患者基本信息：患者住院號、病案ID、住院次數(shù)、姓名、性別、年齡；②患者出入院信息：入院時間、出院時間、入院診斷、出院診斷、入院科室、轉入科室、出院科室、離院方式、手術相關信息；③患者藥敏信息：送檢科室、標本種類、采集時間、培養(yǎng)結果、ESBLs檢測、敏感度（陽性或陰性）；④患者住院費用信息：醫(yī)療付費方式（自費或醫(yī)保）、住院總費用、總藥品費用、抗菌藥物費用、耗材費用、手術費用、手術室費用、手術室耗材費用、介入耗材費用等。

1.4 診斷標準

細菌的分離、培養(yǎng)方式均參照第三版《全國臨床檢驗操作規(guī)程》。藥敏試驗采用MIC法，遵循美國臨床和實驗室標準化協(xié)會的（CLSI2021）標準判定耐藥、中介和敏感。醫(yī)院感染診斷依據(jù)衛(wèi)生部2001年頒發(fā)的《醫(yī)院感染診斷標準（試行）》進行診斷[13]。

1.5 測量指標

根據(jù)前期文獻研究，綜合考慮指標的代表性以及患者數(shù)據(jù)的可獲得性。對于健康負擔的測量，本研究選取醫(yī)院環(huán)境中最常用的死亡風險比（hazard ratio， HR）以及住院天數(shù)測量耐藥健康負擔。其中，HR主要通過構建Cox比例風險回歸模型來獲得，而耐藥導致的額外床日數(shù)則通過構建多狀態(tài)模型來測算。對于經濟負擔的測量，選取能夠真實反映醫(yī)院視角下耐藥經濟負擔的醫(yī)療成本（住院成本）作為測量指標。本研究中，為盡可能減少偏倚，采用費用成本轉化法，并基于文獻資料中公立三甲醫(yī)院的住院成本費用比（cost-to-charge ratio， CCR），將樣本醫(yī)院患者的住院費用轉化為住院成本，以此測算其每住院日成本[14]。

1.6 研究方法

首先，基于PSM及年齡矯正Charlson合并癥指數(shù)（age-adjusted charlson comorbidity index， aCCI）等方法，以年齡、性別、付費方式、是否進入重癥加強護理病房（intensive care unit， ICU）、是否手術以及aCCI為協(xié)變量，并出于充分利用樣本信息，減少樣本損失的考慮，采用PSM最近鄰匹配法（nearest neighbour）對3組患者進行1：1：100匹配，匹配容差設為0.05，從而控制組間協(xié)變量差異。aCCI評分體系的具體賦值見表1。

其次，采用Cox比例風險回歸模型，以離院結局和住院時間作為因變量，將組別作為主效應變量，并控制患者的特征變量包括年齡、是否手術以及aCCI，獲得產ESBLs大腸埃希菌感染相對于ESBLs陰性大腸埃希菌感染和非大腸埃希菌感染分別導致的死亡風險比。

再次，本研究基于多狀態(tài)模型，針對所有住院患者設定4個狀態(tài)，分別是入院、ESBLs陽性或ESBLs陰性大腸埃希菌感染、出院、死亡，以建立多狀態(tài)模型，其理論結構如圖1所示?；颊叩慕M別作為自變量，不同組別患者之間的期望住院天數(shù)差值為因變量，基于多狀態(tài)模型和Bootstrap抽樣法等測算耐藥所致額外床日數(shù)。

最后，本研究通過如下公式對產ESBLs大腸埃希菌感染導致的額外住院成本進行測量[17]：

耐藥所致額外住院成本=耐藥所致額外床日數(shù)×醫(yī)院每住院日成本

其中，耐藥所致額外床日數(shù)基于多狀態(tài)模型結果獲得，醫(yī)院每住院日成本基于實證數(shù)據(jù)收集和費用成本轉化法獲得。本研究中，基于費用成本轉化法，結合實證收集到的患者住院費用信息，對樣本醫(yī)院的住院成本進行測算[18]。

1.7 統(tǒng)計方法

應用SPSS 22.0和R軟件進行統(tǒng)計分析。在描述性統(tǒng)計分析中，計量資料的正態(tài)性檢驗采用K-S檢驗，呈正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)和標準差分別描述其平均水平和變異水平，并采用方差分析對組間差異進行檢驗，呈非正態(tài)分布的計量資料則用中位數(shù)和四分位間距分別描述其平均水平與變異水平，并采用Kruskal-Wallis檢驗對組間差異進行檢驗，而對于計數(shù)資料，則均采用頻次與構成比來描述，組間差異則采用卡方檢驗來比較；在PSM中，計量資料的組間比較采用秩和檢驗，計數(shù)資料的組間比較采用卡方檢驗；在Cox比例風險回歸中，比例風險假定通過舍恩菲爾德殘差（schoenfeld residuals test）進行檢驗，P>0.05時表示滿足比例風險假定；在多狀態(tài)模型中運用Aalen-Johansen非參數(shù)估計對不同狀態(tài)間的轉歸概率進行計算，利用Bootstrap1000次重復抽樣來獲得額外床日數(shù)的置信區(qū)間和標準誤，以量化估計的不確定性。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者基本特征

本研究大腸埃希菌分析中共納入170，819入院人次樣本，其中ESBLs陽性感染組1，140例，ESBLs陰性感染組885例，無感染及定植組168，794例（圖2）。2個感染組患者年齡的中位數(shù)（57歲和56歲）都要大于無感染及定植組患者（51歲）；2個感染組患者都以女性居多（均超過60%），而無感染及定植組中男女患者的比例基本相等；3個組別的患者基本都通過醫(yī)保付費（超過95%）；兩感染組未進入過ICU的患者占比均較多且基本相等（85%左右），無感染及定植組患者中這一比例更是超過94%，說明大部分患者只需接受一般的看護；3個組患者中有過手術經歷的均超過一半；ESBLs陽性感染組患者的aCCI評分的中位數(shù)（4分）要略高于其他兩組（均為3分），說明ESBLs陽性感染組患者的合并癥嚴重程度要略高；ESBLs陽性感染組患者的住院天數(shù)的中位數(shù)是3個組中最高的，達14 d，是無感染及定植組患者的兩倍，同時高出ESBLs陰性感染組患者2 d；ESBLs陽性感染組患者的死亡率最高（5%），分別高出ESBLs陰性感染組和無感染及定植組2.63%和4.46%。具體情況見表2。

2.2 各組基線資料比較

PSM匹配結果顯示，大腸埃希菌分析中，ESBLs陽性感染組、ESBLs陰性感染組和無感染及定植組分別納入885、885和81245入院人次，共83，015入院人次。此外，除是否進入ICU（P<0.001）外，其余患者特征變量在到3組間均差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）（表3）?；诨颊呤欠襁M入ICU這一不平衡變量，在后續(xù)死亡風險比分析的Cox比例風險回歸模型中對其進行了亞組分析。

2.3 健康負擔

2.3.1 死亡風險比

Cox比例風險回歸模型結果顯示，以無感染及定植組為對照時，從總體上看，ESBLs陽性大腸埃希菌感染的死亡風險是其2.58倍（P<0.001， 95%CI=[1.84， 3.61]）。亞組分析中，在無ICU經歷的患者中，ESBLs陽性大腸埃希菌感染發(fā)生死亡的風險更大（HR： 3.67， P<0.001， 95%CI=[2.45， 5.50]）。此外，患者是否手術、年齡以及aCCI評分也對患者的死亡風險產生了影響，尤其在總體樣本分析中，患者做過手術（HR： 1.36， P=0.001， 95%CI=[1.13， 1.64]）、年齡越大（HR： 1.02， P<0.001， 95%CI=[1.01， 1.02]）、aCCI評分越高（HR： 1.17， P<0.001， 95%CI=[1.14， 1.20]），死亡的風險更大。

以ESBLs陰性感染組為對照時，從總體上看，ESBLs陽性大腸埃希菌感染發(fā)生死亡的風險是其1.38倍（P=0.25， 95%CI=[0.80， 2.40]），但這一結果并無統(tǒng)計學意義。然而亞組分析中，在無ICU經歷的患者中，ESBLs陽性大腸埃希菌感染的死亡風險是其陰性感染的2.38倍（P=0.034， 95%CI=[1.07， 5.30]）。此外，患者是否手術、年齡以及aCCI評分也對患者的死亡風險產生了影響，尤其是aCCI評分在總體以及亞組分析中均呈現(xiàn)出評分越高，死亡風險越大（HR： 1.26， P<0.001， 95%CI=[1.17， 1.35]; HR： 1.19， P=0.023， 95%CI=[1.02， 1.38]; HR： 1.31， P<0.001， 95%CI=[1.19， 1.45]）（表4）。

2.3.2 額外床日數(shù)

多狀態(tài)模型結果顯示，ESBLs陽性大腸埃希菌感染患者相較于無感染及定植組患者產生的額外床日數(shù)為每例3.69 d（95%CI=[3.52， 4.07]），而ESBLs陰性大腸埃希菌感染患者相較于無感染及定植組患者產生的額外床日數(shù)為每例1.77 d（95%CI=[1.38， 2.19]）因此，可歸因于大腸埃希菌耐藥菌感染的額外床日數(shù)為每例1.92 d。亞組分析結果表明在有手術的患者中，可歸因于大腸埃希菌耐藥菌感染的額外床日數(shù)為每例2.49 d，在無手術的患者中這一值為每例1.11 d，表明手術患者感染大腸埃希菌耐藥菌后病程延長更嚴重（表5）。

2.4 經濟負擔

2018—2019年樣本醫(yī)院的患者住院總天數(shù)為1，830，386 d，根據(jù)2019年江西省醫(yī)療保健類居民消費價格指數(shù)（101）調整后，住院總費用為2，989，941，131元?；谫M用成本轉換法，并參考目前的文獻研究中公立三甲醫(yī)院住院費用成本比1.09（住院成本/住院費用），對住院總費用進行調整后獲得2018—2019年樣本醫(yī)院的住院總成本為3，259，035，832.79元[19]?；谏鲜鼋Y果，經測算可知樣本醫(yī)院的每住院日成本為1，780.52元（表6）。結合“2.3”部分所得的歸因于大腸埃希菌耐藥菌感染的額外床日數(shù)，可知由大腸埃希菌耐藥菌感染產生的額外住院成本為每例3，418.60元。

3 討論

研究結果顯示， ESBLs的陽性率為56.30%，CHINET在2016年、2020年和2021年報告的大腸埃希菌中產ESBLs菌株的檢出率分別為45.2%、55.5%和52.4%[20–22]，本研究結果與之相近，表明當前產ESBLs大腸埃希菌感染情況依舊十分嚴重，仍需采取措施遏制該細菌感染及耐藥的情況。針對細菌感染及耐藥情況，首先，應當加強感染管理相關監(jiān)測系統(tǒng)的總體建設[23]，如完善信息系統(tǒng)數(shù)據(jù)對接及提升相關科室人員隊伍的專業(yè)素養(yǎng)；其次，醫(yī)院應提高微生物標本的送檢率及送檢質量，可以根據(jù)需要增加人員和設備配備，從而提升檢驗報告質量[24]，避免因耐藥菌的檢出遺漏造成不必要的治療或延遲有效治療；最后，院感科要基于臨床數(shù)據(jù)，及時統(tǒng)計報告重點監(jiān)控細菌的耐藥發(fā)生情況[25]。此外，抗菌藥物的不合理使用也是耐藥產生的危險因素之一，腸桿菌科細菌對碳青霉烯類抗菌藥物的敏感度下降給臨床工作帶來新的難題[26]。而目前臨床上部分醫(yī)生養(yǎng)成了抗菌藥物使用起點高等不良習慣[27]。因此，醫(yī)院應當提高臨床應用抗菌藥物治療前的標本送檢率[28]，并加強對一線醫(yī)務人員關于重點耐藥菌的培訓，促進合理用藥，減少新型耐藥的發(fā)生[29]。

本研究以無感染及定植組為對照組時，ESBLs陽性感染組的死亡風險在總體上為其2.58倍，這一結果大于歐洲的一項類似研究（HR=1.80）[30]。以ESBLs陰性感染組為對照組時，本研究中ESBLs陽性感染在總體上未顯著增大患者的死亡風險，這一結果與印度尼西亞的一項研究和英國的一項研究相似[31-32]。亞組分析結果表明，在無ICU經歷的患者中，耐藥菌感染顯著增大了患者的死亡風險，但在有ICU經歷的患者中并未觀察到這一現(xiàn)象。這可能是因為無須ICU看護的患者病情復雜性相對要低，可能的死亡風險因素簡單明確，從而顯示耐藥菌感染與死亡之間的明確關聯(lián)，有ICU經歷的患者病情相對更復雜，導致死亡的因素更多，因此削弱了耐藥與死亡之間的明確關聯(lián)[33]。此外，有研究指出，耐藥菌感染導致患者死亡風險增大的原因可能是宿主的脆弱性增加、經驗性抗菌藥物治療不當、適當治療的延遲、儲備抗菌藥物的有效性降低等[34]。因此在臨床治療時可以根據(jù)風險因素采取針對性的措施。研究結果還表明，年齡大、aCCI評分更高和做過手術的患者，其死亡風險更高，這一結果與國內一項研究中分析的產ESBLs大腸埃希菌血流感染的死亡危險因素類似[35]。因此在臨床治療時要密切關注年齡大、基礎疾病及合并癥較嚴重的患者，并盡量減少不必要的手術。

ESBLs陽性感染組相對于無感染及定植組產生的額外床日數(shù)為每例3.69 d，歸因于大腸埃希菌耐藥菌感染的額外床日數(shù)為每例1.92 d，上述結果小于瑞士的一項的研究（9.4 d；6.8 d）[17]，可能是由于兩項研究的研究背景、感染部位、細菌菌種不同導致的。后者與國內2020年一項研究耐第三代頭孢菌素的大腸埃希菌感染導致額外住院天數(shù)（2.5 d）相近[36]。住院天數(shù)的增加會增大交叉感染的風險，被耐藥菌株定植的概率越大[37]，因此，醫(yī)院應當提升醫(yī)療質量，創(chuàng)新醫(yī)療服務模式，縮短治療周期，減少因感染耐藥菌產生的額外住院天數(shù)。

本研究中，ESBLs陽性感染組相對于無感染及定植組和ESBLs陰性組產生的額外住院成本分別為每例6，570.12元和每例3，418.60元，分別小于國內2019年的一項研究（14，368.82元）[38]和國內2018年一項研究的結果（5，800元）[39]。這可能是由于研究樣本所屬地區(qū)對醫(yī)療服務的成本與定價不同、研究指標的選取不同、研究樣本的時間跨度和樣本量不同等造成的。針對上述問題，醫(yī)院應當優(yōu)化成本管控，加強對不當醫(yī)療支出的控制，比如對耐藥菌感染采取針對性治療措施，避免不必要的治療過程造成醫(yī)療資源的浪費。此外，還應注重管理機制、人才隊伍和信息化的建設，全面提升業(yè)務能力以及管理能力，實現(xiàn)成本的精細化管控[40]。

本研究存在一定的局限性：首先，本研究沒有控制感染發(fā)生的部位及標本來源，可能會影響研究結果的準確性；其次，本研究僅收集到一家醫(yī)院2018—2019年兩年的數(shù)據(jù)，樣本代表性有限，后續(xù)如果條件允許，可繼續(xù)開展多中心的研究；此外，本研究未排除其他細菌感染的情況，可能會低估耐藥菌感染引起的額外經濟負擔；最后，本研究旨在從醫(yī)院視角對細菌耐藥的健康及經濟負擔進行測算，未涉及間接成本，從而低估了細菌耐藥產生的經濟負擔。并且由于本研究無法獲得醫(yī)院真實的成本核算信息，而是由費用成本比轉化而來，也難以測量住院成本隨時間的變化，無法獲得該醫(yī)院的邊際住院成本，可能存在結果的高估。

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