張?zhí)鹛? 劉志武 黃喜鳳 陳琳

摘要：目的 分析耐碳青霉烯類(lèi)肺炎克雷伯菌（carbapene-resistant Klebsiella pneumoniae， CRKP）感染臨床特征及危險(xiǎn)因素，為臨床有效防控CRKP感染提供科學(xué)依據(jù)。方法 選取蘭州大學(xué)第一醫(yī)院2020年1月—2021年12月檢出肺炎克雷伯菌的住院患者作為研究對(duì)象，采用回顧性病例-對(duì)照研究方法，選取該時(shí)段檢出CRKP的住院患者113例作為CRKP組，同期檢出碳青霉烯類(lèi)敏感肺炎克雷伯菌（carbapenem-susceptible Klebsiella pneumoniae， CSKP）的住院患者113例作為CSKP組，收集兩組患者臨床資料，采用單因素分析和二元Logistic回歸分析方法，分析CRKP感染的危險(xiǎn)因素。結(jié)果 CRKP菌株的耐藥率均高于CSKP菌株的耐藥率；113株CRKP對(duì)甲氧芐啶/磺胺甲惡唑和阿米卡星耐藥率相對(duì)稍低（70.80%和75.22%）；對(duì)氨曲南、慶大霉素、左氧氟沙星和四環(huán)素的耐藥率分別為99.12%、84.96%、87.61%和87.61%，對(duì)其余抗菌藥物的耐藥率均高達(dá)100%；二元Logistic回歸分析顯示，神經(jīng)系統(tǒng)疾病、低白蛋白血癥、有創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣、有創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣天數(shù)、免疫抑制劑使用史、感染前聯(lián)合使用抗菌藥物為CRKP感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而激素使用史是CRKP感染的保護(hù)因素（P<0.05）。結(jié)論 CRKP對(duì)臨床常用抗菌藥物呈高度耐藥，耐藥形勢(shì)嚴(yán)峻。研究分析CRKP感染的危險(xiǎn)因素，針對(duì)性采取防控措施，從而減少CRKP感染的發(fā)生。

關(guān)鍵詞：醫(yī)院感染；耐碳青霉烯類(lèi)肺炎克雷伯菌；耐藥性；危險(xiǎn)因素

中圖分類(lèi)號(hào)：R978.1文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

Analysis of clinical characteristics and risk factors of carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae infection

Abstract Objective To analyze the clinical characteristics and risk factors of carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae （CRKP） infection and to provide evidence for effective prevention and control of CRKP infection. Methods The inpatients detected with Klebsiella pneumoniae in the First Hospital of Lanzhou University from January 2020 to December 2021 were selected as the research objects. A retrospective case-control study was conducted to select 113 inpatients detected with CRKP during this period as the CRKP group and 113 inpatients detected with carbapenem-susceptible Klebsiella pneumoniae （CSKP） during the same period as the CSKP group. The clinical data of the two groups were collected. Univariate analysis and binary logistic regression analysis were used to analyze the risk factors for CRKP infection. Results The resistance rates of CRKP strains were all higher than those of CSKP strains. The resistance rates of 113 CRKP strains to trimethoprim/sulfamethoxazole and amikacin were relatively low （70.80% and 75.22%）. The resistance rates to aztreonam， gentamicin， levofloxacin and tetracycline were 99.12%， 84.96%， 87.61% and 87.61%， respectively， and the resistance rates to the rest of antibiotics were as high as 100.00%. Binary logistic regression analysis showed that neurological diseases， hypoalbuminemia， invasive ventilator-assisted ventilation， days of invasive ventilator-assisted ventilation， use of immunosuppressive agents， and combined use of antibiotics before infection were independent risk factors for CRKP infection， while the use of hormones was a protective factor for CRKP infection （P<0.05）. Conclusion CRKP is highly resistant to commonly used clinical antimicrobial drugs， and the drug resistance situation is grim. To study and analyze the risk factors of CRKP infection and take targeted prevention and control measures to reduce the occurrence of CRKP infection.

Key words Hospital infection; Carbapene-resistant Klebsiella pneumoniae; Drug resistance; Risk factors

肺炎克雷伯菌是引起醫(yī)院感染的常見(jiàn)機(jī)會(huì)致病菌，常引起肺部、血流、尿路等感染，嚴(yán)重時(shí)還可引起化膿性腦膜炎等危急重癥[1]。碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)，是治療肺炎克雷伯菌感染最常見(jiàn)的抗菌藥物。近年來(lái)，隨著其應(yīng)用的增多，耐碳青霉烯類(lèi)肺炎克雷伯菌（carbapene-resistant Klebsiella pneumoniae， CRKP）不斷出現(xiàn)并廣泛流行，其檢出率在全球范圍內(nèi)逐年上升[2]。2021年CHINET中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示，2005—2018年全國(guó)分離肺炎克雷伯菌對(duì)碳青霉烯類(lèi)耐藥率呈逐年上升趨勢(shì)，2019—2021年雖有下降，但仍超過(guò)23%以上[3]。CRKP耐藥性強(qiáng)、致死率高，其感染患者病情復(fù)雜、病程較長(zhǎng)，給臨床抗感染治療帶來(lái)極大的挑戰(zhàn)[4-6]?；诖耍狙芯糠治隽薈RKP耐藥特點(diǎn)及其感染相關(guān)危險(xiǎn)因素，為指導(dǎo)臨床用藥及院感防控提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取蘭州大學(xué)第一醫(yī)院2020年1月—2021年12月微生物實(shí)驗(yàn)室檢出肺炎克雷伯菌感染的住院患者作為研究對(duì)象。根據(jù)肺炎克雷伯菌菌株是否對(duì)碳青霉烯類(lèi)藥物耐藥將其分為CRKP組（n=113）和CSKP組（n=113）。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②CRKP、CSKP感染患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①CRKP、CSKP定植患者；②疑似污染標(biāo)本；③入院前或入院48 h內(nèi)發(fā)生感染患者；④臨床資料不完整者；⑤抗菌藥物使用情況不明；⑥同一患者相同部位分離出的同種細(xì)菌。

1.3 方法

1.3.1 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法及判斷標(biāo)準(zhǔn)

采用全自動(dòng)時(shí)間飛行質(zhì)譜檢測(cè)系統(tǒng)（VITEK MS）及全自動(dòng)細(xì)菌鑒定藥敏分析儀（VITEK 2 Compact，法國(guó)Bio-Merieux公司）進(jìn)行菌株鑒定及藥敏試驗(yàn)。藥敏結(jié)果按照《CLSI M100-S31標(biāo)準(zhǔn)》[7]判讀，耐碳青霉烯類(lèi)肺炎克雷伯菌感染結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn)：亞胺培南或美羅培南或多立培南的最低抑菌濃度MIC≥4 μg/mL或厄他培南MIC≥2 μg/mL為耐藥；紙片擴(kuò)散法結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn)：亞胺培南或美羅培南或多立培南抑菌圈直徑≤19 mm或厄他培南抑菌圈直徑≤18 mm為耐藥。

1.3.2 資料收集

通過(guò)電子病歷系統(tǒng)，收集患者相關(guān)信息，包括：①人口學(xué)信息：性別、年齡。②住院信息：基礎(chǔ)疾病（肺部疾病、腫瘤、肝臟疾病、心臟疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、腎臟疾病、糖尿病、高血壓）、低白蛋白血癥、感染前30 d ICU住院史（感染前48 h～30 d）、分離出CRKP/CSKP時(shí)所在科室、分離出CRKP/CSKP前是否存在轉(zhuǎn)科等。③侵入性操作：胸腔穿刺術(shù)、腹腔穿刺術(shù)、骨髓穿刺術(shù)、腰椎穿刺術(shù)、動(dòng)脈穿刺置管、中心靜脈插管、氣管插管、氣管切開(kāi)、尿道插管、胃管、手術(shù)、有創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣、有創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣天數(shù)、內(nèi)窺鏡檢查。④用藥情況：激素使用史；免疫抑制劑使用史；感染前抗菌藥物使用（廣譜青霉素、頭孢菌素類(lèi)、碳青霉烯類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)、萬(wàn)古霉素、喹諾酮類(lèi)）；感染前聯(lián)合使用抗菌藥物。⑤感染情況：分離部位、是否多部位分離出CRKP/CSKP、標(biāo)本送檢及報(bào)告時(shí)間、入院至分離出CRKP/CSKP的時(shí)間、是否48 h內(nèi)分離出CRKP/CSKP等。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

使用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，兩組間比較采用Pearson χ2檢驗(yàn)、校正χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)；呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；呈非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；將單因素分析有意義的因素進(jìn)行二元Logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本情況

113例CRKP感染患者分布中，重癥監(jiān)護(hù)室67例（59.29%），詳見(jiàn)表1。113株CRKP標(biāo)本來(lái)源主要為痰液57.52%（65/113）、血液13.27%（15/113）和分泌物8.85%（10/113），詳見(jiàn)表2。肺炎克雷伯菌感染患者中，CRKP組男性76例（67.26%），女性37例（32.74%），CSKP組男性78例（69.03%），女性35例（30.97%），兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.082，P=0.775）。

2.2 CRKP組與CSKP組耐藥率比較

CRKP菌株的耐藥率均高于CSKP菌株的耐藥率；113株CRKP對(duì)甲氧芐啶/磺胺甲惡唑和阿米卡星耐藥率相對(duì)稍低（耐藥率為70.80%和75.22%）；對(duì)氨曲南、慶大霉素、左氧氟沙星和四環(huán)素的耐藥率分別為99.12%、84.96%、87.61%和87.61%，對(duì)其余抗菌藥物的耐藥率均高達(dá)100%。兩組藥敏結(jié)果詳見(jiàn)表3。

2.3 CRKP感染危險(xiǎn)因素單因素分析

在選擇的40個(gè)可能的影響因素中，經(jīng)單因素分析后得到22個(gè)與CRKP感染有關(guān)的因素：神經(jīng)系統(tǒng)疾病、低白蛋白血癥、感染前30 d ICU住院史（感染前48 h～30 d）、分離出CRKP/CSKP前是否存在轉(zhuǎn)科、入院至分離出CRKP/CSKP的時(shí)間、侵入性操作（胸腔穿刺術(shù)、腹腔穿刺術(shù)、動(dòng)脈穿刺置管、氣管插管、氣管切開(kāi)、尿道插管、胃管、手術(shù)、有創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣、有創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣天數(shù)、相關(guān)內(nèi)窺鏡檢查）、激素使用史、免疫抑制劑使用史、感染前抗菌藥物使用（頭孢菌素類(lèi)、碳青霉烯類(lèi)、萬(wàn)古霉素）、感染前聯(lián)合使用抗菌藥物（表4）。

2.4 CRKP感染危險(xiǎn)因素多因素分析

將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量指標(biāo)納入二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，神經(jīng)系統(tǒng)疾病、低白蛋白血癥、有創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣、有創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣天數(shù)、免疫抑制劑使用史、感染前聯(lián)合使用抗菌藥物為CRKP感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，激素使用史是CRKP感染的保護(hù)因素（P＜0.05）（表5）。

3 討論

本研究通過(guò)采用回顧性病例-對(duì)照研究方法，對(duì)我院2年間CRKP感染的住院患者的臨床特征及其感染危險(xiǎn)因素進(jìn)行了分析。分析結(jié)果顯示113例CRKP感染患者主要分布在重癥監(jiān)護(hù)室（包括心外科、急診和綜合重癥監(jiān)護(hù)室），與劉婷婷等[8]研究結(jié)果類(lèi)似。重癥患者住院周期長(zhǎng)，免疫力低下，尤其治療性侵襲性操作及經(jīng)驗(yàn)性聯(lián)合抗菌治療較多，對(duì)CRKP

易感[9-11]。呼吸道標(biāo)本是本次研究中CRKP的主要來(lái)源，與王珊珊等[12]報(bào)道基本一致，一方面可能是臨床呼吸道標(biāo)本取材方便、送檢量大，另一方面呼吸道可能是CRKP定植的主要部位[13]。血液占其次，這或許與各類(lèi)侵入性操作相關(guān)，應(yīng)引起足夠的重視。

本研究藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果顯示，CRKP菌株的耐藥率均高于CSKP菌株的耐藥率。CRKP除對(duì)甲氧芐啶/磺胺甲惡唑和阿米卡星耐藥率相對(duì)稍低（耐藥率為70.80%和75.22%）外，對(duì)氨曲南、慶大霉素、左氧氟沙星和四環(huán)素的耐藥率分別為99.12%、84.96%、87.61%和87.61%，對(duì)其余抗菌藥物的耐藥率均高達(dá)100%，提示我院耐藥現(xiàn)象嚴(yán)重，與多項(xiàng)研究[14-16]結(jié)果一致。而CSKP對(duì)多數(shù)常用抗菌藥物均較為敏感。CRKP感染是院內(nèi)感染死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[17]，臨床可供選擇藥物有限，聯(lián)合用藥可獲得更多的臨床療效，尤其對(duì)于嚴(yán)重感染患者，病死率明顯下降[12，18]。有統(tǒng)計(jì)[19]表明，目前臨床以多黏菌素、碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物和替加環(huán)素聯(lián)合療效顯著，或根據(jù)碳青霉烯酶與抗菌藥物間相互作用及藥敏結(jié)果選擇。

針對(duì)CRKP院內(nèi)感染，明確患者感染危險(xiǎn)因素是有效防控的關(guān)鍵。Zhu等[20]對(duì)CRKP感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素進(jìn)行Meta分析認(rèn)為，神經(jīng)系統(tǒng)疾病是CRKP感染的危險(xiǎn)因素。伴有神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者一般病情較重，多存在意識(shí)障礙或肢體活動(dòng)受限，部分患者甚至需要長(zhǎng)期臥床，機(jī)體抵抗力減弱，CRKP感染風(fēng)險(xiǎn)增加。據(jù)詹忠明等[21]分析報(bào)道，意識(shí)障礙和低白蛋白血癥均為CRKP感染獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與本研究類(lèi)似。低白蛋白血癥患者往往血液循環(huán)不良，機(jī)體防御能力降低，提高患者血清白蛋白水平，改善營(yíng)養(yǎng)狀況，對(duì)于降低CRKP發(fā)生率具有重要意義[16]。

Meta分析[22]顯示侵入性操作和機(jī)械通氣是CRKP感染的危險(xiǎn)因素，伴有侵入性操作和機(jī)械通氣的住院患者CRKP感染發(fā)生率可分別提高2.53倍和3.65倍。本研究顯示，有創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣及有創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣天數(shù)是CRKP感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。臨床工作中，侵入性操作不當(dāng)會(huì)破壞機(jī)體皮膚粘膜屏障，為CRKP感染提供窗口。有創(chuàng)性呼吸機(jī)輔助通氣插入的管腔壁內(nèi)極易形成利于耐藥菌產(chǎn)生的細(xì)菌生物膜，在操作不規(guī)范、未嚴(yán)格無(wú)菌操作的情況下，很容易造成CRKP感染的發(fā)生。也有研究[23]報(bào)道，有創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣時(shí)間過(guò)長(zhǎng)會(huì)使呼吸道抵抗力下降，阻礙部分抗生素有效滲透，增加CRKP感染的風(fēng)險(xiǎn)。因此，臨床治療中要盡量避免非必要侵入性操作，嚴(yán)格遵守?zé)o菌原則規(guī)范操作。此外，應(yīng)準(zhǔn)確評(píng)估患者病情，盡量縮短有創(chuàng)呼吸機(jī)使用時(shí)長(zhǎng)，做好呼吸機(jī)相關(guān)護(hù)理，最大限度預(yù)防與減少CRKP感染的發(fā)生。

多項(xiàng)研究[24-25]證實(shí)免疫抑制是CRKP感染的危險(xiǎn)因素。另有研究[26]顯示抗菌藥物暴露會(huì)增加CRKP感染的風(fēng)險(xiǎn)。本研究通過(guò)對(duì)廣譜青霉素、頭孢菌素類(lèi)和碳青霉烯類(lèi)等6類(lèi)抗菌藥物分析得出，頭孢菌素類(lèi)、碳青霉烯類(lèi)和萬(wàn)古霉素的使用與CRKP感染有關(guān)，但不是CRKP感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而感染前聯(lián)合使用抗菌藥物是CRKP感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與相關(guān)研究[9，15]結(jié)果一致，這可能是由于抗菌藥物選擇壓力的作用。長(zhǎng)期大劑量的聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物會(huì)破壞人體微生態(tài)平衡，導(dǎo)致CRKP大量繁殖，成為優(yōu)勢(shì)菌。因此，臨床醫(yī)務(wù)人員應(yīng)嚴(yán)格把控抗生素使用指征，避免抗菌藥物的長(zhǎng)期大劑量聯(lián)合使用，加強(qiáng)耐藥菌監(jiān)測(cè)與防控，降低CRKP發(fā)生率，從而改善患者預(yù)后。

本研究分析發(fā)現(xiàn)激素使用史是CRKP的保護(hù)因素，這與劉仁杰等[27]研究結(jié)果不同。激素的長(zhǎng)期大量使用有誘發(fā)或加重感染的風(fēng)險(xiǎn)，但早期正確使用或許對(duì)原發(fā)疾病的恢復(fù)獲益較大，從而減少了CRKP發(fā)生的可能性。本研究樣本量相對(duì)較少，可擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上所述，醫(yī)院要加強(qiáng)對(duì)易感人群的監(jiān)測(cè)，改善其營(yíng)養(yǎng)狀況，控制侵入性操作時(shí)長(zhǎng)并嚴(yán)格遵守?zé)o菌操作，嚴(yán)格把控抗菌藥物使用指征，規(guī)范免疫抑制劑及激素的使用，加強(qiáng)耐藥監(jiān)測(cè)，落實(shí)防控措施，降低醫(yī)院CRKP感染率，提高患者預(yù)后。

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