田亞南 張靜 范慧敏 宋宇威 畢穎斐

摘要?近年來，真實世界研究備受矚目，越來越多地被應(yīng)用到臨床試驗中，其在中醫(yī)藥領(lǐng)域也展現(xiàn)出了良好的相適性。中醫(yī)藥治療冠心病心絞痛療效明確，不良反應(yīng)小，在真實世界中既具有深厚的理論基礎(chǔ)，又存在著豐富的臨床經(jīng)驗。通過闡述真實世界研究的基本概念及特點，簡要分析其與中醫(yī)學的契合點，介紹真實世界中中醫(yī)藥辨治冠心病心絞痛的臨床診治，以期為相關(guān)研究提供參考。

關(guān)鍵詞?冠心??；心絞痛；中醫(yī)藥；真實世界研究

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.07.017

冠心病心絞痛屬于臨床常見病、多發(fā)病，多表現(xiàn)為短暫的胸骨后壓榨性疼痛或憋悶感，通常由勞累或情緒激動等因素引起。近年來，我國冠心病心絞痛的患病率及病死率正逐年上升［1］。目前已有相關(guān)臨床證據(jù)表明，中醫(yī)藥在緩解心絞痛、提高生活質(zhì)量和運動耐量等方面具備一定優(yōu)勢［2］，同時服用方便、安全性高［3］，得到了眾多臨床醫(yī)生與病人的肯定。隨著個體化醫(yī)療需求的不斷增長，臨床醫(yī)生和病人對診療方案提出了更高水平的要求，真實世界研究（real world study，RWS）正逐漸成為研究人員挖掘臨床證據(jù)的新方法。事實上，傳統(tǒng)中醫(yī)藥學的研究從本質(zhì)上來說就是真實世界研究［4］，中醫(yī)藥學也是我國最早引入并開展真實世界研究實踐的領(lǐng)域［5］。本研究通過闡述真實世界研究的基本概念及特點，分析真實世界研究與中醫(yī)學的相適性，簡要介紹真實世界研究中中醫(yī)藥辨治冠心病心絞痛的臨床實踐，同時總結(jié)中醫(yī)藥領(lǐng)域開展真實世界研究過程中存在的不足，以期為相關(guān)研究提供參考。

1?真實世界研究的基本概念與特點

真實世界研究是針對真實醫(yī)療過程進行的臨床研究，目的是評估干預措施的實際效果［6］。1993年Kaplan等［7］在其文章“雷米普利治療高血壓病的前瞻性研究”中正式指出了真實世界研究的概念，即在醫(yī)院、社區(qū)或家庭等不同的真實世界環(huán)境下收集各種類型的數(shù)據(jù)，并使用適當?shù)姆椒ㄔu估特定干預措施對病人健康的影響。??與被視為臨床證據(jù)“金標準”的隨機對照試驗（randomized ?controlled trial，RCT）不同，真實世界研究以大樣本量為基礎(chǔ)，通過寬松的納入及排除標準獲得一組無選擇偏倚或較少選擇偏倚的受試者，并針對本組受試者的實際情況以及個人意愿來選擇藥物或者其他的干預措施，開展長期評價，以測量和評價與臨床密切相關(guān)的結(jié)局指標［8］。由于大多數(shù)真實世界研究是非干預的，這就意味著用藥方案不存在人為限定，這將在很大程度上降低試驗藥物等干預措施對受試者的損害，不僅更能符合倫理要求，同時也降低了招募受試者的難度［9］，得出的結(jié)論相對于RCT而言，也更具有臨床實際意義和價值。此外，真實世界研究更加關(guān)注的是真實條件下的臨床實踐，故具有較高的外部有效性［10］，能彌補RCT的不足，是RCT重要的延續(xù)和補充。真實世界研究還能利用醫(yī)保中心數(shù)據(jù)、電子病歷數(shù)據(jù)、公共衛(wèi)生調(diào)查數(shù)據(jù)、生物標本檢測數(shù)據(jù)等多種類型的數(shù)據(jù)，使證據(jù)資源更為豐富［11］。

我國的真實世界研究起步較晚，直至2010年中國學者才開始探討真實世界研究，關(guān)注點集中在中醫(yī)藥的臨床療效評價以及上市后藥物再評價［12］。2018年《真實世界研究指南》［13］的發(fā)布，為中國科研人員更好地開展高質(zhì)量的真實世界研究提供了指導與幫助。如今，我國的真實世界臨床研究已建立了較為全面的科研范式與技術(shù)支持［14-15］，但在方法學和應(yīng)用實踐方面仍有欠缺，需要不斷改進與完善。當前，國內(nèi)基于真實世界的中醫(yī)臨床研究課題主要圍繞著中醫(yī)藥的有效性與安全性評價、用藥規(guī)律和人用經(jīng)驗等方面開展，應(yīng)用范圍較為廣泛，主要包括中藥制劑的上市后研究和再評價、中醫(yī)證候特征分析、中醫(yī)診療指南的適用性評價以及名老中醫(yī)經(jīng)驗的繼承發(fā)展等［16］。

2?真實世界研究與中醫(yī)學基本特點相契合

2.1?與整體觀相契合

整體觀念是中醫(yī)理論體系的指導思想，涉及臟腑之間的統(tǒng)一、內(nèi)在臟腑與外在肢體官竅的統(tǒng)一、形與神的統(tǒng)一等，貫穿中醫(yī)學生理、病理、診斷、治療與預防等各個方面。中醫(yī)醫(yī)生在臨床實踐的過程中，更關(guān)注的是“病的人”，而非“人的病”，中醫(yī)以人作為主體，進行整體觀察，全面收集個體信息，從而獲得豐富的臨床個案數(shù)據(jù)。真實世界研究是在真實的、常規(guī)的醫(yī)療環(huán)境下開展的，干預措施和臨床實際相同，要求醫(yī)生選擇適當?shù)脑\療方法評估和改善病人的健康狀況，這種以病人為中心開展的醫(yī)療服務(wù)，與中醫(yī)臨床實踐特點具有一致性。此外，中醫(yī)強調(diào)治病求本，標本兼治。古代醫(yī)者評估病人的治療效果時，一般有兩種方法，一是詢問病人服藥后的感受和體會，二是根據(jù)病人的臨床癥狀與體征以及“神”的狀態(tài)判斷病機之轉(zhuǎn)歸［17］，在整個診療過程中，醫(yī)者不但重視病情的控制，還注重改善病人的生存質(zhì)量，既關(guān)注病人的主觀感受，又重視功能的恢復。真實世界研究屬于效果研究范疇，用于評估臨床干預措施的實際效益、風險與治療價值，同樣關(guān)注與病人相關(guān)的重要結(jié)局，這與中醫(yī)注重臨床真實療效的特點不謀而合。

2.2?與辨證論治觀相契合

作為中醫(yī)臨床實踐之核心，辨證論治是決定臨床治療效果的關(guān)鍵。中醫(yī)通過辨證論治開展個性化治療，即在最合適的時間，對最合適的病人，給予最合適的藥物及劑量［18］，以期達到最大化的治療效果和最小的毒副作用。證候具有復雜性、動態(tài)性與多維性的特點［19］，是疾病階段性的表現(xiàn)，相同的證候在不同人群、地域、季節(jié)和疾病中的表現(xiàn)也不盡相同，因而與之對應(yīng)的中醫(yī)干預措施也相對復雜，具有多手段、多途徑、多靶點的特點［20］。真實世界研究的設(shè)計以臨床實際為基礎(chǔ)，將必要的干預措施還原到最真實的臨床實踐中，讓臨床醫(yī)生充分尊重病人意愿，在依據(jù)病人實際病情的基礎(chǔ)上選擇最佳診療方式，這使得辨證論治理念中強調(diào)的個體差異性得到了充分體現(xiàn)。

3?冠心病心絞痛真實世界研究的中醫(yī)藥臨床實踐

冠心病心絞痛屬于中醫(yī)“胸痹”“真心痛”“厥心痛”范疇，作為一種與生活方式密切相關(guān)的疾病，隨著人們生活環(huán)境、居住條件和膳食習慣等的改變，其臨床證候特征和中醫(yī)辨治也發(fā)生了變化。

3.1?證候分布

有關(guān)中醫(yī)證候的真實世界研究數(shù)據(jù)多數(shù)源于醫(yī)院信息系統(tǒng)（hospital information system，HIS），涉及的統(tǒng)計學方法也較為多樣，包含關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、聚類分析和頻數(shù)分析等。楊然等［21］基于HIS采集了84 697例冠心病病人的住院信息，采用頻數(shù)分析的方法揭示了病人住院期間中醫(yī)證候特征的變化規(guī)律，入院與出院的病人均以氣陰兩虛證為主，其次為氣虛血瘀證，其中出院病人氣虛血瘀證的比例上升較為明顯，血瘀證（包括氣虛血瘀、痰濁血瘀和氣滯血瘀）則總體增加；結(jié)合分層分析進一步探究了中醫(yī)證候分布與年齡、性別之間的關(guān)系后發(fā)現(xiàn)，痰濁證在小于45歲的男性病人中較為多見，而隨著年齡增長，氣滯血瘀證和陽氣虛衰證也不斷增多；女性和男性病人均以氣陰兩虛證為甚，但女性病人中痰濁血瘀證和痰濁壅塞證明顯少于男性病人；此外，該團隊通過研究發(fā)現(xiàn)冠心病的證候分布與節(jié)氣相關(guān)［22］，寒露、霜降、立冬3個節(jié)氣是氣陰兩虛證病人入院高峰期，春分、清明、小寒、寒露4個節(jié)氣中入院較多的為氣虛血瘀證病人，于立夏、雨水、清明3個節(jié)氣入院的病人多為痰瘀互結(jié)證，為臨床進行因人、因時辨治冠心病心絞痛提供了參考。李鷗等［23］基于臨床信息采集系統(tǒng)對1 072例冠心病住院病人進行多中心橫斷面調(diào)查發(fā)現(xiàn)，冠心病各亞型之間證候有所不同，在合并不同疾病時其證候分布特點也有所差異，但總體以血瘀證為主，氣虛與痰濁次之，為冠心病臨床辨證與治療提供了參考依據(jù)。高毅超等［24］通過對HIS中冠心病病人的診療信息進行整理分析后發(fā)現(xiàn)，冠心病常見的證型為心血瘀阻證、心氣陰兩虛證、心腎陽虛證和痰阻心脈證。

另外，冠心病的證候分布存在地域差異。汪建萍等［25］基于冠心病科研信息一體化平臺對1 589例冠心病病人的病歷信息進行提取、整合及分析后發(fā)現(xiàn)，冠心病證屬穢濁痰阻者占主導地位，其余證型如穢濁痰阻證、氣虛血瘀證、氣陰兩虛證及肝腎陰虛證出現(xiàn)的頻率也較高，這為指導臨床合理地開展中醫(yī)辨治提供了參考價值。根據(jù)冠心病合并疾病的不同，其證候特征也各有差異。李蕾蕾等［26］于真實世界中收集了965例2型糖尿病合并穩(wěn)定型心絞痛（T2DM-SAP）病人，并采用Logistic回歸分析法探究其中醫(yī)證候特征與主要心腦血管不良事件發(fā)生的相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，二者合病的主要證型為氣虛血瘀和氣陰兩虛兼血瘀證，其中血瘀是最主要的病性證素，而與可能發(fā)生主要心腦血管不良事件有關(guān)的證型分別是濕熱內(nèi)蘊兼瘀血阻絡(luò)、風痰阻絡(luò)、肝陽上亢、心腎陽虛、陰陽兩虛證，這為冠心病及其合并病的防治及預后改善提供了參考依據(jù)。

3.2?臨床評價

臨床研究表明，中醫(yī)藥在緩解心絞痛、改善微循環(huán)、干預經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）術(shù)后再狹窄、防治再灌注后無復流等方面具有一定的臨床優(yōu)勢［27］。畢穎斐等［28］對來自全國不同地域的中醫(yī)專家在真實世界中辨治的2 046例穩(wěn)定性冠心病病人的診療經(jīng)過及理法方藥進行跟蹤和記錄，以探討中醫(yī)藥辨治穩(wěn)定性冠心病病人的病-療效-用藥、證-療效-用藥、癥-療效-用藥規(guī)律，結(jié)果發(fā)現(xiàn)減少胸痛發(fā)作次數(shù)的核心用藥組群為丹參、茯苓、川芎、半夏、陳皮、赤芍，組群藥物合用的療效明顯優(yōu)于任何單用藥的療效，另外，中醫(yī)藥在提高病人的生活質(zhì)量與運動耐量方面療效肯定。謝雁鳴團隊基于HIS數(shù)據(jù)庫于真實世界中采集大量冠心病心絞痛病人的診療信息，利用復雜網(wǎng)絡(luò)分析法、Louvain算法、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、廣義增強模型傾向評分加權(quán)法及頻數(shù)統(tǒng)計方法等多種統(tǒng)計學方法，探究生脈注射液［29］、丹紅注射液［30］、丹參川芎嗪注射液［31］、注射用燈盞花素［32-33］、刺五加注射液［34］、脈血康膠囊［35］及注射用丹參多酚酸鹽［36］治療冠心病心絞痛的用藥人群特點及臨床用藥規(guī)律后發(fā)現(xiàn)，上述藥物的用藥人群以中老年人為主，同時具有增加血流量、改善微循環(huán)、緩解心絞痛、調(diào)節(jié)血脂、抗氧化等療效。賴潤民等［37］基于3 646例真實世界穩(wěn)定性冠心病病人臨床診療和隨訪數(shù)據(jù)，比較了再發(fā)心血管事件與未發(fā)生心血管事件的病人中醫(yī)證候及臨床用藥規(guī)律后發(fā)現(xiàn)，以氣虛和陽虛為代表的虛證是導致再發(fā)心血管事件的關(guān)鍵病機，其中藥處方以理氣活血破血為主，多用枳殼、川芎、桃仁、當歸之品；未再發(fā)心血管事件人群的中藥處方多以益氣和血、活血化痰為法，常用黃芪、丹參、三七、瓜蔞之類。李彤等［38］于真實世界中運用數(shù)據(jù)挖掘的方法探討穩(wěn)定性冠心病病人證候特點及中藥用藥規(guī)律，結(jié)果發(fā)現(xiàn)主要證候要素前3位為氣虛證、血瘀證和痰濁證，在證型上以兩證或三證夾雜為多見，治療多以益氣、活血、宣痹化痰為主，兼以補血、理氣之法。馬笑凡等［39］通過挖掘中成藥治療冠心病支架術(shù)后病人的術(shù)后并發(fā)癥的用藥規(guī)律，發(fā)現(xiàn)活血化瘀和化痰祛瘀類的中成藥最常用，2種或3種中成藥的組合則以復方丹參滴丸、脂降寧片、麝香保心丸、血府逐瘀膠囊、血塞通注射液、丹蔞片、銀丹心腦通膠囊、心可舒片等為主，從藥物組合上來看，頻次較高的有活血化瘀之用的丹參、三七，行氣化痰之用的瓜蔞、薤白等，此外，兩組置信度較高的組合為三七、丹參、當歸組和薤白、陳皮、瓜蔞組。

4?中醫(yī)藥領(lǐng)域開展真實世界研究的局限性

真實世界研究在中醫(yī)藥領(lǐng)域的開展為中醫(yī)藥診療的有效性和安全性評估、疾病預后及轉(zhuǎn)歸和臨床實踐模式提供了新的證據(jù)與方法，但這種開放性的、非隨機的研究方法也存在不足。

4.1?數(shù)據(jù)管理難度較大

大數(shù)據(jù)是真實世界研究的基礎(chǔ)，如何進行數(shù)據(jù)管理則成為了真實世界研究中提升數(shù)據(jù)質(zhì)量和數(shù)據(jù)可利用性的關(guān)鍵問題，完善的數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)不但能使數(shù)據(jù)管理效率得到提升，還能明確數(shù)據(jù)溯源，定位源數(shù)據(jù)［40-41］。由于我國真實世界研究數(shù)據(jù)來源廣泛，獲取途徑多樣，除醫(yī)院病歷外，還包括中醫(yī)古籍專著、名老中醫(yī)經(jīng)驗等，大量的數(shù)據(jù)繁亂復雜，分布零散，缺乏統(tǒng)一管理，使數(shù)據(jù)收集難度增加；其次，我國病人數(shù)量多，盡管中醫(yī)藥臨床數(shù)據(jù)十分豐富，但大多以“孤島”形式存在［42］，尚缺乏統(tǒng)一的中醫(yī)藥權(quán)威數(shù)據(jù)管理和共享平臺，存在“數(shù)據(jù)孤島”現(xiàn)象；另外，目前尚存在數(shù)據(jù)存儲方式過于簡單傳統(tǒng)的問題，仍有部分研究者將研究數(shù)據(jù)保存于個人電腦之中或者僅依靠紙質(zhì)文件進行數(shù)據(jù)記錄，這些方式都可能損害數(shù)據(jù)安全性與準確性。

4.2?中醫(yī)術(shù)語欠缺標準

中醫(yī)臨床研究的過程中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)量龐大，內(nèi)容繁雜，為推動真實世界研究進展，更好地利用真實世界數(shù)據(jù)（real world data，RWD）［43］，將中醫(yī)藥真實世界信息數(shù)字化是必要的。從古至今，各代醫(yī)家對于中醫(yī)臨床癥狀的論述多種多樣，這些癥狀術(shù)語有的表述陳舊，病名生僻難懂，有的內(nèi)涵接近，但表述不一，有的表述繁雜，概念與層次不甚清晰，這些問題的存在既會對中醫(yī)藥知識的傳播、國內(nèi)外醫(yī)藥的交流、學科與行業(yè)間的溝通及中醫(yī)藥科技成果的推廣使用和生產(chǎn)技術(shù)的發(fā)展等造成阻礙，還會降低中醫(yī)癥狀術(shù)語標準化研究的可操作性和嚴謹性，影響高質(zhì)量真實世界數(shù)據(jù)的形成。20世紀90年代以來，在國家的大力支持下，科研工作者在中醫(yī)藥名詞術(shù)語規(guī)范化研究方面開展了大量工作，取得了一定的進展與成果，頒布了相關(guān)疾病的中醫(yī)術(shù)語國家標準及行業(yè)標準，2022年3月《WHO中醫(yī)藥術(shù)語國際標準》［44］的正式發(fā)布為中醫(yī)藥的標準化、國際化提供了統(tǒng)一的中英對照藍本，對推進中醫(yī)藥國際化交流、信息化建設(shè)等有重要保障作用。由此可見，客觀、統(tǒng)一、嚴謹、規(guī)范的中醫(yī)癥狀術(shù)語標準對中醫(yī)藥領(lǐng)域進行真實世界研究具有支撐作用，這也是提升中醫(yī)臨床科研發(fā)展水平亟待解決的關(guān)鍵問題之一。

4.3?學科缺乏專業(yè)人才

真實世界研究是目前較為前沿的研究方向，其理論體系還在不斷發(fā)展。我國的真實世界研究起步較晚，一方面，缺乏較為完善的指導與規(guī)范方案，另一方面，專注于中醫(yī)藥領(lǐng)域真實世界研究的學者較少，不同學者之間研究能力不一，其發(fā)文數(shù)量與質(zhì)量也存在差異，呈現(xiàn)出兩極分化的狀態(tài)［45］。有學者通過對真實世界研究主題與研究能力進行可視化分析后發(fā)現(xiàn)，國內(nèi)進行真實世界研究的省市之間形成了一個以北京為中心，以廣東、上海、江蘇、四川、山東等為次中心的合作網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖，該合作網(wǎng)絡(luò)關(guān)系相對稀疏［46］，說明各個省市之間的團隊協(xié)作不甚緊密，學者之間的學術(shù)研討尚少，國內(nèi)真實世界研究的規(guī)模及梯隊建設(shè)還有待加強。

4.4?研究主題存在局限

有研究顯示，國內(nèi)中醫(yī)藥領(lǐng)域的真實世界研究大多集中在中藥制劑的使用上，在針灸領(lǐng)域也有所涉及，而對傳統(tǒng)中藥、藥方及艾灸、刮痧等傳統(tǒng)診治手段方面的真實世界研究課題則較少提及［45］。對比國外真實世界研究主題，我國關(guān)于真實世界研究的范圍相對狹窄，國外已不僅僅局限于疾病治療本身的數(shù)據(jù)收集與挖掘，還會對醫(yī)療費用成本效益分析、醫(yī)療保健和健康保險等情況進行探究。另外，國外的真實世界研究方法也早已不局限于原始研究和循證研究，正逐步實現(xiàn)與臨床實踐指南的接軌［46］。

5?小?結(jié)

真實世界研究模式契合了中醫(yī)整體觀念及辨證論治的診療特點，在中醫(yī)藥領(lǐng)域已經(jīng)有一定的研究基礎(chǔ)，其推廣及應(yīng)用促進了中醫(yī)藥臨床研究的發(fā)展。盡管中醫(yī)藥領(lǐng)域開展真實世界研究還存在數(shù)據(jù)管理難度較大、中醫(yī)術(shù)語欠缺標準、學科專業(yè)人才缺乏、研究主題局限等問題，但隨著大數(shù)據(jù)時代的來臨，借助醫(yī)療大數(shù)據(jù)對研究對象進行不同維度的描述，以及隨著大數(shù)據(jù)管理和處理方法的不斷完善、進步和發(fā)展，再現(xiàn)和重構(gòu)臨床場景、分析和理解來自不同維度的數(shù)據(jù)將可實現(xiàn)，利用大數(shù)據(jù)推動中醫(yī)藥的真實世界研究也將可預期。所以，在未來的研究過程中，需要廣大研究者繼續(xù)探索符合中醫(yī)藥特色的研究方法。

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（收稿日期：2023-08-09）

（本文編輯王麗）