王福平 楊騰飛 胡意

【摘要】 目的：探討不同劑量阿替普酶對急性缺血性腦卒中患者血小板計數(shù)（PLT）、D-二聚體（D-D）、認知功能的影響。方法：選取瑞金市人民醫(yī)院于2020年3月—2022年11月收治72例急性缺血性腦卒中患者，隨機分為標準劑量組（n=36）和低劑量組（n=36），兩組均給予阿替普酶治療，給藥劑量分別為0.9 mg/kg、0.6 mg/kg，比較兩組神經(jīng)功能缺損、認知功能，腦循環(huán)動力學指標、血小板參數(shù)及血清指標水平。結果：兩組臨床治療總有效率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療1、7、14、28 d后兩組患者的美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分均比治療前下降，蒙特利爾認知評估量表（MoCA）評分均較治療前升高（P<0.05）；標準劑量組與低劑量組NIHSS、MoCA評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療7 d后，兩組最小血流速度（Vmin）、最小血流量（Qmin）、腦血管動態(tài)阻力（DR）水平均較治療前升高，腦血管阻力（R）、脈搏波波速（WV）水平均較治療前降低（P<0.05）；標準劑量組與低劑量組Vmin、Qmin、R、WV、DR水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療7 d后，兩組PLT、血小板壓積（PCT）水平均較治療前升高，平均血小板體積（MPV）、血小板體積分布寬度（PDW）水平均較治療前降低（P<0.05）；標準劑量組與低劑量組PLT、PCT、MPV、PDW水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療7 d后，兩組血清纖維蛋白原（FIB）、D-D水平均較治療前降低（P<0.05）；標準劑量組與低劑量組血清FIB、D-D比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結論：低劑量和標準劑量的阿替普酶在急性缺血性腦卒患者的治療中，都可以提高神經(jīng)功能和認知功能，降低腦循環(huán)阻力，提升腦血流量，改善血小板參數(shù)，降低血液高凝狀態(tài)，二者效果相當。

【關鍵詞】 急性缺血性腦卒中 阿替普酶 劑量 認知功能 D-二聚體 血小板

The Effect of Different Doses of Alteplase on Cognitive Function， Serum D-D， and PLT in Patients with Acute Ischemic Stroke/WANG Fuping， YANG Tengfei， HU Yi. //Medical Innovation of China， 2024， 21（11）： 042-047

[Abstract] Objective： To investigate the effects of different doses of Alteplase on platelet count （PLT）， D-dimer （D-D） and cognitive function in patients with acute ischemic stroke. Method： A total of 72 patients with acute ischemic stroke admitted to Ruijin People's Hospital from March 2020 to November 2022 were selected， they were randomly divided into a standard dose group （n=36） and a low dose group （n=36）， both groups were treated with Alteplase， the dose was 0.9 mg/kg and 0.6 mg/kg， respectively. The neurologic impairment and cognitive function， cerebral circulation dynamics index， platelet parameter and serum index level were compared between the two groups. Result： There was no significant difference in clinical total effective rate between the two groups （P>0.05）. After treatment for 1， 7， 14 and 28 d， the scores of national institute health stroke scale （NIHSS） in both groups decreased， and the scores of Montreal cognitive assessment （MoCA） increased compared with those before treatment （P<0.05）; there were no significant differences in NIHSS and MoCA scores between the standard dose group and the low dose group （P>0.05）. After 7 days of treatment， the levels of minimal blood flow （Vmin）， minimal blood flow （Qmin） and dynamic resistance of cerebral vessels （DR） in both groups increased compared with those before treatment， while the levels of resistance of cerebral vessels （R） and pulse wave velocity （WV） decreased compared with those before treatment （P<0.05）; there were no significant differences in the levels of Vmin， Qmin， R， WV and DR between the standard dose group and the low dose group （P>0.05）. After 7 days of treatment， the levels of PLT and plateletocrit （PCT） increased compared with those before treatment， while the levels of mean platelet volume （MPV） and platelet volume distribution width （PDW） were decreased in both groups （P<0.05）; the levels of PLT， PCT， MPV and PDW in standard dose group and low dose group were no significantly different （P>0.05）. After 7 days of treatment， the levels of fibrinogen （FIB） and D-D in the two groups were lower than those before treatment （P<0.05）; there were no significant differences in the levels of FIB and D-D between the standard dose group and the low dose group （P>0.05）. Conclusion： In the treatment of patients with acute ischemic stroke， both low dose and standard dose of Alteplase can improve nerve function and cognitive function， reduce cerebral circulation resistance， increase cerebral blood flow， improve platelet parameters， and reduce blood hypercoagulability， with similar effects.

[Key words] Acute ischemic stroke Alteplase Dose Cognitive function D-dimer Platelet

First-author's address： Department of Neurology， Ruijin People's Hospital， Ruijin 342500， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.11.010

急性缺血性腦卒中指各種原因致機體局部或廣泛腦血管狹窄閉塞，腦部組織血液供應出現(xiàn)中斷，腦組織缺氧缺血致循環(huán)障礙，導致腦組織軟化或者壞死，使得神經(jīng)功能缺損癥狀出現(xiàn)[1]。溶栓是當前恢復缺血性腦卒中梗死區(qū)血供最重要的方法，阿替普酶屬于臨床上首選的一種溶栓藥物，藥物進入機體后，結合血栓中的纖維素、纖溶酶等，促進纖溶酶合成，加快神經(jīng)功能缺損改善，達到溶栓效果，促使阻塞動脈疏通[2]。然而，目前臨床上對于阿替普酶的使用劑量未達成統(tǒng)一標準，仍需不斷研究[3]。既往研究中關于不同劑量阿替普酶用于急性缺血性腦卒中的相關研究較多，但對于其對患者認知功能和血小板參數(shù)、凝血指標的影響相關研究較少。基于此，本研究從多方面對比標準劑量和低劑量阿替普酶對急性缺血性腦卒中的影響，旨在為臨床合理選擇用藥劑量供給參考依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年3月—2022年11月瑞金市人民醫(yī)院收治的72例急性缺血性腦卒中患者。納入標準：（1）與文獻[4]《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》中急性缺血性腦卒中診斷相符；（2）腦梗死范圍為單側大腦半球30%及以下。排除標準：（1）入院前接受抗凝、抗纖溶劑、溶栓等治療；（2）有靜脈溶栓禁忌；（3）既往腦外傷、腦卒中病史、出血性腦血管疾病史；（4）發(fā)病前存在肢體功能或精神障礙。隨機分為標準劑量組（n=36）和低劑量組（n=36）?；颊呋蛘呋颊呒覍僦橥獗狙芯?。本研究經(jīng)瑞金市人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 方法

兩組均通過阿替普酶溶栓治療，所有患者在發(fā)病4.5 h內(nèi)給予注射用阿替普酶（生產(chǎn)廠家：德國勃林格殷格翰制藥有限公司，批準文號：S20110052，規(guī)格：50 mg/支）靜脈溶栓治療，低劑量組給藥劑量為0.6 mg/kg，最大劑量60 mg，其中15%

1 min內(nèi)快速靜脈推注，剩余85%以靜脈泵輸注，持續(xù)60 min。標準劑量組給藥劑量為0.9 mg/kg，最大劑量90 mg，其中10% 1 min內(nèi)快速靜脈推注，剩余90%以靜脈泵輸注，持續(xù)60 min。

兩組患者均接受常規(guī)治療，即：阿司匹林腸溶片（生產(chǎn)廠家：拜耳醫(yī)藥保健有限公司，批準文號：國藥準字J20130078，規(guī)格：100 mg*30片/盒）100 mg口服+阿托伐他汀鈣（生產(chǎn)廠家：輝瑞制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20051408，規(guī)格：20 mg*7片）40 mg口服+注射用奧拉西坦（生產(chǎn)廠家：石藥集團歐意藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H20100040，規(guī)格：1.0 g*4瓶）4 g靜脈推注+依達拉奉注射液（生產(chǎn)廠家：吉林省輝南長龍生化藥業(yè)股份有限公司，批準文號：國藥準字H20080592，規(guī)格：20 mL︰30 mg）30 mg靜脈滴注，1次/d。兩組均連續(xù)治療28 d。

1.3 觀察指標與評價標準

（1）臨床療效。于溶栓治療28 d后，參考《中國康復醫(yī)學診療規(guī)范》進行評估：基本痊愈，美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分下降>91%，病殘程度0級；顯著進步，評分下降幅度在46%～91%，病殘1～3級；進步，NIHSS評分降低程度在17%～45%；無效，NIHSS評分降低程度不足17%，甚至有增加重情況[5]?？傆行?（基本痊愈+顯著進步+進步）例數(shù)/總例數(shù)×100%。（2）神經(jīng)功能缺損、認知功能。分別于治療1、7、14、28 d后，對患者的神經(jīng)功能缺損，進行評估，NIHSS評分從意識水平、意識水平提問、視野、上下肢肌力、面癱、感覺、失語、構音障礙、忽視等方面評估神經(jīng)功能受損程度，總分范圍0～42分，得分越高則神經(jīng)功能缺損越嚴重[6]。采用蒙特利爾認知評估量表（MoCA）對患者總體認知功能進行評估，量表內(nèi)容有執(zhí)行控制、視空間功能、5 min延遲記憶等等，若是患者受教育在12年以內(nèi)在原始分上加1分校正，得分越高代表認知功能越好，<26分代表有認知功能障礙[7]。（3）腦循環(huán)動力學。于治療前及溶栓治療7 d后測定患者腦循環(huán)動力學指標，采用CVA-LH 3000型檢測儀測定，包括最小血流速度（Vmin）、腦血管阻力（R）、最小血流量（Qmin）、脈搏波波速（WV）、腦血管動態(tài)阻力（DR）。（4）血液指標。分別于治療前及溶栓治療7 d后抽取患者空腹靜脈血4 mL，抗凝，離心機2 000 r/min轉速離心10 min，分離血漿，采用免疫比濁法檢測D-二聚體（D-D）水平，借助全自動血凝分析儀（Sysmex公司）對患者的纖維蛋白原（FIB）水平，進行檢測。應用Bectman公司全血細胞分析儀檢測血小板參數(shù)：血小板計數(shù)（PLT）、平均血小板體積（MPV）、血小板壓積（PCT）、血小板體積分布寬度（PDW）。嚴格依據(jù)說明書進行操作。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 22.0，計數(shù)資料以率（%）表示，行字2檢驗或者Fisher確切概率分析；比較不同時間點計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗，以重復測量方差分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料比較

標準劑量組男20例，女16例；年齡49～78歲，平均（67.44±6.14）歲；梗死位置：頂葉、額葉、基底、腦干、顳葉、丘腦、小腦、枕葉分別4、3、7、8、3、3、3、5例。低劑量組男21例，女15例；年齡48～79歲，平均（67.06±6.22）歲；梗死位置：頂葉、額葉、基底、腦干、顳葉、丘腦、小腦、枕葉分別5、3、8、7、3、2、4、4例。兩組基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較

兩組臨床治療總有效率比較，差異無統(tǒng)計學意義（字2=0.215，P=0.643），見表1。

2.3 兩組神經(jīng)功能NIHSS評分比較

治療前，兩組神經(jīng)功能NIHSS評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療1、7、14、28 d后，兩組NIHSS評分均較治療前降低，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；NIHSS評分組間與時間比較，差異均有統(tǒng)計學意義（F組間=6.353，P組間=0.016，F(xiàn)時間=267.81，P時間<0.001），NIHSS評分交互作用比較，差異無統(tǒng)計學意義（F交互=0.347，P交互=0.231）；標準劑量組與低劑量組治療1、7、14、28 d后神經(jīng)功能NIHSS評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表2。

2.4 兩組認知功能MoCA評分比較

治療前，兩組認知功能MoCA評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療1、7、14、28 d后，兩組MoCA評分均較治療前升高，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；MoCA評分組間與時間比較，差異均有統(tǒng)計學意義（F組間=4.592，P組間=0.039，F(xiàn)時間=184.442，P時間<0.001），MoCA評分交互作用比較，差異無統(tǒng)計學意義（F交互=0.192，P交互=0.942）；標準劑量組與低劑量組治療1、7、14、28 d后認知功能MoCA評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表3。

2.5 兩組腦循環(huán)動力學指標水平比較

治療前，兩組組腦循環(huán)動力學指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療7 d后兩組Vmin、Qmin、DR水平均較治療前升高，R、WV水平均較治療前降低，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；標準劑量組與低劑量組治療7 d后腦循環(huán)動力學指標Vmin、Qmin、R、WV、DR水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表4。

2.6 兩組血小板參數(shù)水平比較

治療前，兩組血小板參數(shù)水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療7 d后，兩組PLT、PCT水平均較治療前升高，MPV、PDW水平均較治療前降低，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；治療7 d后，標準劑量組與低劑量組血小板參數(shù)PLT、PCT、MPV、PDW水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表5。

2.7 兩組血清FIB、D-D水平比較

治療前，兩組血清FIB、D-D水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療7 d后，兩組血清FIB、D-D水平均較治療前降低，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；治療7 d后，標準劑量組與低劑量組血清FIB、D-D水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表6。

3 討論

近些年，缺血性腦卒中的發(fā)病人數(shù)明顯增多，其有著極高的致死及致殘率，對患者生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴重影響[8]。阿替普酶屬于纖溶酶原激活劑的一種，進入血栓位置，和纖溶酶原及纖維蛋白原相結合，轉化成纖溶酶，使得血栓再次溶解，由于阿替普酶對于血液循環(huán)內(nèi)纖溶原的親和力不高，其對血栓內(nèi)纖溶親和力較強，有著局部溶栓功效，所以常常將其用到對缺血性腦卒中治療的首選溶栓藥物[9-10]。針對阿替普酶溶栓劑量問題，目前尚未統(tǒng)一，探討不同劑量阿替普酶應用效果及安全性，十分必要。

本研究中采用標準劑量溶栓治療總有效率高達94.44%，采用低劑量治療總有效率為91.67%，二者差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。NIHSS評分可從意識、感官、運動、反應等諸多方面評價患者神經(jīng)功能，本研究中兩組溶栓1、7、14、28 d后NIHSS評分會伴隨時間的推移呈現(xiàn)出逐漸降低的趨勢，提示治療有效，且兩組比較無明顯差異，由此可以看出在使用阿替普酶對急性缺血性腦卒中靜脈溶栓治療當中，選擇低劑量及標準劑量均能夠幫助患者將神經(jīng)功能缺損癥狀改善，且療效相當。本研究中兩組溶栓后認知功能MoCA評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），說明低劑量及標準劑量的阿替普酶靜脈溶栓兩者對急性缺血性腦卒患者認知功能恢復效果相似。急性缺血性腦卒中患者梗死側的頸動脈血流量降低，血流速度變慢，血管彈性下降，與此同時，R值能夠反映腦內(nèi)小血管阻力水平[11-12]。本研究中兩組治療7 d后Vmin、Qmin水平均較治療前升高，R值水平較治療前降低（P<0.05），低劑量及標準劑量作用效果，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），說明采用阿替普酶為患者靜脈溶栓治療，能夠有效提高血流速度，使腦循環(huán)阻力降低，腦血流量可提升，且低劑量可獲得與標準劑量一致的作用效果。

對血小板功能及生物活性檢測，在對缺血性腦卒中疾病病情嚴重程度評估當中有著一定的意義，缺血性腦卒中患者由于血管壁及內(nèi)皮細胞機械性，血管內(nèi)膜破壞及血小板接觸面的增加，易在血管當中形成血栓，在此過程當中血小板起到?jīng)Q定作用。PLT能夠將血小板水平直接反映出來；PCT指外周血全部血小板容積占血液容積百分比；MPV能夠將骨髓內(nèi)巨核細胞增生等反映出來；PDW通過血小板體積大小離散度，反映血小板再生率[13-14]。本研究對比低劑量組與標準劑量組治療后血小板參數(shù)差異，結果顯示，治療7 d后，兩組PLT、PCT水平均較治療前升高，MPV、PDW水平均較治療前降低，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；治療7 d后，標準劑量組與低劑量組血小板參數(shù)PLT、PCT、MPV、PDW水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），溶栓后缺血性腦卒中患者骨髓中巨核細胞增生、代謝改善，血小板功能逐步恢復，且標準劑量和低劑量阿替普酶對血小板參數(shù)的恢復影響無差異[15-16]。FIB受到凝血酶的影響可以轉化成纖維蛋白單體，纖維蛋白單體互相交聯(lián)，纖維網(wǎng)形成，是血小板聚集重要介質(zhì)[17-18]；D-D屬于受到凝血酶與因子Ⅻ影響交聯(lián)纖維蛋白降解之后所產(chǎn)生的一種特異性終末產(chǎn)物，它的高表達說明繼發(fā)性纖溶上升及形成血栓，可以反映出機體高凝和繼發(fā)纖溶亢進，可以當成血栓溶解及形成的重要標志物[19-20]。本研究中兩組治療7 d后血清FIB、D-D水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），進一步說明低劑量對于缺血性腦卒中血液高凝方面的改善效果與標準劑量一致[21]。

綜上所述，低劑量及標準劑量的阿替普酶均可有效的對急性缺血性腦卒中進行治療，可以提高神經(jīng)功能和認知功能，降低腦循環(huán)阻力，提升腦血流量，改善血小板參數(shù)，且降低血液高凝狀態(tài)，二者效果相當。

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（收稿日期：2023-08-31） （本文編輯：白雅茹）