李月娟 童紅霞 侯敬濤

【摘要】 目的：觀察并探討尿毒癥后腎性骨病患者臨床治療過程中血液透析與碳酸司維拉姆聯(lián)合應(yīng)用效果及對(duì)成纖維細(xì)胞生長因子23（FGF-23）、骨形態(tài)發(fā)生蛋白7（BMP-7）的影響。方法：于2022年1月—2023年1月廣州市第一人民醫(yī)院南沙醫(yī)院接收72例尿毒癥后腎性骨病患者，運(yùn)用隨機(jī)數(shù)字表法給進(jìn)行分組，對(duì)照組（n=36）、聯(lián)合組（n=36）。其中對(duì)照組進(jìn)行血液透析治療，聯(lián)合組則在血液透析基礎(chǔ)上加用碳酸司維拉姆。比較兩組臨床治療效果、骨堿性磷酸酶（BAP）、FGF-23、BMP-7、甲狀旁腺激素（PTH）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、β2微球蛋白（β2-MG）、骨鈣素（OCN）、不良反應(yīng)。結(jié)果：聯(lián)合組臨床總有效率為91.67%，高于對(duì)照組的72.22%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療前，兩組BAP、FGF-23、BMP-7、PTH、CRP、β2-MG、OCN比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，聯(lián)合組BMP-7高于對(duì)照組，BAP、FGF-23、PTH、CRP、β2-MG、OCN均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；聯(lián)合組胃脹氣、腹瀉、反胃、干嘔等不良反應(yīng)發(fā)生率為11.11%與對(duì)照組的16.67%比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：尿毒癥后腎性骨病患者在血液透析期間聯(lián)合碳酸司維拉姆治療具有確切效果，可調(diào)節(jié)骨代謝，改善腎功能，減輕微炎癥反應(yīng)，安全性高，患者耐受。

【關(guān)鍵詞】 尿毒癥 腎性骨病 血液透析 碳酸司維拉姆 成纖維細(xì)胞生長因子23 骨形態(tài)發(fā)生蛋白7

The Effect of Combination of Sevelamer Carbonate and Hemodialysis on Patients with Renal Osteodystrophy after Uremia/LI Yuejuan， TONG Hongxia， HOU Jingtao. //Medical Innovation of China， 2024， 21（07）： 0-070

[Abstract] Objective： To observe and explore the effect of hemodialysis combined with Sevelamer Carbonate in the clinical treatment of patients with renal osteodystrophy after uremia and the effect on on fibroblast growth factor 23 （FGF-23） and bone morphogenetic protein 7 （BMP-7）. Method： From January 2022 to January 2023， Nansha Hospital of Guangzhou First People's Hospital received 72 patients with renal osteodystrophy after uremia were selected， and divided to the control group （n=36） and the combined group （n=36） by random number table method. The control group received hemodialysis treatment， and the combined group was treated with Sevelamer Carbonate on the basis of hemodialysis. Clinical efficacy， bone alkaline phosphatase （BAP）， FGF-23， BMP-7， parathyroid hormone （PTH）， C reactive protein （CRP）， β2 microglobulin （β2-MG）， osteocalcin （OCN） and adverse reactions of two groups were compared. Result： The total clinical efficiency rate of combination group was 91.67%， higher than 72.22% of control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. Before treatment， there were no differences in the BAP， FGF-23， BMP-7， PTH， CRP， β2-MG and OCN between the two groups （P>0.05）; after treatment， BMP-7 in the combined group was higher than that in the control group， while BAP， FGF-23， PTH， CRP， β2-MG and OCN were lower than those in the control group （P<0.05）. The incidence of adverse reaction on bloating， diarrhea， nausea and retching was 11.11% in the combined group and 16.67% in the control group， the difference was not statistically significant （P>0.05）. Conclusion： The combination of Sevelamer Carbonate in patients with renal osteodystrophy after uremia during hemodialysis has a definite effect， which can regulate bone metabolism， improve renal function， reduce micro-inflammatory reaction， high safety， patient tolerance.

[Key words] Uremia Renal osteodystrophy Hemodialysis Sevelamer Carbonate Fibroblast growth factor 23 Bone morphogenetic protein 7

First-author's address： Blood Purification Center， Guangzhou First People's Hospital， Guangzhou 511457， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.07.016

尿毒癥是腎功能衰竭發(fā)展至晚期的一種臨床綜合征，嚴(yán)重危害著國民健康[1]。腎性骨病在尿毒癥患者群體中普遍多見，由于腎功能受損，血鈣丟失，血磷清除能力減弱，導(dǎo)致酸堿失衡、甲狀旁腺功能持續(xù)亢進(jìn)，紊亂機(jī)體代謝，使大量骨細(xì)胞被破壞，進(jìn)而出現(xiàn)骨痛、骨畸形為典型癥狀的腎性骨病[2]。該病又會(huì)促使尿毒癥發(fā)展，加重對(duì)腎功能的損害，形成惡性循環(huán)[3]。血液透析是現(xiàn)代臨床改善尿毒癥后腎性骨病患者預(yù)后的一種有效手段，主要通過凈化血壓，排出人體內(nèi)有害物質(zhì)、代謝廢物及多余的水分，維持人體正常生理功能[4]。但是治標(biāo)不治本，單一治療作用有限。隨著現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)發(fā)展，醫(yī)藥技術(shù)水平日益提升，血液透析與藥物聯(lián)合治療方案已成為尿毒癥后腎性骨病患者新選擇[5]。碳酸司維拉姆是目前臨床中一種應(yīng)用相對(duì)廣泛的拮抗劑、解毒劑，由于能夠改善高磷低鈣狀態(tài)而備受推崇[6]。但是現(xiàn)階段臨床研究中關(guān)于二者單一報(bào)道較多，而在尿毒癥后腎性骨病患者治療中的聯(lián)合報(bào)道較少[7]。故本研究納入72例尿毒癥后腎性骨病患者作為臨床對(duì)象，觀察探討了血液透析基礎(chǔ)上與碳酸司維拉姆聯(lián)合應(yīng)用效果，以供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

廣州市第一人民醫(yī)院南沙醫(yī)院2022年1月—2023年1月接收尿毒癥后腎性骨病患者72例，給予前瞻性分析研究原則。納入標(biāo)準(zhǔn)：與診斷標(biāo)準(zhǔn)相符[7]；有血液透析指征；無過敏史；無其他嚴(yán)重器質(zhì)性疾??；意識(shí)狀態(tài)良好，認(rèn)知清晰，可主動(dòng)配合治療；病歷信息齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：肺結(jié)核、肺膿腫、慢性阻塞性肺疾病；心功能不全；激素藥持續(xù)應(yīng)用≥6個(gè)月；既往有過甲狀腺手術(shù)史；惡性腫瘤；中途因故退出或擅自更高用藥方案；自身免疫性疾??；原發(fā)性骨病或其他腎??；精神病史。運(yùn)用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（n=36）、聯(lián)合組（n=36）。患者及其家屬對(duì)本研究知情同意。經(jīng)廣州市第一人民醫(yī)院南沙醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 對(duì)照組 對(duì)照組進(jìn)行血液透析治療，透析液每分鐘400～500 mL，血流量每分鐘200～250 mL，每次透析時(shí)間4 h，2、3次/周。期間嚴(yán)格限制飲食，控制血壓、血糖，補(bǔ)充營養(yǎng)、補(bǔ)鈣，平衡水電解質(zhì)，糾正酸堿，按醫(yī)囑要求抗凝處理。3個(gè)月后觀察療效。

1.2.2 聯(lián)合組 聯(lián)合組則在對(duì)照組血液透析基礎(chǔ)上加用碳酸司維拉姆（生產(chǎn)廠家：南京恒生制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20203303，規(guī)格：0.8 g），一日3次口服，每次口服800 mg。3個(gè)月后觀察療效。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）臨床治療效率。腎功能趨于正常，骨痛緩解，血磷水平較治療前降低至<1.0 mmol/L，納入顯效范疇；腎功能顯著改善，骨痛減輕，血磷水平較治療前降低至1.0～1.5 mmol/L，納入有效范疇；腎功能無變化或繼續(xù)加重，骨痛明顯，血磷水平較治療前降低至>1.5 mmol/L，納入無效范疇?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。（2）實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。治療前后，抽取3～5 mL肘靜脈血，每分鐘轉(zhuǎn)速3 500，半徑15 cm，給予10 min離心處理后，分離血清待檢，運(yùn)用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定骨堿性磷酸酶（BAP）；運(yùn)用免疫放射比濁法測(cè)定甲狀旁腺激素（PTH）；運(yùn)用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定成纖維細(xì)胞生長因子23（FGF-23）、骨形態(tài)發(fā)生蛋白7（BMP-7）、骨鈣素（OCN）；運(yùn)用免疫比濁法測(cè)定C反應(yīng)蛋白（CRP）；使用日立全自動(dòng)生化儀測(cè)定β2微球蛋白（β2-MG）。（3）不良反應(yīng)。觀察患者臨床治療期間有無胃脹氣、腹瀉、反胃、干嘔等副作用。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SPSS 22.0醫(yī)學(xué)軟件統(tǒng)計(jì)兩組觀察指標(biāo)，臨床治療效率、不良反應(yīng)總發(fā)生率等計(jì)數(shù)資料用字2檢驗(yàn)，以率（%）形式描述兩組數(shù)據(jù)；BAP、FGF-23、BMP-7、PTH、CRP、β2-MG、OCN等計(jì)量資料組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，以（x±s）形式描述兩組數(shù)據(jù)，并且通過Shapiro-Wilk正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布要求。當(dāng)P<0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

對(duì)照組男22例，女14例；年齡37～72歲，平均（54.62±7.17）歲。聯(lián)合組男21例，女15例；年齡38～71歲，平均（54.55±7.06）歲。兩組基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床治療效果比較

聯(lián)合組臨床總有效率（91.67%）高于對(duì)照組（72.22%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=4.599，P=0.031），見表1。

2.3 兩組BAP、FGF-23、BMP-7、PTH比較

治療前，兩組BAP、FGF-23、BMP-7、PTH比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，聯(lián)合組BMP-7高于對(duì)照組，BAP、FGF-23、BMP、PTH均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組CRP、β2-MG、OCN比較

治療前，兩組CRP、β2-MG、OCN比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，聯(lián)合組CRP、β2-MG、OCN均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組不良反應(yīng)比較

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=0.464，P=0.495）。見表4。

3 討論

腎主水，主要負(fù)責(zé)清除人體內(nèi)的代謝廢物，屬于排泄器官[8]。當(dāng)腎功能衰竭，便會(huì)減弱腎臟的排泄能力，降低人體排毒功能，久而久之便會(huì)引起慢性腎病，發(fā)展成為尿毒癥[9]。而尿毒癥又會(huì)影響骨代謝，導(dǎo)致血鈣大量流失，血磷升高[10]。血液透析是目前臨床改善尿毒癥后腎性骨病癥狀的常用方法，雖然可以降低腎臟負(fù)擔(dān)，調(diào)節(jié)鈣磷代謝，減輕微炎癥狀態(tài)，減輕對(duì)骨質(zhì)的負(fù)面影響，但是長時(shí)間單一血液透析治標(biāo)不治本，還容易誘發(fā)較多的不良反應(yīng)，影響疾病轉(zhuǎn)歸[11]。隨著現(xiàn)代藥學(xué)發(fā)展，用藥來增強(qiáng)血磷清除能力，已成為現(xiàn)代臨床治療該病的新選擇[12]。

本研究中，聯(lián)合組臨床總有效率91.67%高于對(duì)照組72.22%（P<0.05）。說明聯(lián)合用藥效果較單一治療作用更佳。因?yàn)檠和肝雠c碳酸司維拉姆協(xié)同作用能夠進(jìn)一步增強(qiáng)對(duì)代謝廢物的清除能力，達(dá)到增效減毒目的。碳酸司維拉姆可有效降低血磷，調(diào)節(jié)水電解質(zhì)，平衡酸堿，同時(shí)不會(huì)增加高鈣血癥風(fēng)險(xiǎn)[13]；經(jīng)口服進(jìn)入人體后，可結(jié)合無機(jī)磷，減少無機(jī)磷吸收；還能夠減弱腎小管對(duì)磷酸鹽的重吸收，進(jìn)而抑制尿酸排泄，減輕腎臟負(fù)擔(dān)[14]。

BAP能夠直接反映出骨形成、骨代謝、骨重建狀況，已成為早期骨病篩查中的重要指標(biāo)[15]；FGF-23由成骨細(xì)胞分泌，可調(diào)節(jié)血磷吸收，避免血管鈣化，對(duì)腎小管對(duì)磷酸鹽的重吸收具有積極的抑制作用，其持續(xù)表達(dá)上調(diào)，可增加PTH分泌，加重骨??；而BMP-7與血管結(jié)構(gòu)功能密切相關(guān)，其水平升高，可減少鈣沉積、磷代謝紊亂、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)和血管鈣化現(xiàn)象的發(fā)生[16]；PTH在骨密度代謝、鈣磷調(diào)節(jié)過程中具有積極的參與作用，當(dāng)腎功能受損時(shí)，PTH表達(dá)水平便會(huì)隨著甲狀旁功能亢進(jìn)而不斷升高，增加骨吸收，導(dǎo)致礦物質(zhì)減少[17]。本研究中，聯(lián)合組治療后BAP、FGF-23、PTH表達(dá)水平均低于對(duì)照組，BMP-7高于對(duì)照組（P<0.05）。說明血液透析與碳酸司維拉姆聯(lián)合應(yīng)用可通過排磷作用改善骨代謝，減輕腎性骨病癥狀，抑制疾病發(fā)展。

CRP可以反映出人體炎癥狀態(tài)，持續(xù)上調(diào)說明炎癥反應(yīng)加重，極不利于血磷吸收[18]；β2-MG能夠客觀反映出腎小球?yàn)V過狀態(tài)，當(dāng)腎功能障礙、腎小球病變，便會(huì)減弱腎小球?yàn)V過能力，促使β2-MG上調(diào)；由成骨細(xì)胞分泌、合成的OCN，可維持骨礦化速率，抑制軟骨礦化，直接影響著成骨細(xì)胞活躍程度[19]。本研究中，聯(lián)合組治療后CRP、β2-MG、OCN表達(dá)水平均低于對(duì)照組（P<0.05）。說明血液透析與碳酸司維拉姆協(xié)同清除體內(nèi)毒素情況下，可避免毒素刺激單核巨噬細(xì)胞活化，進(jìn)而合理調(diào)節(jié)炎癥狀態(tài)，抑制CRP大量生成，減輕對(duì)腎功能不良刺激，調(diào)節(jié)骨代謝，改善骨鈣素[20]。最后，聯(lián)合組胃脹氣、腹瀉、反胃、干嘔等不良反應(yīng)率為11.11%與對(duì)照組的16.67%比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。說明血液透析與碳酸司維拉姆聯(lián)合應(yīng)用安全，患者耐受。

綜上，血液透析聯(lián)合碳酸司維拉姆治療具有確切療效，可顯著改善尿毒癥后腎性骨病患者腎功能、骨代謝，減輕炎癥狀態(tài)，且不良反應(yīng)未增加，有一定安全性。

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（收稿日期：2023-07-25） （本文編輯：白雅茹）