沈建超 尹大猛

【摘要】 目的：探討枸櫞酸咖啡因注射液聯(lián)合雙水平正壓通氣（BiPAP）治療新生兒呼吸窘迫綜合征（NRDS）的效果。方法：選取2018年6月—2023年6月連云港市第二人民醫(yī)院收治的100例NRDS患兒為研究對(duì)象，按1∶1比例隨機(jī)分為研究組和對(duì)照組。對(duì)照組50例患兒接受BiPAP治療，研究組50例患兒在此基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用枸櫞酸咖啡因注射液。比較兩組臨床指標(biāo)、肺損傷指標(biāo)[肺表面活性蛋白A（SP-A）、Toll樣受體2（TLR-2）和Toll樣受體4（TLR-4）]、血?dú)庵笜?biāo)[動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）、動(dòng)脈血二氧化碳分壓（PaCO2）、和吸入氧濃度（FiO2）]及治療期間呼吸衰竭、敗血癥、肺出血和氣胸等并發(fā)癥發(fā)生情況。結(jié)果：治療后，研究組臨床指標(biāo)、肺損傷指標(biāo)、血?dú)庵笜?biāo)均顯著優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。研究組呼吸衰竭、敗血癥、肺出血和氣胸等并發(fā)癥發(fā)生率顯著低于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論：枸櫞酸咖啡因注射液聯(lián)合BiPAP能顯著改善NRDS患兒的臨床指標(biāo)、肺損傷和血?dú)馇闆r，降低并發(fā)癥發(fā)生率，具有明顯的治療效果。

【關(guān)鍵詞】 枸櫞酸咖啡因注射液 雙水平正壓通氣 新生兒呼吸窘迫綜合征 臨床指標(biāo) 肺損傷 血?dú)夥治?并發(fā)癥

Observation on the Effect of Caffeine Citrate Injection Combined with Bilevel Positive Airway Pressure in the Treatment of Neonatal Respiratory Distress Syndrome/SHEN Jianchao， YIN Dameng. //Medical Innovation of China， 2024， 21（08）： 0-051

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Caffeine Citrate Injection combined with bilevel positive airway pressure （BiPAP） in the treatment of neonatal respiratory distress syndrome （NRDS）. Method： A total of 100 children with NRDS treated in the Second People's Hospital of Lianyungang from June 2018 to June 2023 were selected as the research subjects， and were randomly divided into a study group and a control group at 1∶1 ratio. The control group of 50 children received BiPAP treatment， and the study group of 50 children received Caffeine Citrate Injection combination on this basis. The clinical indicators， lung injury indicators [pulmonary surfactant protein A （SP-A）， toll like receptor 2 （TLR-2）， and toll like receptor 4 （TLR-4）]， blood gas indicators [arterial oxygen pressure （PaO2）， arterial carbon dioxide pressure （PaCO2）， and inhaled oxygen concentration （FiO2）]， and complications such as respiratory failure， sepsis， pulmonary hemorrhage， and pneumothorax during treatment were compared between the two groups. Result： After treatment， the clinical indicators， lung injury indicators， and blood gas indicators of the patients in the study group were significantly better than those of the control group （P<0.05）. The incidence of complications such as respiratory failure， sepsis， pulmonary hemorrhage， and pneumothorax in the study group was significantly lower than that of the control group （P<0.05）. Conclusion： The combination of Caffeine Citrate Injection and BiPAP can significantly improve the clinical indicators， lung injury， and blood gas in children with NRDS， and reduce the incidence of complications， showing a clear therapeutic effect.

[Key words] Caffeine Citrate Injection Bilevel positive airway pressure Neonatal respiratory distress syndrome Clinical indicators Lung injury Blood gas analysis Complications

First-author's address： Department of Neonatology， the Second People's Hospital of Lianyungang， Lianyungang 222023， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.08.011

新生兒呼吸窘迫綜合征（NRDS）是新生兒期常見且嚴(yán)重的呼吸系統(tǒng)疾病，以早產(chǎn)兒和低出生體重兒發(fā)病率最高[1]。它主要由肺表面活性物質(zhì)缺乏導(dǎo)致，常表現(xiàn)為出生后立即或數(shù)小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)呼吸困難、氣促、發(fā)紺等癥狀[2]。雙水平正壓通氣（BiPAP）已廣泛應(yīng)用于NRDS的治療。BiPAP可以為新生兒提供呼吸支持，改善肺部通氣，降低呼吸工作量。然而，BiPAP治療仍存在一些局限性，比如治療效果的差異性，以及可能導(dǎo)致的一些并發(fā)癥，如氣胸、肺出血和敗血癥等[3]。近年來，枸櫞酸咖啡因被逐漸引入NRDS的治療中。它是一種呼吸興奮劑，能夠刺激新生兒的呼吸中樞，改善呼吸功能，以減少患兒對(duì)BiPAP的依賴。然而，枸櫞酸咖啡因的療效和安全性在大規(guī)模的臨床試驗(yàn)中尚未得到充分驗(yàn)證。因此。本研究采用了枸櫞酸咖啡因注射液聯(lián)合BiPAP的治療方法，對(duì)NRDS患兒進(jìn)行治療，表現(xiàn)出了顯著的治療效果，為NRDS患兒提供了更多的治療選擇，具有重大的臨床意義，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究選取2018年6月—2023年6月連云港市第二人民醫(yī)院收治的100例NRDS患兒為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合文獻(xiàn)[4]《歐洲新生兒呼吸窘迫綜合征防治共識(shí)指南：2016版》中的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）在本院娩出、中途未經(jīng)轉(zhuǎn)院等；（3）無嚴(yán)重感染或傳染性疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在明顯的先天性畸形或遺傳性疾??；（2）合并有嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病、肝病、腎病或血液疾??；（3）對(duì)本研究用藥過敏；（4）家長或監(jiān)護(hù)人不愿意參與研究。按1∶1比例隨機(jī)分為研究組和對(duì)照組，每組50例。本研究經(jīng)連云港市第二人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且患兒家屬知情同意本研究。

1.2 方法

兩組患兒均接受常規(guī)治療，對(duì)患兒進(jìn)行心電圖和生命體征的監(jiān)測，通過補(bǔ)液和調(diào)節(jié)治療，維持患兒的水分和電解質(zhì)平衡。給予鎮(zhèn)靜和抗休克治療，以維持其心血管系統(tǒng)的穩(wěn)定和供氧供血的平衡。使用適當(dāng)?shù)目股睾推渌垢腥舅幬?，以控制和預(yù)防感染的發(fā)生和蔓延。調(diào)節(jié)和改善患兒的酸堿平衡和電解質(zhì)水平，保持正常生理功能。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組患兒接受BiPAP治療，采用高性能的瑞士菲萍新生兒嬰幼兒呼吸機(jī)（FABIAN HFO），精確控制吸入氧濃度（FiO2）、吸氣相壓力（IPAP）、呼氣相壓力（EPAP）及吸氣時(shí)間和呼氣時(shí)間。設(shè)備的連接方式為雙鼻塞。初步設(shè)定的參數(shù)為：吸氣峰壓（PIP）為13～20 cmH2O，呼氣末正壓（PEEP）為4～6 cmH2O，呼吸頻率（RR）為30～40次/min，吸氣時(shí)間（Ti）設(shè)為0.3～0.5 s，F(xiàn)iO2設(shè)為38%～50%。設(shè)定的吸入氧濃度及其他壓力參數(shù)將根據(jù)患兒的體重、病情嚴(yán)重度、血?dú)夥治鼋Y(jié)果等進(jìn)行微調(diào)。目標(biāo)血氧飽和度設(shè)定為92%～95%。研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用枸櫞酸咖啡因注射液[生產(chǎn)廠家：Via Enrico Fermi 1，65020 Alanno （PE），Italy，注冊(cè)證號(hào)：國藥準(zhǔn)字HJ20181129，規(guī)格：1 mL∶20 mg]。根據(jù)患兒體重，首次劑量以20 mg/kg進(jìn)行靜脈滴注。輸注時(shí)間為30 min，確保藥物緩慢進(jìn)入患兒體內(nèi)。每24小時(shí)給予一次維持劑量，維持劑量為5 mg/kg。1周為1個(gè)療程，共治療1個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）臨床康復(fù)指標(biāo)：記錄并比較兩組氧療時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間和住院時(shí)間。氧療和機(jī)械通氣的持續(xù)時(shí)間可以反映患兒的呼吸功能和病情的嚴(yán)重程度，而住院時(shí)間則可以間接反映患兒的康復(fù)進(jìn)度和治療效果。（2）肺損傷指標(biāo)：分別在治療前后，從患兒的清晨外周肘靜脈采集2 mL血液樣本，進(jìn)行離心，取上清液。通過酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)來測定肺表面活性蛋白A（SP-A）、Toll樣受體2（TLR-2）和Toll樣受體4（TLR-4）的水平來評(píng)估患兒的肺損傷程度[5]。（3）血?dú)夥治鲋笜?biāo)：分別在治療前后，從患兒的清晨橈動(dòng)脈采集2 mL血液樣本，使用沃芬GEM3500血?dú)夥治鰞x測量并比較兩組的動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）、動(dòng)脈血二氧化碳分壓（PaCO2）和FiO2來評(píng)估患兒的呼吸狀態(tài)。正常參考值分別為PaO2在75～100 mmHg，PaCO2在35～45 mmHg，F(xiàn)iO2通?？刂圃?1%～60%[6]。（4）并發(fā)癥的發(fā)生情況：觀察并記錄了兩組并發(fā)癥，包括但不限于肺部感染、敗血癥、肺出血和氣胸等發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

對(duì)照組的新生兒中，男29例，女21例；出生體重880～2 440 g，平均（1 926.54±275.53）g；胎齡32～36周，平均（33.52±2.67）周；分娩方式：順產(chǎn)26例，剖宮產(chǎn)24例。研究組的新生兒中，男30例，女20例；出生體重895～2 450 g，平均（1 916.54±273.48）g；胎齡32～35周，平均（33.24±2.58）周；分娩方式：順產(chǎn)25例，剖宮產(chǎn)25例。兩組性別、胎齡等基線資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)后，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床康復(fù)指標(biāo)的比較

研究組的氧療時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間和住院時(shí)間均明顯短于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.3 兩組肺損傷指標(biāo)的比較

治療前，兩組SP-A、TLR-2、TLR-4水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組的SP-A、TLR-2、TLR-4水平均低于治療前，且研究組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組血?dú)庵笜?biāo)的比較

治療前，兩組PaO2、PaCO2和FiO2水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組的PaO2水平均高于治療前，且研究組高于對(duì)照組；兩組的PaCO2和FiO2水平均低于治療前，且研究組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組并發(fā)癥發(fā)生率的比較

研究組的呼吸衰竭、敗血癥、肺出血和氣胸等并發(fā)癥的發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=5.005，P=0.025），見表4。

3 討論

NRDS是新生兒期最常見的一種嚴(yán)重呼吸障礙，尤其在早產(chǎn)兒中更為頻繁[7]。這種疾病是由于肺表面活性物質(zhì)的缺乏，導(dǎo)致肺泡不能正常擴(kuò)張，從而引起嚴(yán)重的呼吸困難[8]。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，NRDS的治療效果得到了顯著的提升，但依然有一部分新生兒無法得到有效的治療，甚至發(fā)展成慢性肺病，給新生兒的生命健康帶來嚴(yán)重威脅[9-10]。針對(duì)NRDS的治療，目前主要包括肺表面活性物質(zhì)治療、機(jī)械通氣和持續(xù)氣道正壓通氣（CPAP）等[11]。其中，肺表面活性物質(zhì)的應(yīng)用極大地改善了NRDS的治療效果，但仍有一部分新生兒對(duì)此反應(yīng)不佳。機(jī)械通氣和CPAP作為輔助通氣手段，可以改善患兒的低氧血癥，但長期使用可能會(huì)導(dǎo)致通氣相關(guān)肺損傷和氧中毒[12-15]。因此，本研究以全面且深入的方式對(duì)不同治療策略下的NRDS臨床康復(fù)指標(biāo)、肺損傷指標(biāo)、血?dú)夥治鲋笜?biāo)及并發(fā)癥發(fā)生情況進(jìn)行了深入研究。從而為臨床提供了全面、科學(xué)的治療依據(jù)。

枸櫞酸咖啡因注射液與BiPAP聯(lián)合治療NRDS已體現(xiàn)出較好的臨床康復(fù)效果。本研究結(jié)果顯示，研究組的氧療時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間和住院時(shí)間均明顯短于對(duì)照組。該指標(biāo)是衡量治療效果和病情恢復(fù)的重要標(biāo)準(zhǔn)，較短的這些時(shí)間意味著病情得到了更快的控制，康復(fù)進(jìn)度更為迅速，這無疑凸顯了枸櫞酸咖啡因注射液聯(lián)合BiPAP治療的優(yōu)勢(shì)。相較于對(duì)照組，患兒的恢復(fù)時(shí)間顯著縮短，直接關(guān)聯(lián)到更早的出院，更早的返回到正常生活，減少家庭和社會(huì)的負(fù)擔(dān)。陳艷艷等[16]研究已證實(shí)，枸櫞酸咖啡因注射液可有效改善NRDS患兒臨床癥狀，具有較好的臨床療效。

在對(duì)NRDS進(jìn)行治療的過程中，觀察和評(píng)估肺損傷指標(biāo)是至關(guān)重要的。包括SP-A、TLR-2和TLR-4，本研究結(jié)果顯示，治療后，研究組的SP-A、TLR-2、TLR-4水平均低于治療前，且均低于對(duì)照組。表明研究組患兒的肺部炎癥反應(yīng)減弱，肺部的損傷程度較輕。SP-A是肺部表面活性物質(zhì)的重要組成部分，與肺的通氣功能密切相關(guān)[17]；TLR-2和TLR-4是免疫系統(tǒng)中的重要分子，可以通過感知病原體或組織損傷信號(hào)，激活炎癥反應(yīng)。因此，這三個(gè)指標(biāo)的降低，均反映了研究組患兒的呼吸窘迫癥狀得到了有效改善，肺部狀況明顯好轉(zhuǎn)。在評(píng)估NRDS的治療效果時(shí)，血?dú)庵笜?biāo)是非常關(guān)鍵的參考數(shù)據(jù)[18]，包括PaO2、PaCO2和FiO2。研究結(jié)果顯示，經(jīng)過枸櫞酸咖啡因注射液聯(lián)合BiPAP治療后的研究組患兒，PaO2的水平顯著提高，而PaCO2的水平顯著降低，這兩者的變化均反映了肺功能的改善，呼吸功能得到了顯著改善。此外，F(xiàn)iO2的降低表明了患兒對(duì)氧氣的依賴性降低，說明他們的肺部已經(jīng)能夠更好地自主地進(jìn)行氣體交換。這些變化在研究組患兒身上的發(fā)生速度更快，且改善程度更大。說明枸櫞酸咖啡因聯(lián)合BiPAP治療能夠更快更有效地改善NRDS的癥狀，有助于患兒的康復(fù)。

喬二虎[19]研究已表明枸櫞酸咖啡因注射液治療可有效降低并發(fā)癥發(fā)生率。本研究針對(duì)呼吸衰竭、敗血癥、肺出血和氣胸等并發(fā)癥的發(fā)生情況進(jìn)行了觀察統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示，對(duì)于呼吸衰竭，研究組的發(fā)生率為2.00%，與對(duì)照組的發(fā)生率相同，說明兩組措施對(duì)呼吸功能的治療效果一致。同時(shí)，研究組在敗血癥和肺出血的發(fā)生率為0，低于對(duì)照組。敗血癥和肺出血是NRDS的嚴(yán)重并發(fā)癥，對(duì)患兒的生命健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅，因此這一結(jié)果進(jìn)一步證明了這種聯(lián)合治療方式的優(yōu)勢(shì)。在氣胸的發(fā)生率方面，研究組的發(fā)生率為2.00%，顯著低于對(duì)照組的12.00%。氣胸是NRDS的常見并發(fā)癥，通常由于機(jī)械通氣導(dǎo)致的肺損傷所致[20]。枸櫞酸咖啡因具有提高肺泡穩(wěn)定性和降低通氣壓力的作用，能有效減少氣胸的發(fā)生。最后，研究組的總并發(fā)癥發(fā)生率為4.00%，顯著低于對(duì)照組的18.00%。充分證明了枸櫞酸咖啡因注射液聯(lián)合BiPAP治療能有效降低NRDS的并發(fā)癥發(fā)生率，為NRDS的治療提供了新的可能性。

綜上所述，枸櫞酸咖啡因注射液聯(lián)合BiPAP治療在改善NRDS的肺損傷指標(biāo)、肺功能、臨床康復(fù)指標(biāo)及降低并發(fā)癥的發(fā)生率方面具有顯著優(yōu)勢(shì)，為臨床治療NRDS提供了新的可能性。

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（收稿日期：2023-08-11） （本文編輯：白雅茹）