劉嘉欣，楊五小

摘要綜述RNA結(jié)合蛋白的生物學(xué)意義，重點介紹其在心房顫動、急性冠脈綜合征及特殊類型心臟病方面的作用機(jī)制及研究進(jìn)展，展望RNA結(jié)合蛋白轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白β樣蛋白2在心肌梗死疾病中的作用。

關(guān)鍵詞心血管疾?。籖NA結(jié)合蛋白；轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白β樣蛋白2；心肌梗死；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.08.015

隨著我國社會經(jīng)濟(jì)不斷發(fā)展及城鎮(zhèn)化進(jìn)程不斷加速，人民的生活方式發(fā)生了很大的變化，心血管疾病危險因素也日漸增加，因此，心血管疾病的發(fā)病率呈逐漸升高的態(tài)勢。據(jù)《中國心血管健康與疾病報告2021》報道，我國因心血管疾病死亡人數(shù)分別占農(nóng)村和城市死亡人數(shù)的46.7%和44.3%［1］。盡管心血管疾病的診療方法和技術(shù)已有很大進(jìn)展，但目前仍未見到心血管疾病發(fā)病率的拐點，這已經(jīng)成為我國重大的公共衛(wèi)生問題［1］。因此，提高心血管疾病的預(yù)防、治療以及改善其預(yù)后是當(dāng)務(wù)之急。在心血管疾病分子機(jī)制的研究中，RNA結(jié)合蛋白（RNA-binding proteins，RBPs）的作用越來越被關(guān)注。RBPs能夠調(diào)節(jié)基因表達(dá)［2］，與心血管系統(tǒng)的發(fā)育及心血管疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，如RBPs中的RBM20（RNA結(jié)合基序蛋白20）和RBM24（RNA基序結(jié)合蛋白24），就已被證明在心臟發(fā)育中發(fā)揮著重要作用［3-4］。因此，找尋RBPs在心血管疾病發(fā)生發(fā)展過程中的作用靶點，對心血管疾病靶向治療方案的研發(fā)至關(guān)重要。

1RBPs概述

RBPs是一類能夠特異性識別和結(jié)合RNA分子的蛋白質(zhì)的總稱［5］，其通常通過一個或多個RNA結(jié)構(gòu)域，包括RNA的編碼區(qū)（內(nèi)含子和外顯子）、5′非翻譯區(qū)（5′UTR）和3′非翻譯區(qū)（3′UTR）與RNA結(jié)合［6-7］，參與RNA的可變剪接、RNA輸出、RNA穩(wěn)定與衰變以及翻譯后修飾等過程［8-9］（見圖1）。RBPs可以與編碼區(qū)內(nèi)的可變剪接位點相結(jié)合來促進(jìn)可變剪接。RBPs也可以與3′UTR結(jié)構(gòu)域相互作用誘導(dǎo)或抑制RNA衰變，并且可以介導(dǎo)RNA穩(wěn)定；而缺乏結(jié)合3′UTR結(jié)構(gòu)域靶點的RBPs會破壞RNA的穩(wěn)定性［10］。此外，mRNA成熟的關(guān)鍵是在5′端加“帽”結(jié)構(gòu)和在3′端加多腺苷酸（poly-A）尾；而RBPs可以通過去帽酶去除5′-帽結(jié)構(gòu)，并通過去氨基化酶去除3′poly-A尾部，進(jìn)而啟動RNA降解和RNA衰變［11］。

在人類基因組中，至少有1 200個經(jīng)過驗證的RBPs以及一些新發(fā)現(xiàn)的RBPs［12］，這些RBPs可參與多種重要的生理和病理過程。例如，RNA結(jié)合基序單鏈相互作用蛋白1（Rbms1）在大腦皮層發(fā)育過程中促進(jìn)神經(jīng)元的分化和放射狀遷移［13］；DEAD box RNA解旋酶-5（DDX5）通過干預(yù)腸道tuft細(xì)胞的功能來調(diào)節(jié)腸道的微生物菌群和疾病易感性［14］。HuD蛋白通過抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白1（mTORC1）的活性和提高ADP核糖基化因子樣6相互作用蛋白1（ARL6IP1）的水平來促進(jìn)細(xì)胞自噬和腫瘤應(yīng)激生存［15］。此外，有文獻(xiàn)報道，異常生成或缺失的RBPs與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展也密切相關(guān)。

2RNAs與心血管疾病

2.1心房顫動

心房顫動是臨床上最常見的快速性心律失常，其發(fā)生增加了心腦血管疾病的發(fā)病率和死亡率［16］。目前，人們對心房顫動的發(fā)生機(jī)制尚不完全清楚。研究表明，RBPs對心肌細(xì)胞離子通道有調(diào)節(jié)作用［17］，因此推測RBPs可能參與心房顫動的發(fā)生發(fā)展。冷誘導(dǎo)RNA結(jié)合蛋白（cold-inducible RNA-binding protein，CIRP）是一種可以在低溫環(huán)境中被誘導(dǎo)表達(dá)的RBPs［18］，其能夠靶向作用于心房肌細(xì)胞的離子通道從而誘導(dǎo)心房顫動發(fā)生。Xie等［19］構(gòu)建了CIRP敲除的大鼠模型，經(jīng)刺激后可誘發(fā)心房顫動，通過外部程控心房內(nèi)起搏評估心房有效不應(yīng)期（AERP）和心房顫動敏感性，發(fā)現(xiàn)CIRP缺失可以使AERP縮短，并使心房顫動敏感性增強(qiáng)，這與Brundel等［20］研究所得AERP縮短可誘發(fā)心房顫動的結(jié)論一致。為了深入了解CIRP對心房顫動的作用機(jī)制，Xie等［19］通過蛋白質(zhì)免疫印跡法（Western Blot）檢測發(fā)現(xiàn)CIRP敲除的大鼠模型中，超快速延遲整流電流（IKur）和瞬時外向電流（Ito）增加，并且IKur和Ito相對應(yīng)的電壓依賴型鉀通道1.5（Kv1.5）和電壓依賴型鉀通道4.2/4.3（Kv4.2/4.3）的通道蛋白表達(dá)顯著增加。這一研究表明，CIRP缺失可上調(diào)Kv1.5和Kv4.2/4.3通道蛋白的表達(dá)來調(diào)節(jié)心房電活動，從而誘發(fā)心房顫動。因此，CIRP有望成為心房顫動治療的新靶點。

QKI（quaking protein）是一種RBPs，屬于進(jìn)化上保守的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與 RNA活化蛋白（STAR）家族［21］，其有望成為心房顫動治療的新靶點。目前的研究認(rèn)為，炎癥與心房顫動的關(guān)系密切［22］，多種炎性細(xì)胞如中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等在心房顫動病人心房組織中的浸潤增加［23-24］。孫澤瑋等［25］研究發(fā)現(xiàn)心房顫動病人心房組織中的巨噬細(xì)胞為促炎型，心房肌細(xì)胞快速起搏可以誘導(dǎo)促炎型巨噬細(xì)胞極化。隨后將HL-1細(xì)胞與脂多糖（LPS）刺激的巨噬細(xì)胞共同培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)心房肌細(xì)胞L型離子通道α1C亞基基因（CACNA1C）表達(dá)受到抑制，而白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）敲除的巨噬細(xì)胞組抑制了這一過程，這表明IL-1β可以使CACNA1C表達(dá)下調(diào)，從而減少心房肌細(xì)胞L型離子通道的表達(dá)。Tili等［26］發(fā)現(xiàn)LPS刺激抑制QKI的表達(dá)，而敲低QKI可以增加IL-1β的表達(dá)，孫澤瑋［25］在上述實驗過程中也觀察到了這一現(xiàn)象；同時還發(fā)現(xiàn)了敲除QKI能下調(diào)CACNA1C表達(dá)，因此推測促炎型巨噬細(xì)胞能夠分泌IL-1β來抑制心房肌細(xì)胞中QKI的表達(dá)，從而下調(diào)CACNA1C表達(dá)，使心房肌細(xì)胞L型離子通道減少；而L型離子電流減少會下調(diào)動作電位時程，縮短有效不應(yīng)期，誘發(fā)心房顫動。

2.2急性冠脈綜合征（ACS）

急性冠脈綜合征是一種嚴(yán)重危及生命的心血管疾?。?7］，通常由冠狀動脈粥樣斑塊破裂或糜爛引起，而動脈粥樣斑塊形成是由于平滑肌細(xì)胞異常增殖并向血管內(nèi)膜遷移導(dǎo)致的［28］。因此，血管平滑肌細(xì)胞增殖和遷移是急性冠脈綜合征的病理基礎(chǔ)。Lin28是存在于真核生物中的一種保守的RBPs，萬樹威等［29］構(gòu)建了大鼠靜脈移植模型，發(fā)現(xiàn)涂抹Lin28-shRNA凝膠慢病毒組的移植靜脈內(nèi)膜厚度相較于其他對照組明顯降低，這表明降低Lin28的表達(dá)可以抑制血管內(nèi)膜平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移。Brennan等［30］發(fā)現(xiàn)糖尿病動脈粥樣硬化小鼠的主動脈中Lin28表達(dá)增加，而let-7表達(dá)降低。進(jìn)一步細(xì)胞實驗表明，促細(xì)胞分裂素血小板衍生生長因子（platelet derived growth factor，PDGF）處理后的平滑肌細(xì)胞中l(wèi)et-7表達(dá)減少；而沉默Lin28后，平滑肌細(xì)胞中PDGF受體表達(dá)減少。由此推斷Lin28能夠上調(diào)PDGF受體表達(dá)水平，抑制let-7的生成，進(jìn)而促進(jìn)平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移，導(dǎo)致冠狀動脈粥樣硬化發(fā)生。此外，Lin28在心肌梗死中也發(fā)揮著作用。Hao等［31］發(fā)現(xiàn)在小鼠心肌梗死模型中，高表達(dá)的Lin28可以抑制心肌梗死后的心室重構(gòu)、心功能障礙以及心肌肌鈣蛋白I（cTnI）和肌酸激酶同工酶（CK-MB）的釋放，并且抑制白細(xì)胞介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的表達(dá)水平。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，敲除沉默信息調(diào)節(jié)因子1（Sirt1）基因后，高表達(dá)的Lin28則不能抑制心肌梗死后心室重構(gòu)、心功能障礙及cTnI和CK-MB的釋放。因此，推測Lin28能夠調(diào)控Sirt1的表達(dá)，減少心肌梗死后心肌損傷標(biāo)志物的釋放，改善心肌梗死后的心功能，從而起到保護(hù)心肌梗死后心臟的作用。

CIRP與冠狀動脈狹窄程度密切相關(guān)，對急性冠脈綜合征有較好的預(yù)測與診斷價值［32］。有研究表明，炎癥與急性冠脈綜合征發(fā)生有關(guān)，如IL-6可誘導(dǎo)白細(xì)胞黏附，使斑塊處纖維帽變薄，斑塊的穩(wěn)定性下降并出現(xiàn)裂隙，最終導(dǎo)致斑塊破裂和血栓形成［33-34］；而CIRP可以直接上調(diào)炎性因子IL-6的表達(dá)［35］。有研究者測定了急性冠脈綜合征病人血清中CIRP、IL-6的濃度，發(fā)現(xiàn)二者的表達(dá)呈正相關(guān)，因此，推測在心肌急性缺血、缺氧時，心肌細(xì)胞會大量產(chǎn)生CIRP進(jìn)而上調(diào)IL-6的表達(dá)，然后二者分泌到細(xì)胞外并釋放入血，由此可在一定程度上反映急性冠脈綜合征病人冠狀動脈狹窄的程度［32-34］。

2.3特殊類型心臟病

心肌致密化不全（noncompaction of the ventricular myocardium）是胚胎發(fā)育過程中心肌致密化失敗所致的一種特殊類型心肌病。研究表明，胚胎鼠心肌細(xì)胞表現(xiàn)為單核和二倍體，具有高度增殖性，而出生后不久的小鼠心肌細(xì)胞就退出細(xì)胞周期，變成雙核和多倍體，失去增殖能力，這與心臟沒有再生能力相吻合［36-37］。Gan等［38］研究發(fā)現(xiàn)RBPs RBPMS缺失可導(dǎo)致心臟發(fā)育過程中心肌細(xì)胞胞質(zhì)分裂失敗，心肌細(xì)胞過早出現(xiàn)細(xì)胞周期停滯，形成雙核和多倍體，從而使心肌細(xì)胞數(shù)量減少，導(dǎo)致心肌致密化不全。Soonpaa等［39］發(fā)現(xiàn)長型Pdlim5在心臟發(fā)育過程中高度表達(dá)，在出生后逐漸減少，而短型Pdlim5開始顯著增加，二者轉(zhuǎn)換的時間與心肌細(xì)胞雙核化開始的時間一致。Gan等［38］通過RNA測序發(fā)現(xiàn)，RBPMS通過剪接出Pdlim5的外顯子8來抑制短型Pdlim5，以維持長型Pdlim5在胚胎心肌細(xì)胞中的表達(dá)；而RBPMS的缺失導(dǎo)致短型Pdlim5的異常積累，其直接抑制心肌細(xì)胞胞質(zhì)分裂，從而減少心肌細(xì)胞數(shù)量，導(dǎo)致心肌致密化不全。這一研究表明心肌致密化不全的發(fā)生與RBPMS缺失密切相關(guān)。

左心發(fā)育不全綜合征（hypoplastic left heart syndrome，HLHS）是心血管系統(tǒng)發(fā)育不良所致的先天性心血管畸形，其發(fā)生與RBFOX2的基因功能缺失密切相關(guān)［40］。RBFOX2是一種RBPs，Verma等［41］構(gòu)建了RBFOX2敲除小鼠模型，發(fā)現(xiàn)在這些小鼠胚胎中卵黃囊脈管系統(tǒng)出現(xiàn)異常，并且觀察到這些小鼠的心臟未能顯示4個心腔；之后進(jìn)行RNA測序發(fā)現(xiàn)，RBFOX2敲除可以影響Rho GTP酶的表達(dá)，使細(xì)胞周期停滯，內(nèi)皮細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等細(xì)胞轉(zhuǎn)化受到影響。而在HLHS中也同樣存在這些發(fā)育缺陷，這表明RBFOX2與HLHS之間存在一定的聯(lián)系。

3展望

目前一系列研究結(jié)果表明RBPs參與了多種心血管疾病的發(fā)生發(fā)展，但仍未完全闡明心血管疾病復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制，更多的RBPs在心血管系統(tǒng)中的作用機(jī)制亟需進(jìn)一步研究。例如，RBPs中的TBL2是一種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)定位蛋白，由N端跨膜區(qū)和C端WD40結(jié)構(gòu)域組成，其可以與移行上皮反應(yīng)基因1（TERE1）相互作用，調(diào)控跨膜電位、活性氧/活性氮（ROS/RNS）和SXR基因［42］，也可以通過WD40結(jié)構(gòu)域與60S核糖體亞基相關(guān)聯(lián)［43］。此外，TBL2也是一種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶（PERK）結(jié)合蛋白，而PERK對于細(xì)胞在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激條件下的生存非常重要，TBL2通過與PERK結(jié)合，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激過程中調(diào)控細(xì)胞生存［44］；并且在缺氧條件下，TBL2可以調(diào)控激活轉(zhuǎn)錄因子4（ATF4）的翻譯影響細(xì)胞生長［45-46］；其次，TBL2基因的甲基化可以通過激活PERK-TBL2-eIF2α-ATF4通路來影響脂代謝［47-48］。而在心肌梗死后內(nèi)質(zhì)網(wǎng)持續(xù)或過強(qiáng)的應(yīng)激會引起心肌損傷，最終發(fā)生心力衰竭［46］；此外，脂代謝異常是動脈粥樣硬化的關(guān)鍵，而動脈粥樣硬化是心肌梗死的基礎(chǔ)。因此，TBL2是否可能通過調(diào)控下游基因在心肌梗死中發(fā)揮作用將是下一步研究的方向。

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（收稿日期：2022-12-15）

（本文編輯王雅潔）