張豆，郗光霞

摘要新型冠狀病毒感染（COVID-19）是一種全球性流行病，其大流行給全球帶來(lái)了巨大的健康和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，既往存在心血管疾病的病人在COVID-19中發(fā)生不良后果的風(fēng)險(xiǎn)很高。此外，COVID-19與多種心血管并發(fā)癥有關(guān)，包括心律失常、心肌損傷、心肌病和血栓事件等。COVID-19和COVID-19相關(guān)心血管并發(fā)癥的易感性增加可能與免疫失調(diào)和相關(guān)炎癥機(jī)制有關(guān)。維生素D具有免疫、抗炎及心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用，其在COVID-19免疫和心血管健康中的作用越來(lái)越受到關(guān)注。本研究就維生素D與心血管疾病、COVID-19的相關(guān)性及相關(guān)心血管并發(fā)癥發(fā)生的機(jī)制進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞心血管疾?。恍滦凸跔畈《靖腥?；維生素D；機(jī)制；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.08.017

由嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2）引起的新型冠狀病毒感染（COVID-19）在世界各地造成了較高發(fā)病率和死亡率。研究表明，患有心血管疾?。–VD）和相關(guān)心血管危險(xiǎn)因素的病人在COVID-19中發(fā)生不良結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)較高［1-2］。此外，COVID-19與許多心血管并發(fā)癥有關(guān)，包括心律失常、心肌損傷和血栓形成［1，3］。雖然COVID-19與CVD之間產(chǎn)生聯(lián)系的病理生理機(jī)制尚未完全闡明，但目前已有確切證據(jù)表明高炎癥反應(yīng)是這兩種疾病發(fā)病過(guò)程中的主要作用機(jī)制，考慮抗炎和免疫調(diào)節(jié)劑或許是對(duì)治療COVID-19具有重要意義。而維生素D作為一種重要的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，其在心血管功能和穩(wěn)態(tài)中以及免疫調(diào)節(jié)和抗炎方面均存在有益影響，且有臨床研究發(fā)現(xiàn)不僅在CVD病人體內(nèi)易存在維生素D缺乏，而且在COVID-19感染者體內(nèi)也容易出現(xiàn)欠缺的狀況，進(jìn)行維生素補(bǔ)充治療后的病人癥狀及預(yù)后有所減輕。因此，維生素D在減輕CVD和COVID-19病人不良后果方面有重要的潛在作用。

1COVID-19和心血管疾病的相互影響

1.1COVID-19對(duì)心血管疾病的影響

臨床資料顯示，部分COVID-19病人會(huì)出現(xiàn)心血管系統(tǒng)損傷的臨床癥狀。當(dāng)前研究表明其損傷機(jī)制可能有5種：1）病毒的直接損傷，心肌細(xì)胞間質(zhì)內(nèi)可見(jiàn)單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，心肌細(xì)胞變性與壞死［4］。2）炎性因子與細(xì)胞因子風(fēng)暴，Huang等［5］研究指出，COVID-19病人體內(nèi)的促炎細(xì)胞因子水平升高，可能存在Th1、Th2反應(yīng)失衡，從而引發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴，導(dǎo)致心肌損傷。炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和細(xì)胞因子的釋放也會(huì)影響冠心病病人的斑塊穩(wěn)定性，增加心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)［6］。3）血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）與進(jìn)入體內(nèi)的SARS-CoV-2結(jié)合，進(jìn)而到達(dá)并侵犯宿主細(xì)胞［7］。4）缺氧，因COVID-19病人肺部感染，造成氣體交換功能障礙，通氣量明顯下降，誘發(fā)低氧血癥、休克等，使心肌氧供不足，而感染COVID-19病人機(jī)體代謝旺盛，心肌代謝增強(qiáng)，心肌耗氧量增加，而氧供又不足，故誘發(fā)心肌損傷［8］。5）凝血功能亢進(jìn)，急性期反應(yīng)引起的血栓/纖溶平衡的改變易導(dǎo)致動(dòng)脈、微血管和靜脈中的血栓形成，易誘發(fā)肺栓塞、心肌梗死［9］。

1.2心血管疾病對(duì)COVID-19的影響

流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，患有心血管基礎(chǔ)疾病的人群相對(duì)于正常健康人群更易被新型冠狀病毒所感染，且合并心血管疾病的COVID-19病人預(yù)后多較差，CVD病人的COVID-19易感性明顯高于糖尿病等其他慢性疾?。?0］。彭昱東等［11］研究了112例既往患有心血管疾病的COVID-19病人，觀察其臨床表現(xiàn)及預(yù)后轉(zhuǎn)歸，結(jié)果顯示COVID-19合并CVD的病人病情較重且死亡率較高，心血管疾病可能會(huì)加劇COVID-19的發(fā)展。

2維生素D對(duì)COVID-19和心血管并發(fā)癥的影響

維生素D的基礎(chǔ)生物學(xué)作用是調(diào)節(jié)鈣磷代謝過(guò)程，保護(hù)骨骼健康。但近年來(lái)發(fā)現(xiàn)其在免疫調(diào)節(jié)和抗炎過(guò)程中亦至關(guān)重要。Latic 等［12］的一項(xiàng)綜述闡述了維生素D在心血管健康中的作用，其認(rèn)為維生素D通過(guò)抑制促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生并增強(qiáng)抗炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生而發(fā)揮作用［13-14］。

2.1維生素D和COVID-19相關(guān)心肌病

關(guān)于COVID-19病人心肌損害的確切病因仍在研究中，目前考慮存在以下假設(shè)可能的機(jī)制：SARS-CoV-2通過(guò)ACE2進(jìn)入靶細(xì)胞，從而損傷心臟［15］，進(jìn)而抑制心肌細(xì)胞的保護(hù)性信號(hào)通路［16-17］。SARS-CoV-2也可能直接侵襲和損傷心?。?8］。此外，病毒感染可能通過(guò)嚴(yán)重的全身炎癥反應(yīng)（細(xì)胞因子風(fēng)暴）［19］觸發(fā)宿主對(duì)免疫介導(dǎo)的抗病毒反應(yīng)，引起巨噬細(xì)胞在組織中的過(guò)表達(dá)，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈血流及供氧減少，冠狀動(dòng)脈情況不穩(wěn)定［20］。還有可能是因?yàn)樾募⊙跣枨蠛脱豕?yīng)之間的不平衡，COVID-19急性肺損傷時(shí)，會(huì)使機(jī)體出現(xiàn)嚴(yán)重缺氧，進(jìn)而可能導(dǎo)致心肌缺血［21-22］。

心血管系統(tǒng)存在維生素D受體，活化的維生素D與其相應(yīng)受體結(jié)合后具有抗肥厚作用，并可調(diào)節(jié)鈣通量，從而增強(qiáng)心肌收縮力［23］。一項(xiàng)關(guān)于大鼠心肌缺血再灌注模型的實(shí)驗(yàn)研究表明，使用維生素D500 U持續(xù)5 d顯著減輕了心肌損傷，降低了ST段和炎性細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平［24］。在大鼠心臟毒性模型中，維生素D治療減少心肌損傷［25-26］。

2.2維生素D和COVID-19相關(guān)的血栓并發(fā)癥

考慮到與COVID-19相關(guān)的高炎癥狀態(tài)以及急性冠狀動(dòng)脈綜合征和中風(fēng)等重大心血管事件的可能性，鑒于COVID-19與血栓栓塞并發(fā)癥之間的關(guān)聯(lián)，通過(guò)過(guò)度炎癥、血小板激活、內(nèi)皮功能障礙和瘀血的機(jī)制，維生素D缺乏的潛在影響、在急性疾病階段補(bǔ)充維生素D的潛在作用以及預(yù)防性治療是一個(gè)需要深入研究的領(lǐng)域。雖然人們多關(guān)注于發(fā)現(xiàn)COVID-19住院病人的最佳抗凝策略，但維生素D補(bǔ)充劑可能是這種情況下的重要輔助治療藥物［27］。在整個(gè)血管系統(tǒng)中存在維生素D受體，其中活化的維生素D與其受體結(jié)合后賦予抗動(dòng)脈粥樣硬化和抗血栓作用。這些作用包括抑制泡沫細(xì)胞形成、刺激內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮生成、下調(diào)促血栓組織因子、促進(jìn)血管修復(fù)、調(diào)節(jié)血管鈣化［28］。

2.3維生素D和COVID-19相關(guān)的心力衰竭

大量觀察性研究表明，維生素D缺乏與充血性心力衰竭之間存在關(guān)聯(lián)。一項(xiàng)對(duì)137例巴西老年病人的研究發(fā)現(xiàn)，65%的研究對(duì)象缺乏維生素D，其維生素D缺乏與心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性［29］，維生素D可以減少炎癥和促炎癥細(xì)胞因子，從而與心血管疾病密切相關(guān)［30］。薈萃分析表明，補(bǔ)充維生素D可降低心力衰竭病人TNF-α的濃度［31］。Witte等［32］發(fā)現(xiàn)，維生素D補(bǔ)充劑（口服每天4 000 U，持續(xù)12個(gè)月）對(duì)老年慢性心力衰竭病人的左心室結(jié)構(gòu)和功能有益?？紤]到COVID-19病人既往存在心力衰竭的不良預(yù)后，在COVID-19大流行期間監(jiān)測(cè)維生素D情況并確保維生素D水平較高可能對(duì)心力衰竭人群有益［33］。

3維生素D缺乏和心血管危險(xiǎn)因素對(duì)COVID-19風(fēng)險(xiǎn)的影響

許多觀察性研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏與高血壓、糖尿病、肥胖和血脂異常等心血管危險(xiǎn)因素有關(guān)，但Autier等［34］進(jìn)行相關(guān)研究時(shí)發(fā)現(xiàn)觀察性和調(diào)查性數(shù)據(jù)之間存在差異，從而提出一種假設(shè)，認(rèn)為炎癥狀況加劇可能會(huì)混淆維生素D缺乏與心血管危險(xiǎn)因素和疾病之間的關(guān)系?？紤]到維生素D缺乏以及存在心血管危險(xiǎn)因素對(duì)COVID-19的預(yù)后都較差［35］，維生素D缺乏是COVID-19及其相關(guān)并發(fā)癥和死亡的潛在危險(xiǎn)因素［36］，故對(duì)其進(jìn)行狀況評(píng)估可能對(duì)既往存在心血管疾病的COVID-19病人的病情嚴(yán)重程度及并發(fā)癥發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)具有替代標(biāo)志物的作用［37］。

4小結(jié)

目前，已有諸多研究發(fā)現(xiàn)COVID-19會(huì)對(duì)心血管系統(tǒng)造成損傷，而合并心血管疾病的COVID-19病人的重病率和死亡率更高，且預(yù)后較差。因此，在針對(duì) COVID-19 的治療中，需重點(diǎn)關(guān)注其心血管合并癥和并發(fā)癥的管理，特別是合并心血管基礎(chǔ)疾病的COVID-19病人。由于維生素D具有免疫調(diào)節(jié)、抗炎及其對(duì)心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用，其缺乏可能是既往心血管疾病病人感染COVID-19預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，故維生素D在預(yù)防與COVID-19相關(guān)的心血管并發(fā)癥方面可能是一個(gè)新的研究領(lǐng)域，有必要進(jìn)一步補(bǔ)充研究維生素D對(duì)COVID-19相關(guān)心血管疾病病人的影響，以更加全面地探討維生素D在其中發(fā)揮作用的潛在機(jī)制，挖掘維生素D在疾病治療中的潛力，為COVID-19以及相關(guān)心血管并發(fā)癥病人治療方案的制定提供新的思路和依據(jù)。

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（收稿日期：2023-01-25）

（本文編輯王雅潔）