郭于琳，姚巍

摘要高血壓病是世界范圍內(nèi)最常見的慢性疾病之一，目前認(rèn)為高血壓與炎癥和免疫密切相關(guān)。全身免疫炎癥指數(shù)是一種新型炎癥標(biāo)志物，已經(jīng)被用來研究與高血壓的相關(guān)性。闡述全身免疫炎癥指數(shù)與高血壓患病率的關(guān)系、促進(jìn)原發(fā)性高血壓的機(jī)制，并對全身免疫炎癥指數(shù)與原發(fā)性高血壓病人性別、血壓變異性、靶器官損害及預(yù)后等方面進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞高血壓?。蝗砻庖哐装Y指數(shù)；炎癥；免疫；血壓變異性；靶器官損害；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.08.016

高血壓病是最常見的心血管疾病，也是各種心血管疾病的高危因素，長期血壓控制較差最終可導(dǎo)致心、腦、腎并發(fā)癥。高血壓的發(fā)病機(jī)制目前尚未研究清楚，已知的研究涉及遺傳因素、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、交感神經(jīng)系統(tǒng)、血管重構(gòu)及其他因素。近年來，炎癥、免疫與高血壓的關(guān)系變得愈發(fā)突出，有證據(jù)表明炎性因子、炎癥細(xì)胞及炎癥標(biāo)志物與高血壓病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后有關(guān)［1］。全身免疫炎癥指數(shù)（systemic immune-inflammation index，SII）是一種新型炎癥標(biāo)志物，將中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞及血小板3個(gè)炎癥參數(shù)組合在一個(gè)指數(shù)中，更好地綜合了機(jī)體炎癥與免疫的平衡，是一個(gè)較為穩(wěn)定且易于獲得的指標(biāo)?，F(xiàn)將近年來SII在高血壓病中的研究進(jìn)展綜述如下。

1SII的計(jì)算方法及與高血壓患病率的關(guān)系

SII即外周血中血小板計(jì)數(shù)×中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)［2］，目前在心腦血管疾病中被廣泛應(yīng)用。在一項(xiàng)關(guān)于炎癥標(biāo)志物與高血壓患病率關(guān)系的橫斷面研究中，納入了22 290例參與者，其中包括9 235例高血壓病人，比較了中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、血小板與淋巴細(xì)胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）、淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值（lymphocyte to monocyte ratio，LMR）、SII與高血壓患病率的關(guān)系，最終證明了SII是描述高血壓患病率最好的指標(biāo)，且與高血壓患病率呈正相關(guān)［3］。

2SII促進(jìn)高血壓的機(jī)制

高血壓是以體循環(huán)動脈血壓升高為主要臨床表現(xiàn)的心血管綜合征，主要機(jī)制包括微血管重塑、自主神經(jīng)系統(tǒng)失衡和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活［4］。原發(fā)性高血壓與長期低度炎癥及免疫相關(guān)聯(lián)，通過觸發(fā)血管炎癥和微血管重塑的方式來促進(jìn)高血壓，其具體機(jī)制未完全闡明。作為免疫系統(tǒng)的第一反應(yīng)者，中性粒細(xì)胞通過表達(dá)髓過氧化物酶來調(diào)節(jié)血管張力，這與一氧化氮可用性降低有關(guān)［5］。同時(shí)，其內(nèi)儲存的彈性蛋白酶可使促炎細(xì)胞因子成熟，有研究發(fā)現(xiàn)彈性蛋白酶水平與主動脈脈搏波傳播速度顯著正相關(guān)，說明彈性蛋白酶可能參與了動脈硬化［6］。最后，中性粒細(xì)胞可釋放中性粒細(xì)胞胞外陷阱（neutrophil extracellular traps，NETs），這是近年來與高血壓相關(guān)的新機(jī)制。NETs通過呈遞組織因子（tissue factor，TF）誘導(dǎo)凝血酶生成和血小板激活，同時(shí)，NETs-TF-凝血酶軸可對內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生促纖維化作用［7］。上述機(jī)制共同促進(jìn)了血管內(nèi)皮功能障礙及損傷，促進(jìn)高血壓的進(jìn)展。

淋巴細(xì)胞是適應(yīng)性免疫的重要參與者，通過炎性細(xì)胞因子和調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞（regulatory T cells，Treg）之間的平衡來調(diào)節(jié)血壓?；罨腡淋巴細(xì)胞可產(chǎn)生白細(xì)胞介素17A和干擾素-γ，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激損傷，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙［8］。Treg在高血壓及其靶器官損害中發(fā)揮保護(hù)作用，這可能與白細(xì)胞介素-10（IL-10）的分泌有關(guān)，IL-10限制了血管緊張素Ⅱ介導(dǎo)的氧化應(yīng)激，改善了血管功能［9］。原發(fā)性高血壓是一種以凝血酶生成增加為特征的血栓形成前狀態(tài)，可引起血栓性并發(fā)癥，血小板在該過程中發(fā)揮了作用［10］。血小板可以通過細(xì)胞間接觸或可溶性介質(zhì)促進(jìn)NETs的形成，NETs也可充當(dāng)血小板黏附、激活和聚集的支架，二者相互促進(jìn)，導(dǎo)致高凝狀態(tài)的加劇并促進(jìn)內(nèi)皮纖維化［7，11］。

3SII與高血壓病的相關(guān)性

3.1SII可預(yù)測女性新發(fā)原發(fā)性高血壓

男性高血壓患病率較女性高，但女性在50歲后患高血壓病的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。Altuntas等［12］進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性設(shè)計(jì)，研究SII與新發(fā)的原發(fā)性高血壓病人性別的關(guān)系，納入了153例初診高血壓病人，發(fā)現(xiàn)女性的PLR（110.98與94.77，P＜0.001）、SII（546.3與385.0，P＝0.003）更高，受試者工作特（ROC）征曲線表明，當(dāng)SII為488.21時(shí)預(yù)測女性新發(fā)原發(fā)性高血壓敏感度為67.6%與特異度為67.2%，ROC下面積（AUC）為0.714［95%CI（0.611，0.818），P＜0.001］。這項(xiàng)研究結(jié)果也為今后在高血壓治療中的性別差異研究提供了新方向。

3.2SII可預(yù)測血壓的變異性

3.2.1SII可預(yù)測反杓型高血壓與非杓型高血壓

血壓具有穩(wěn)定的晝夜節(jié)律，夜間血壓較日間血壓低10%～20%。反杓型高血壓為夜間血壓高于日間血壓，非杓型高血壓為夜間血壓較日間血壓降低小于10%［13］。Karakayali等［14］研究了SII與反杓型高血壓的關(guān)系，共納入初診高血壓病人196例，其中杓型高血壓共有76例，非杓型有60例，反杓型有60例，發(fā)現(xiàn)反杓型組SII顯著高于其余兩組，在ROC曲線中，SII臨界值為639.73時(shí)，預(yù)測反杓型高血壓的敏感度為63.3%，特異性為84.2%。Akyüz等［15］進(jìn)行了SII與非杓型高血壓的研究，共納入91例高血壓病人，分為杓型組（35例）與非杓型組（56例），發(fā)現(xiàn)非杓型組的SII高于杓型組，多變量回歸分析得出SII可獨(dú)立預(yù)測非杓型高血壓，SII的臨界值為582.8時(shí)，預(yù)測非杓型高血壓的敏感度為64.3%及特異度為57.1%。SII在預(yù)測非杓型高血壓與反杓型高血壓方面具有一定的參考價(jià)值。

3.2.2SII可預(yù)測高血壓病人的晨峰現(xiàn)象

血壓在早晨達(dá)到峰值，在午夜降至谷值。Saylik等［16］進(jìn)行了一項(xiàng)研究，納入了343例初診高血壓病人，計(jì)算每例病人的血壓晨峰（morning blood pressure surge，MS），MS＝早晨收縮壓－最低收縮壓，將病人分為兩組：高值MS（≥52.1 mmHg）與低值MS（＜53 mmHg），發(fā)現(xiàn)高值MS組SII、NLR、PLR顯著高于低值MS組，多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，SII與過度的MS獨(dú)立相關(guān)，當(dāng)SII的截?cái)嘀禐?58.5時(shí)，其預(yù)測高血壓病人過度的MS具有57.1%的敏感度與88.9%的特異度。這項(xiàng)研究說明，利用SII值可早期識別高血壓病人異常的晝夜節(jié)律模式，及時(shí)干預(yù)以降低發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。

3.3SII可預(yù)測高血壓病人的靶器官損害及預(yù)后

3.3.1SII可預(yù)測初診高血壓病人無癥狀器官損傷

高血壓病人長期血壓控制不理想易導(dǎo)致心、腦、腎等器官發(fā)生不可逆的并發(fā)癥。Inanc等［17］進(jìn)行一項(xiàng)回顧性設(shè)計(jì)，研究SII與新診斷的初治高血壓病人無癥狀器官損傷（asymptomatic organ damage，AOD）的關(guān)系，包括250例初診高血壓病人（觀察組）及250名健康志愿者（對照組），AOD指標(biāo)通過蛋白尿、左心室質(zhì)量指數(shù)、頸動脈內(nèi)膜厚度或頸動脈斑塊來評價(jià)，累及上述指標(biāo)為AOD（＋），結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組的SII顯著高于對照組（508.1與320.2，P＜0.001），AOD（＋）組的SII值最高（600.7），其次是AOD（－）組（462.31），最后是對照組（320.2），且隨著受累靶器官數(shù)量的增加，SII值也會增加，多變量回歸分析得出較高的SII值可獨(dú)立預(yù)測新診斷的初治高血壓病人AOD存在和嚴(yán)重程度，當(dāng)SII高于486.7時(shí)，其預(yù)測AOD的敏感度為75.7%，特異度為90.0%，AUC為0.902±0.02（P＜0.001）。使用SII可識別早期高血壓病人的靶器官損害，有利于危險(xiǎn)分層。

3.3.2SII可預(yù)測高血壓病人頸動脈內(nèi)膜中層厚度（CIMT）增加

CIMT是亞臨床動脈粥樣硬化的標(biāo)志物，對心血管不良事件具有預(yù)測價(jià)值［18］。irakoglu等［19］進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性研究，探討SII與高血壓病人CIMT的關(guān)系，共納入215例高血壓病人，將其分為CIMT增加組（CIMT≥0.9 mm）和CIMT正常組（CIMT＜0.9 mm），CIMT增加組的SII、NLR顯著高于CIMT正常組，通過多變量回歸模型得出SII可獨(dú)立預(yù)測高血壓病人CIMT增加，當(dāng)SII的截?cái)嘀禐?56時(shí)，其預(yù)測高血壓病人CIMT增加的敏感度為76.4%，特異度為72.5%。利用SII預(yù)測高血壓病人CIMT增加這一特點(diǎn)可早期識別動脈粥樣硬化及冠心病的高危人群。

3.3.3SII可預(yù)測高血壓病人左心室肥大（LVH）

Karayigit等［20］進(jìn)行的一項(xiàng)研究探討了SII與高血壓病人LVH的關(guān)系，共納入150例高血壓病人，根據(jù)左心室質(zhì)量指數(shù)將觀察對象進(jìn)行分組，發(fā)現(xiàn)LVH組的SII明顯高于非LVH組，ROC曲線表明，SII高于869.5時(shí)預(yù)測高血壓病人LVH具有82.1%的敏感度和86.2%的特異度，AUC為0.861［95%CI（0.792，0.930），P＜0.001］。此項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，高SII值與高血壓病人發(fā)生LVH具有顯著的相關(guān)性，及時(shí)干預(yù)可降低高血壓病人發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

3.3.4SII可預(yù)測高血壓病人的腦血管事件

Aydin等［21］進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于SII預(yù)測高血壓病人腦血管風(fēng)險(xiǎn)的回顧性研究，納入了379例高血壓病人，其中發(fā)生腦血管事件49例，發(fā)生腦血管事件組的動態(tài)血壓監(jiān)測值及SII更高，ROC曲線顯示，當(dāng)SII為633.26×103時(shí)，其預(yù)測高血壓病人發(fā)生腦血管事件的敏感度為85.7%，特異性為84.8%，AUC為0.898［95%CI（0.856，0.941），P＜0.001］。較高的SII值與高血壓病人發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，利用SII可識別高血壓病人發(fā)生腦血管事件的高危人群。

3.3.5SII可預(yù)測高血壓病人的不良心血管事件

一項(xiàng)關(guān)于SII及紅細(xì)胞體積分布寬度（red blood cell distribution width，RDW）預(yù)測初診高血壓病人長期主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events，MACE）的前瞻性研究［22］納入了1 202例病人，平均隨訪82.2個(gè)月，觀察過程中發(fā)生心肌梗死37例，腦卒中35例，心血管死亡17例，最終發(fā)現(xiàn)高RDW組（5.0%與10.4%，P＜0.001）和高SII組（3.1%與11.8%，P＜0.001）發(fā)生MACE的頻率明顯更高，由ROC曲線可得出，當(dāng)SII＞465×103時(shí)可預(yù)測MACE的發(fā)生，具有78.7%的敏感度和52.9%的特異度。在這項(xiàng)研究中，SII在預(yù)測高血壓病人的不良心血管事件方面表現(xiàn)出良好的性能，可利用該指標(biāo)識別出高血壓病人發(fā)生心血管疾病的高危人群。

4小結(jié)

SII是一種簡單且易于測量的新型炎癥標(biāo)志物，目前可被用來評估高血壓的進(jìn)展及靶器官損害。感染、腫瘤、血液系統(tǒng)疾病及一些藥物的使用可影響SII的波動，未來需要監(jiān)測中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及血小板數(shù)值的動態(tài)變化和SII在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的變化以更好地分析SII在高血壓相關(guān)性中的意義。

參考文獻(xiàn)：

［1］ZHOU B，PEREL P，MENSAH G A，et al.Global epidemiology，health burden and effective interventions for elevated blood pressure and hypertension［J］.Nature Reviews Cardiology，2021，18（11）：785-802.

［2］HU B，YANG X R，XU Y，et al.Systemic immune-inflammation index predicts prognosis of patients after curative resection for hepatocellular carcinoma［J］.Clin Cancer Res，2014，20（23）：6212-6222.

［3］XU J P，ZENG R X，ZHANG Y Z，et al.Systemic inflammation markers and the prevalence of hypertension：a NHANES cross-sectional study［J］.Hypertension Research，2023，46：1009-1019.

［4］VALENZUELA P L，CARRERA-BASTOS P，GLVEZ B G，et al.Lifestyle interventions for the prevention and treatment of hypertension［J］.Nature Reviews Cardiology，2021，18：251-275.

［5］MADHUR M S，ELIJOVICH F，ALEXANDER M R，et al.Hypertension：do inflammation and immunity hold the key to solving this epidemic？［J］.Circ Res，2021，128（7）：908-933.

［6］BAPTISTA DE BARROS RIBEIRO DOURADO L P，SANTOS M，MOREIRA-GONALVES D.Nets，pulmonary arterial hypertension，and thrombo-inflammation［J］.Journal of Molecular Medicine，2022，100（5）：713-722.

［7］MCCARTHY C G，SAHA P，GOLONKA R M，et al.Innate immune cells and hypertension：neutrophils and neutrophil extracellular traps（NETs）［J］.Comprehensive Physiology，2021，11（1）：1575-1589.

［8］RODRIGUES-DIEZ R R，TEJERA-MUOZ A，OREJUDO M，et al.Interleukin-17A：possible mediator and therapeutic target in hypertension［J］.Nefrologia，2021，41（3）：244-257.

［9］BUONACERA A，STANCANELLI B，COLACI M，et al.Neutrophil to lymphocyte ratio：an emerging marker of the relationships between the immune system and diseases［J］.Int J Mol Sci，2022，23（7）：3636.

［10］SHANTSILA E，KOZIE-SIOKOWSKA M，LIP G Y.Antiplatelet agents and anticoagulants for hypertension［J］.Cochrane Database Syst Rev，2022，7：CD003186.

［11］STAKOS D，SKENDROS P，KONSTANTINIDES S，et al.Traps N′ clots：net-mediated thrombosis and related diseases［J］.Thromb Haemost，2020，120（3）：373-383.

［12］ALTUNTAS E，CETＩN S，USALP S.The relationship between gender and systemic immune-inflammation index in patients with new-onset essential hypertension［J］.Cardiovasc J Afr，2022，33（6）：317-321.

［13］FILIPPONE E J，F(xiàn)OY A J，NACCARELLI G V.Controversies in hypertension Ⅲ：dipping，nocturnal hypertension，and the morning surge［J］.Am J Med，2023，136（7）：629-637.

［14］KARAKAYALI M，OMAR T，ARTAC I，et al.The relationship between the systemic immune-inflammation index and reverse-dipper circadian pattern in newly diagnosed hypertensive patients［J］.J Clin Hypertens（Greenwich），2023，25（8）：700-707.

［15］AKYZ A，I 瘙 塁 ＩK F.Systemic immune-inflammation index：a novel predictor for non-dipper hypertension［J］.Cureus，2022，14（8）：e28176.

［16］SAYLIK F，SARIKAYA R.Can Systemic immune-inflammation index detect the presence of exxaggerated morning blood pressure surge in newly diagnosed treatment-naive hypertensive patients？［J］.Clinical and Experimental Hypertension，2021，43（8）：772-779.

［17］INANC I H，SABANOGLU C.Systemic immune-inflammation index as a predictor of asymptomatic organ damage in patients with newly diagnosed treatment-naive hypertension［J］.Revista De Investigacion Clinica;Organo Del Hospital De Enfermedades De La Nutricion，2022，74（5）：258-267.

［18］CARVALHO-ROMANO L F R S，BONAFR P，PAIM L R，et al.Association of carotid wall layers with atherosclerotic plaques and cardiac hypertrophy in hypertensive subjects［J］.Journal of Human Hypertension，2022，36：732-737.

［19］IRAKOＧLU F，YILMAZ A S.Systemic immune-inflammation index is associated with increased carotid intima-media thickness in hypertensive patients［J］.Clinical and Experimental Hypertension，2021，43（6）：565-571.

［20］KARAYIGIT O，NURKOS G，ELIK M C.Systemic immune-inflammation index（SII）may be an effective indicator in predicting the left ventricular hypertrophy for patients diagnosed with hypertension［J］.Journal of Human Hypertension，2023，37：379-385.

［21］AYDIN C，ALPSOY瘙 塁 ，AKYZ A，et al.Could the systemic immune-inflammation index be a predictor to estimate cerebrovascular events in hypertensive patients？［J］.Blood Pressure Monitoring，2022，27（1）：33-38.

［22］UZUN F，GNER A，PUSUROGLU H，et al.Association of red blood cell distribution width，systemic-immune-inflammation index and poor cardiovascular outcomes in patients with newly diagnosed hypertension［J］.Clinical and Experimental，2022，44（6）：530-538.

（收稿日期：2023-10-12）

（本文編輯王雅潔）