李曉捷，王宏勤

摘要目的：分析顱腦損傷（TBI）病人接受開顱手術后繼發(fā)多重耐藥菌（MDRO）肺部感染的危險因素?；诤Y選出的獨立危險因素構建Nomogram模型并進行驗證。方法：回顧性分析2020年9月－2022年9月某院神經外科收治的符合入組標準的287例TBI病人的臨床資料，作為建模組，分別使用單因素分析及多因素LASSO Logistic回歸篩選出TBI病人MDRO肺部感染的獨立危險因素，然后根據獨立危險因素開發(fā)TBI病人接受開顱手術后繼發(fā)MDRO肺部感染的Nomogram預測模型。選取2020年1月－2020年8月同一所醫(yī)院符合入組標準的73例接受開顱手術的TBI病人的臨床資料作為驗證組，對Nomogram模型進行驗證。結果：建模組287例TBI術后病人中繼發(fā)MDRO肺部感染123例，感染率42.86%，非MDRO感染164例。LASSO Logistic回歸顯示，術前格拉斯哥昏迷評分（GCS）≤8分［OR＝3.428，95%CI（1.666，7.196）］、瞳孔散大［OR＝2.701，95%CI（1.250，6.012）］、抗生素聯(lián)合使用［OR＝3.874，95%CI（1.961，7.827）］、神經重癥監(jiān)護室（NICU）住院時間≥7 d［OR＝4.851，95%CI（1.996，12.195）］是TBI病人接受開顱手術后繼發(fā)肺部感染MDRO的獨立危險因素，根據篩選出的獨立危險因素進行Nomogram模型的構建。將驗證組的臨床數據放入Nomogram模型中進行驗證，驗證結果顯示：建模組與驗證組的受試者工作特征曲線（ROC）下面積（AUC）分別為0.897與0.925。采用Hosmer-Lemeshow檢驗對Nomogram模型進行擬合優(yōu)度檢驗，檢驗結果為P＝0.440 1，表明該預測模型與真實結果差異無統(tǒng)計學意義。建模組及驗證組的決策分析曲線均表明該模型有較高的臨床獲益性。結論：基于LASSO Logistic 回歸分析開發(fā)的Nomogram模型具有較高的預測能力，有利于早期識別有繼發(fā)MDRO肺部感染風險的TBI術后病人。醫(yī)護人員應加強對病人的監(jiān)測，必要時調整用藥策略，預防MDRO肺部感染的發(fā)生。

關鍵詞顱腦損傷；多重耐藥菌；肺部感染；LASSO Logistic回歸；列線圖

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.08.034

顱腦損傷（traumatic brain injury，TBI）占全身部位損傷的20%左右，而且其死亡率和致殘率居身體各部位損傷最高［1］。多項動物和臨床研究提供了創(chuàng)傷后全身免疫抑制的證據，涉及中樞神經系統(tǒng)（CNS）的損傷可能更容易發(fā)生，導致神經創(chuàng)傷后住院感染的風險更高［2-3］。據報道，對于重癥TBI病人，醫(yī)院感染的風險高達50%，二次感染病人的死亡率高達37%［4-5］。TBI病人通常合并細胞免疫系統(tǒng)的損傷和意識障礙，容易導致病原菌在呼吸道繁殖。若病原菌為多重耐藥菌（multi-drug resistant organism，MDRO），歸因病死率可高達38.9%～60.0%［6］。MDRO指對通常敏感的常用≥3類抗菌藥物同時呈現耐藥的細菌［7］。MDRO造成的肺部感染會導致病人機械通氣時間、重癥監(jiān)護室（ICU）入住時間、住院總體時間的延長，住院費用增加［8］。感染MDRO的風險因素的識別可使臨床工作人員能夠對高風險TBI病人進行密切的感染監(jiān)測和及時的護理。本研究分析TBI病人術后繼發(fā)MDRO肺部感染的獨立危險因素，根據篩選出的獨立危險因素構建預測模型，幫助臨床工作者早期識別有MDRO感染風險的病人。

1資料與方法

1.1研究對象

選取2020年9月—2022年9月某院神經外科收治的287例TBI開顱手術后繼發(fā)肺部感染的病人為研究對象，作為建模組。病人受傷后24 h內入院，入院后24 h內接受手術治療，術后均進入神經重癥監(jiān)護病房（neurological intensive care unit， NICU）。對于多次發(fā)生MDRO肺部感染的病人，本研究只分析首次感染，將287例TBI開顱手術后繼發(fā)肺部感染的123例病人為病例組，164例未發(fā)生肺部感染的病人為對照組。另選取2020年1月—2020年8月于同一所醫(yī)院神經外科收治的73例TBI接受開顱手術后繼發(fā)肺部感染的病人作為驗證組。本研究得到了醫(yī)院倫理委員會的批準。

1.2納入與排除標準

1.2.1納入標準

1）TBI病人受傷后24 h內入院，住院時間≥48 h；2）入院后24 h內接受手術治療；3）入院48 h之后發(fā)生MDRO肺部感染；4）病人或者其家屬簽署知情同意書；5）臨床資料完整。

1.2.2排除標準

1）入院前3 d有抗菌藥物或抗病毒治療史的病人；2）患有肺部基礎疾病，如慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴張癥等；3）入院后死亡或放棄治療自動離院的病人；4）臨床資料不完善的病人。

1.3肺部感染診斷標準

胸部CT檢查提示肺部有新的浸潤影出現或者胸部CT提示浸潤影較前進展，并且至少同時存在下述2種表現：體溫超過38 ℃、呼吸道有膿性分泌物、白細胞計數增多或減少［9］。

1.4調查方法

通過醫(yī)院病歷系統(tǒng)調查符合標準的病人臨床資料，1）年齡、性別、頭顱及胸部CT、是否合并高血壓及糖尿??；2）吸煙史、術前格拉斯哥昏迷評分（GCS）、術前瞳孔大小、手術時間、住院時長、入院時血清清蛋白檢測值；3）激素使用情況、抗菌藥物使用情況；4）昏迷的時間、氣管插管情況、氣管切開情況、機械通氣情況、留置胃管情況、中心靜脈置管情況、NICU入住時間。分析病人痰標本或肺泡灌洗液標本的病原菌分布情況。

1.5統(tǒng)計學處理

采用回顧性研究的方法，使用SPSS 23.0軟件及R4.2.2軟件進行統(tǒng)計學分析。單因素分析使用SPSS 23.0進行χ2 檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。使用R軟件中的glmnet包將有統(tǒng)計學意義的因素納入多因素二分類LASSO Logistic回歸分析。篩選出TBI病人術后繼發(fā)MDRO肺部感染的獨立危險因素；將篩選出的獨立危險因素導入R軟件進行分析，使用R軟件中的“rms”包建立MDRO感染發(fā)生的Nomogram預測模型和校準圖。通過判別和校準來評估Nomogram預測模型的性能。采用Hosmer-Lemeshow方法對Nomogram風險模型進行擬合優(yōu)度檢驗，模型的判別能力由受試者工作特征曲線（ROC）下面積（AUC）確定［10］。通過比較MDRO感染發(fā)生的預測概率和實際概率的視覺校準圖來執(zhí)行預測模型的校準。此外，對列線圖進行了1 000次Bootstrap重復采樣，進行驗證，以評估其預測準確性。繪制DCA曲線用于評估列線圖的獲益性和臨床實用性［11］。

2結果

2.1MDRO肺部感染、病原菌分布情況

287例TBI開顱手術后繼發(fā)肺部感染的病人中，有123例發(fā)生MDRO肺部感染， MDRO感染發(fā)生率為42.86%，非MDRO感染164例。其中MDRO單株感染115例，雙株感染8例，共分離MDRO 131株，其中鮑曼不動桿菌87株（66.4%），銅綠假單胞菌19株（14.5%），肺炎克雷伯菌7株（5.3%），大腸埃希菌6株（4.6%），耐甲氧西林金黃色葡萄球菌6株（4.6%），陰溝腸桿菌2株（1.5%），肺炎鏈球菌2株（1.5%），按蚊伊麗莎白金菌1株（0.8%），霍氏腸桿菌1株（0.8%）。

2.2影響TBI病人術后繼發(fā)MDRO肺部感染的單因素分析

單因素分析結果顯示，年齡≥60歲、術前GCS評分≤8分、昏迷時間≥24 h、瞳孔散大、使用抗菌藥物時間≥7 d、抗菌藥物聯(lián)合使用、氣管插管、氣管切開、呼吸機輔助呼吸≥7 d、手術時長≥3 h、中心靜脈置管、NICU住院時間≥7 d，對TBI病人術后繼發(fā)MDRI局部感染有影響（P＜0.05）。詳見表1。

2.3多因素LASSO Logistic回歸分析

根據單因素分析有意義的指標建立LASSO Logistic回歸，通過交叉驗證確定最優(yōu)λ值（見圖1），即lambda.min和lambda.lse，lambda.min是指所有λ值中有最小目標參量均值的λ值，lambda.lse是指在 lambda.min 的一個方差范圍之內的可以得到的預測性能最好而且自變量最少的模型的λ值。本研究中，lambda.lse為0.072 864 32。λ值越大，線性模型的懲罰力度也越大，Nomogram模型中自變量會減少，模型選擇主變量的能力會增強，從而獲得一個變量較少的模型［12］。詳見圖1。

將單因素分析中差異有統(tǒng)計學意義的因素作為自變量，將TBI病人術后是否發(fā)生MDRO肺部感染作為因變量進行LASSO Logistic回歸分析。LASSO Logistic回歸可以從一組龐大且潛在的多重共線變量中進行主動選擇，從而產生一組更相關、更可解釋的預測因子。LASSO Logistic回歸通過連續(xù)性收縮，最小化回歸系數，降低過擬合的可能性。LASSO Logistic回歸分析的結果顯示，術前GCS評分≤8分、瞳孔散大、抗菌藥物聯(lián)合使用、NICU住院時間≥7 d是TBI病人術后繼發(fā)MDRO肺部感染的獨立危險因素（均P＜0.05）。詳見表2。

2.4MDRO肺部感染的Nomogram模型構建

將LASSO Logistic 回歸分析篩選出的獨立危險因素進行可視化處理，構建Nomogram風險模型，詳見圖2。每個獨立危險因素對應一個特定的評分，直線向上畫到Points軸，然后將獨立危險因素的單項得分相加計算總分，對應感染概率軸，可以得到TBI病人術后繼發(fā)MDRO肺部感染發(fā)生的概率。

2.5Nomogram模型的驗證

使用Hosmer-Lemeshow方法對構建的Nomogram風險預測模型進行擬合優(yōu)度檢驗，檢驗結果為P＝0.440 1，表明該Nomogram預測模型具有較高的校準度。校準曲線顯示本研究的Nomogram預測模型一致性尚可。詳見圖3。建模組和驗證組的AUC值分別為0.897［95%CI（0.862，0.931）］與0.925［95%CI（0.863，0.986）］，顯示出該Nomogram模型具有較高的預測性能。詳見圖4。建模組及驗證組的決策分析曲線（DCA）均表明該模型有較高的臨床獲益性。詳見圖5。

3討論

3.1造成TBI病人術后MDRO肺部感染的病原菌

本研究顯示，TBI術后導致MDRO肺部感染的病原菌以革蘭陰性菌為主（93.9%），因此，如果沒有得到病原體的藥物敏感試驗結果，在經驗性使用抗生素時考慮針對革蘭陰性菌。本研究中鮑曼不動桿菌是最主要的病原菌（66.4%），鮑曼不動桿菌在各種環(huán)境下具有多種生存機制，增強了醫(yī)院傳播的能力［13］。其耐藥機制主要與產生碳青霉烯酶、外膜孔蛋白及外排泵等相關［14］。鮑曼不動桿菌引起的呼吸機相關性肺炎（VAP）仍然是危重病人高死亡率的主要原因［15］。其最常見的定植部位是呼吸道，其次是皮膚定植［16］。鮑曼不動桿菌有3種基本的特性，以適應當前的醫(yī)療環(huán)境：1）能夠定植皮膚、黏膜和設備，并在醫(yī)院環(huán)境中生存；2）表達多種毒力特征；3）通過抗菌藥物的酶修飾、靶基因突變、外膜通透性改變和上調多藥外排泵等，對抗菌藥物產生廣泛耐藥性。目前，還需要進一步對這種細菌進行研究，未來有望通過新的研究方向更好地了解其機制。

3.2TBI病人術后MDRO肺部感染的危險因素

LASSO Logistic回歸避免了各變量之間的多重共線性，本研究通過LASSO Logistic篩選出4項獨立危險因素。術前GCS評分≤8分是重型TBI的診斷標準之一，瞳孔散大往往表示病人已經發(fā)生腦疝，提示病人死亡率高、預后差、意識障礙重，術前GCS評分低，容易導致呼吸道內的痰液堆積、吞咽困難甚至誤吸，此時細菌更容易侵入肺部，引發(fā)感染［17］。本研究中抗菌藥物聯(lián)用是發(fā)生MRDO感染的獨立危險因素，與國內相關報道大致相同［18］，但是，也有報道稱舒巴坦＋美羅培南或舒巴坦＋亞胺培南兩種聯(lián)合方案在體外對部分鮑曼不動桿菌產生協(xié)同抗菌效應［19］，因此，對于臨床上MDRO造成的感染，考慮某些抗菌藥物的聯(lián)合使用，完善用藥策略，值得進一步的研究；NICU是密閉式病房，是多重耐藥菌產生的重災區(qū)，其收治的病人大多為病危、病重的病人，這些病人免疫功能低下，甚至需要面對氣管插管、氣管切開、腰椎穿刺術、機械通氣等侵入性操作，這些操作可破壞人體正常的生理保護屏障，導致病原菌更容易繁殖［20］，因此，對于入住NICU的病人，醫(yī)務工作者應該監(jiān)測病人的病情變化并及時評估，符合轉出NICU標準的病人應及時轉入普通病房繼續(xù)治療。

3.3本研究的局限性

本研究構建的Nomogram模型表現出較高的預測價值。然而，還存在一些局限性，首先，本研究是單中心研究，樣本量相對不足，需要更大樣本量、多中心的研究進一步驗證模型；其次，出院后發(fā)生肺部感染的病人未被納入研究，限制模型的推廣性；最后，本研究為回顧性研究，可能會導致選擇偏差。

綜上所述，術前GCS評分≤8分、瞳孔散大、抗菌藥物聯(lián)合使用、NICU住院時間≥7 d是TBI病人術后繼發(fā)MDRO肺部感染的獨立危險因素，根據獨立危險因素開發(fā)的Nomogram模型可以預測TBI病人術后繼發(fā)MDRO肺部感染的發(fā)生，幫助醫(yī)護人員早期識別高風險病人，必要時采取措施降低MDRO感染的發(fā)生率。

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（收稿日期：2023-03-20）

（本文編輯王雅潔）