鐘佳意，焦倩，孫迪，李海霞

摘要分析現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)利尿劑抵抗的認(rèn)識(shí)與對(duì)策，利尿劑抵抗出現(xiàn)于慢性心力衰竭病人的治療過程中，對(duì)于心力衰竭病人的管理產(chǎn)生嚴(yán)重的負(fù)面影響。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)仍未明確利尿劑抵抗的主要發(fā)病機(jī)制，干預(yù)手段難以保證療效。中醫(yī)學(xué)對(duì)心衰的闡釋多為陽虛水泛血瘀，長期大量地使用利尿劑會(huì)過耗腎氣、損陽傷正，心病及腎，體液進(jìn)一步氣化失司，最終發(fā)展至利尿劑抵抗。本研究結(jié)合臨床案例文獻(xiàn)研究，發(fā)現(xiàn)利尿劑抵抗的病位主要在心、腎，以心腎陽虛、瘀水互結(jié)為核心病機(jī)，治療上應(yīng)以扶陽為要，注重溫補(bǔ)心腎、顧護(hù)中陽。

關(guān)鍵詞心力衰竭；利尿劑抵抗；扶陽理論；陽氣；陽主陰從

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.08.036

利尿劑抵抗（diuretic resistance，DR）一般指在心力衰竭（heart failure，HF）的治療過程中已使用適當(dāng)利尿劑或不斷增加劑量仍然無法有效減輕水腫的現(xiàn)象，屬于慢性心腎綜合征的表現(xiàn)之一。生理學(xué)上利尿劑抵抗的標(biāo)準(zhǔn)為鈉排泄分?jǐn)?shù)＜0.2%［1］，臨床上定義為心力衰竭病人在使用足量袢利尿劑（呋塞米最大用量為160 mg/d）的情況下，仍不能達(dá)到鈉水?dāng)z入和排泄平衡的狀態(tài)［2］。在心力衰竭的治療過程中，25%～30%紐約心功能分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)的急性失代償性病人出現(xiàn)利尿劑抵抗現(xiàn)象［3］。作為控制病人體內(nèi)液體容量分布的一線藥物，利尿劑在心力衰竭治療中的作用難以替代，而利尿劑抵抗的發(fā)生成為心力衰竭病人預(yù)后惡性事件的獨(dú)立相關(guān)因素［4］。

利尿劑抵抗發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前尚未明確統(tǒng)一，主要存在以下途徑：1）利尿劑藥效學(xué)、藥物動(dòng)力學(xué)改變，量效曲線右移［5］；2）胃腸道淤血、腸壁水腫致口服利尿劑吸收率下降［6］；3）與青霉素等藥物的競(jìng)爭(zhēng)效應(yīng)［7］；4）腎小管水平阻力增加［8］；5）電解質(zhì)失衡，如低氯血癥引起利尿劑敏感性下降［9］；6）心排血量降低，影響腎血流量、腎小球?yàn)V過率、腎小管功能等［3］。對(duì)此，臨床往往采用增加劑量、改變給藥方式或藥物種類、多種利尿劑聯(lián)合、加用多巴胺、新活素等改善腎血流量［10］、避免與影響藥效的藥物同用［3］、機(jī)器超濾［11］等。盡管治療策略多樣，仍存在療效不一、預(yù)后不佳、副作用多等治療困境。目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)仍未明確利尿劑抵抗的主要發(fā)病機(jī)制，干預(yù)手段難以保證療效。中醫(yī)學(xué)對(duì)心衰的闡釋多為陽虛水泛血瘀，長期大量使用利尿劑會(huì)過耗腎氣、損陽傷正，心病及腎，體液進(jìn)一步氣化失司，最終發(fā)展至利尿劑抵抗。

1基于扶陽理論認(rèn)識(shí)利尿劑抵抗

1.1陽氣為立命之根本

陽氣是生存的基礎(chǔ)，推動(dòng)、主宰人的自然生理活動(dòng)，溫煦機(jī)體，推行陰分，鼓動(dòng)氣機(jī)，促進(jìn)運(yùn)化，除陳生新。五臟之中，心位胸膺，五行屬火，為火之主，構(gòu)成人生命的基礎(chǔ)；腎寓有真陽，化生心火，溫煦機(jī)體，五臟陽氣非此不能發(fā)。心陽為君火，腎陽為相火。心火居上，如日當(dāng)空，為人一身主宰；相火安下，為陽之根系。命火以藏，心陽以充；心火熾盛，下濟(jì)相火，以維系生命活動(dòng)。同時(shí)中陽司職運(yùn)化，食飲入胃，在陽氣的推動(dòng)下水谷運(yùn)化、精血生成，互根互用，精微物質(zhì)得以四布。

扶陽理論，在“陽”亦在“扶”?！胺觥钡暮x主要有三種，一為“助也”，保護(hù)、幫助之意；二為“護(hù)也”，顧護(hù)之意，三為“治也”，治理、調(diào)理之意。扶陽集扶助陽氣、顧護(hù)陽氣、調(diào)理陽氣于一體，將陽氣置于非常重要的地位。早在《素問·生氣通天論》中便載有東漢張仲景在治療中已經(jīng)十分重視恢復(fù)人體陽氣。清代鄭欽安繼承張仲景學(xué)術(shù)思想，更強(qiáng)調(diào)扶陽的重要性，“人身立命在于以火立極”。盧崇漢則主張“陽主陰從”，陽氣所存，陰之所成，人之所生。

1.2心腎陽虛、瘀水互結(jié)為利尿劑抵抗核心病機(jī)

中醫(yī)古籍中并無“利尿劑抵抗”等病名，根據(jù)病癥證因?qū)⑵錃w于中醫(yī)學(xué)“水腫”“心水”“癃閉”等范疇［12-14］，其病位為心腎，病機(jī)為心腎陽虛、瘀水互結(jié)。心為陽中之陽，如日當(dāng)空，若因年齡、飲食、素體稟賦等原因致使心陽受損，主導(dǎo)無力則陰霾不散，氣機(jī)阻滯，血行不暢，則生水濕、瘀血。水濕、瘀血既是致病因素又是病理產(chǎn)物，水濕停心，瘀血阻絡(luò)，兩相搏結(jié)，侵犯心中，發(fā)為心衰。而利尿劑的使用為中醫(yī)治療八法中的“瀉法”，適于邪實(shí)正充者，需依托充足的腎氣、陽氣攻城拔寨。初用利尿劑或能緩解一時(shí)，久用后入不敷出，陽氣愈發(fā)虧損。

研究表明，袢利尿劑通過抑制腎小管髓袢升支粗段對(duì)鈉的重吸收使小管液處于高滲狀態(tài)，達(dá)到利尿目的。長期使用袢利尿劑，腎遠(yuǎn)端小管上皮代償性肥大；同時(shí)心衰病人的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的過度激活也會(huì)拮抗袢利尿劑的抑制作用［15］，加重水鈉潴留。清代喻嘉言提出：“腎氣從陰則閹，陰太盛則關(guān)門常闔，水不通而為腫”，與此不謀而合［16-18］。隨著病情進(jìn)展，心衰病人會(huì)出現(xiàn)胃腸道淤血和腸壁水腫，利尿劑吸收率降低、血藥濃度下降，產(chǎn)生利尿劑抵抗?！堆C論》［19］中提到“水與血相為倚伏”，胃腸道淤血、腸壁水腫等表現(xiàn)與“血不利則為水”相吻合。病人病久，心陽虛損，難以行血，血停為瘀、瘀則積水，加之陽虛生寒，腎絡(luò)收引阻塞，水液失司，發(fā)為水腫。水液代謝是一個(gè)復(fù)雜的生理過程，需肺、脾、腎、膀胱、三焦等共同協(xié)調(diào)而成，其中又以腎為主，尿液的生成和代謝離不開腎陽的溫煦氣化。而心衰雖有水飲、氣喘等標(biāo)實(shí)之證，但本為陽虛，久用利尿劑如竭澤而漁，腎氣過用，心腎、陰陽互損，臟腑功能失調(diào)，最終產(chǎn)生利尿劑抵抗。

2扶陽思想論治利尿劑抵抗

2.1溫補(bǔ)為法，扶陽為綱

利尿劑抵抗所見的頑固性尿少、水腫為果，陽氣虧虛、瘀水互結(jié)為因，其中又以陽虛為重，治療上注重溫補(bǔ)心腎，扶一身之陽。古代著名醫(yī)家秉溫陽利水的思路，以真武湯、五苓散等經(jīng)典方劑［20］治療類似病證。真武湯中附子溫壯腎陽，白術(shù)健脾燥濕，茯苓利水滲濕，芍藥利小便，止腹痛，生姜溫散水氣；五苓散君藥重用澤瀉，甘淡利水滲濕；臣以茯苓、豬苓，君臣相輔，增強(qiáng)其利水滲濕之力；佐以白術(shù)健脾以運(yùn)化水濕。因膀胱的氣化依賴于陽氣的發(fā)越，故復(fù)佐以桂枝溫陽化氣，水從汗解。《金匱要略》提出：“病痰飲者當(dāng)以溫藥和之?！彼嬸鲅銥殛幮埃煤?、得溫行。陰邪傷陽，而溫藥發(fā)越陽氣，開腠理、通水道，使水歸常道，以利水護(hù)腎；陽氣溫煦運(yùn)化，提供能量，后陰翳自除?，F(xiàn)代研究表明，溫陽活血利水法可有效改善利尿劑抵抗［21］。一項(xiàng)納入69例慢性心力衰竭伴病人研究報(bào)道，給予西藥利尿劑治療，或西藥配合中藥真武湯合丹參飲（溫陽補(bǔ)氣、活血利水）加減治療，結(jié)果顯示配合中藥組在心衰癥狀、總有效率、心功能改善、尿量等方面均優(yōu)于純西藥組［22］。利水湯治療水泛型慢性心力衰竭伴利尿劑抵抗可明顯增加病人24 h尿量，改善心功能［23］。林冰等［24］證明活血利水法能顯著降低病人血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、醛固酮水平，使得利尿劑用量減少，對(duì)腎功能、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）等影響減小，提高臨床效果。

2.2兼顧中陽，固護(hù)正氣

心衰病人因正氣虧虛，常具有神疲乏力、納呆眠差等表現(xiàn)，加之利尿劑攻伐，心腎陽虛，陰邪內(nèi)停，累及中陽。中陽受損則氣機(jī)升降失調(diào)、水谷運(yùn)化失常。清代李用梓提出五臟的精華悉數(shù)在脾運(yùn)化，脾旺則心腎相交。在調(diào)心腎的同時(shí)也應(yīng)兼顧扶中陽，則陽氣化生有源，左右上下交通。陽氣為人體立身之本［17］，中陽旺盛、心腎既濟(jì)，一身之樞機(jī)得以正常運(yùn)轉(zhuǎn)，氣化功能恢復(fù)，水液代謝復(fù)常，五臟六腑各司其職，從根本上治療疾病。扶陽不僅是溫心腎陽，更兼顧扶助本體正氣，祛邪扶正，方能調(diào)和。李海霞主任結(jié)合經(jīng)方，以扶陽固本為綱領(lǐng)，自擬方劑“扶陽強(qiáng)心湯”，以制川烏、黑順片為君，破除積聚，大補(bǔ)元陽，意在強(qiáng)心；加之人參益氣補(bǔ)心、溫腎固本；澤瀉、茯苓、白術(shù)相配，健脾燥濕，利水化飲；桂枝溫通上中下陽氣，助陽利水；法半夏與生姜相配，和胃化痰，溫中祛濕；麻黃、葶藶子宣通肺道，提壺揭蓋，通調(diào)水道。

3病案舉隅

病人，73歲，因“雙下肢水腫伴少尿1周”入院。入院見：病人神清、疲倦，面黧黑，雙下肢水腫，胸悶氣短，活動(dòng)后加重，端坐呼吸，頭暈，納差，舌淡胖有裂紋，苔薄，尿少，大便幾日一行。既往糖尿病病史十余年，血糖控制不佳。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）4 433 ng/L，肌酐167 μmol/L。超聲心動(dòng)圖提示左心房肥大，左心室壁增厚，二尖瓣少量反流，左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）為31%，舒張?jiān)缙谧畲笱毫魉倥c舒張晚期最大血液流速比值（E/A）＜1。中醫(yī)診斷為陽虛水泛型心衰；西醫(yī)診斷為急性心力衰竭。晨查房予托拉塞米、呋塞米100 mg聯(lián)用，晚見病人水腫、尿少等癥狀非但未解，反而加重，診斷為心力衰竭。李海霞主任予以自擬方扶陽強(qiáng)心湯化裁治療，組方：制川烏45 g，黑順片50 g，人參30 g，桂枝30 g，茯苓20 g，豬苓20 g，白術(shù)30 g，澤瀉15 g，滑石10 g，干姜15 g，肉桂15 g。病人服藥2劑后，日出量增至4 000～5 000 mL，下肢水腫明顯消退，肌酐下降至135 μmol/L。第3日復(fù)查肌酐持續(xù)下降，為102 μmol/L，日出量仍有3 000～4 000 mL。第4日查NT-proBNP 為120 ng/L，肌酐86 μmol/L，均恢復(fù)正常，康復(fù)出院。

按：病人年逾七旬，陽氣不足，又久病消渴，遷延不愈，陰損及陽。腎陽受損，氣化乏力，故少尿；水液停于下部，故見下肢水腫；陽虛不能制水，水氣上泛，累及心陽，久成心衰，治療當(dāng)以溫陽活血利水。扶陽強(qiáng)心湯君藥為川烏、黑順片。臨床研究表明，黑順片的使用對(duì)于慢性腎衰竭存在一定治療效果，其中大劑量優(yōu)于小劑量。川烏經(jīng)過炮制后毒性降低，為治療心腎同病的高頻藥物之一［18］。兩者同株異位，川烏為本根、附子為旁根，俱味辛性溫大熱，所效相類而別。川烏其力走而不守，通行十二經(jīng)和奇經(jīng)八脈，上至頭首，下至丹田，中巡五臟六腑，外達(dá)皮腠四末，可通經(jīng)絡(luò)、除寒濕、破積聚、消痰瘀；附子回陽救逆，補(bǔ)命門之火。二者相伍，川烏疏通、附子補(bǔ)陽，附子借川烏通行之力，上助心陽以通脈，中暖脾陽以健運(yùn)，下補(bǔ)腎陽以復(fù)元，四肢百骸、五臟六腑無一不溫。顧及病人固有本虛之弊，加以人參大補(bǔ)元?dú)?，補(bǔ)五臟之藏陰，陽得陰助而生化無窮，以得補(bǔ)火溫腎、養(yǎng)心益氣、扶陽固本之效。豬苓專入膀胱利水而不傷陰，為利水之力最利者；澤瀉逐三焦之水，祛水邪而生新水，豬苓、茯苓、澤瀉相輔相成、相須為用。附子、干姜溫腎之元陽，可消體內(nèi)陰翳，并溫脾陽、補(bǔ)心陽。人身立命全在坎中一陽，心陽不足固然宜補(bǔ)其陽．然補(bǔ)坎者是以火之根在下。腎為水火之臟，真火藏于水中，上騰則載水上交于心。心腎交接，則水火既濟(jì)，君火自旺，心陽不足亦即自愈。先天為體，后天為用。太陰中土為交通之要塞．調(diào)和上下水火坎離之樞機(jī)，宜通而不宜滯，喜溫而不喜寒。故用茯苓白術(shù)健脾利濕，干姜溫脾化濕，扶助后天之本。又配以肉桂、人參，益氣溫補(bǔ)下焦陽氣，防氣隨水脫。諸藥相伍，攻補(bǔ)兼施，利水而不傷陰，滋陰而不戀邪，寓清熱于利水之中，水濕去，熱清，陰津復(fù)；同時(shí)扶固陽氣，使氣血運(yùn)行、樞機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)，通行有道，生化有源，各臟腑正常生理活動(dòng)恢復(fù)，人得以安身立命。

4小結(jié)

利尿劑抵抗是心力衰竭加重的原因之一，同時(shí)也構(gòu)成心衰惡化的獨(dú)立因素。因發(fā)病機(jī)制多樣化、治療不明確、效果不理想成為目前廣泛關(guān)注的難點(diǎn)問題。中醫(yī)治療利尿劑抵抗有獨(dú)到的優(yōu)勢(shì)。現(xiàn)代中醫(yī)認(rèn)為，利尿劑抵抗病位在心腎，病機(jī)為心腎陽虛、瘀水互結(jié)，病性虛實(shí)夾雜、本虛標(biāo)實(shí)。治療利尿劑抵抗應(yīng)以扶陽固本為原則，結(jié)合中醫(yī)的整體觀念、辨證論治的思想，通過溫養(yǎng)一身之陽氣，推動(dòng)水液運(yùn)行，引其歸于當(dāng)歸之處，氣血得行，一身升降平衡，以消除體內(nèi)水濕、瘀血等陰邪，做到利水不耗氣、祛邪不傷正、扶正不留瘀，抓住核心，隨癥加減。其中扶陽藥物的具體作用機(jī)制、靶點(diǎn)仍待進(jìn)一步研究，以便為扶陽理論治療利尿劑抵抗提供更科學(xué)、高質(zhì)量的依據(jù)，拓展中醫(yī)藥優(yōu)勢(shì)病種的應(yīng)用范圍，制定更優(yōu)化的治療方案。

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（收稿日期：2022-11-23）

（本文編輯王雅潔）