劉浩，吳明祥，任海波

摘要近年來，隨著心血管疾病發(fā)病率與死亡率逐年增高，腸道菌群與心血管疾病的關(guān)系受到越來越多的關(guān)注。腸心軸成了一個(gè)新的研究方向，腸道菌群的代謝產(chǎn)物氧化三甲胺（TMAO）被證明可能與心力衰竭、心房顫動(dòng)、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、高血壓等心血管疾病存在關(guān)聯(lián)，TMAO可能成為心血管疾病中一個(gè)新的治療靶點(diǎn)。本研究綜述TMAO與心血管疾病的關(guān)系，為臨床心血管疾病的診治提供新的方向。

關(guān)鍵詞心血管疾??；氧化三甲胺；腸道菌群；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.08.018

隨著人類經(jīng)濟(jì)和生活水平的提高，心血管疾病的發(fā)病率逐年上升。目前，我國心血管病現(xiàn)患人數(shù)接近3億人，高血壓、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。?、心力衰竭、心房顫動(dòng)等心血管疾病已然成為危害人類健康的極大威脅。據(jù)調(diào)查我國居民心血管疾病死亡比例占城鄉(xiāng)居民總死亡比例的首位，約占45%［1］。目前沙庫巴曲纈沙坦、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑等新的治療藥物已應(yīng)用于心血管疾病治療中［2］，但是這些藥物對(duì)心血管疾病的治療仍然有一定的局限性，仍需要積極尋找新的治療方向。近年來，腸道菌群及其代謝物被證明與心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)，尤其是氧化三甲胺（trimethylamine-N-oxide，TMAO）成了目前研究的熱點(diǎn)。TMAO對(duì)心血管疾病病人的危害及其致病機(jī)制逐漸被發(fā)現(xiàn)，降低TMAO的治療方法也在探索之中。本研究就TMAO與心血管疾病的關(guān)系及相關(guān)治療方法進(jìn)行綜述，以期為臨床心血管疾病的診治提供新的方向。

1TMAO的來源、代謝和排泄

人類消化道中含有許多細(xì)菌，結(jié)腸是細(xì)菌總數(shù)的主要貢獻(xiàn)者，其細(xì)菌濃度約為1011個(gè)/mL［3］。在生理?xiàng)l件下，寄生于大腸的主要菌門是擬桿菌門和厚壁菌門，數(shù)量約占腸道細(xì)菌數(shù)量的90%，腸道細(xì)菌可分泌許多代謝物如TMAO、短鏈脂肪酸、次級(jí)膽汁酸、脂多糖等［4］，由此可見腸道菌群類似人體中的一個(gè)內(nèi)分泌器官，影響著機(jī)體的生理、免疫和穩(wěn)態(tài)。在海鮮及魚肉中含有豐富的膽堿、甜菜堿、左旋肉堿及游離TMAO，膽堿、甜菜堿、左旋肉堿這幾種物質(zhì)被腸道微生物的膽堿-TMA裂解酶（CutC/D）、肉堿單加氧酶（CntA/B）等酶系統(tǒng)代謝為偏苯三酸酐（trimethylamine，TMA），TMA被吸收到血液中，然后通過門靜脈循環(huán)進(jìn)入肝臟，并被黃素單加氧酶氧化成TMAO［5］。在循環(huán)血液中的TMAO分布于全身各個(gè)組織器官并對(duì)它們?cè)斐蓳p害，尤其是在心臟和血管中，可造成心肌纖維化和血管炎性病變。TMAO在人體可以經(jīng)過腎臟、糞便和呼吸道排泄，但主要還是靠腎臟排泄［6］，因此在慢性腎功能不全的病人中也能發(fā)現(xiàn)TMAO的升高。

2TMAO與心血管疾病

2.1TMAO與心力衰竭

心力衰竭是各種心臟疾病的終末階段，慢性心力衰竭病人由于腸黏膜屏障功能障礙、繼發(fā)的腎功能不全以及膽堿TMA裂解酶基因上調(diào)等因素導(dǎo)致血漿TMAO明顯增加［7-8］。許多心力衰竭病人血漿腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）增加明顯，這是因?yàn)門MAO可以刺激血管內(nèi)皮產(chǎn)生TNF-α［9］。TNF-α是心血管病變的早期預(yù)測(cè)指標(biāo)，可通過激活絲裂原活化蛋白激酶-核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）通路加重心肌纖維化和心室擴(kuò)張程度，促進(jìn)心力衰竭的進(jìn)展［10］。 因此，TMAO-TNF-α途徑可能是心肌纖維化加重的原因之一。

血漿TMAO及其前體與心力衰竭病人心功能及預(yù)后相關(guān)。有學(xué)者研究了1 783例心力衰竭病人血漿乙酰-L-肉堿、甜菜堿、膽堿、γ-丁基甜菜堿、L-肉堿和TMAO等膽堿-肉堿途徑相關(guān)代謝物與心力衰竭嚴(yán)重程度和結(jié)局的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)膽堿-肉堿途徑相關(guān)代謝物升高的種類、數(shù)量不僅與3年時(shí)不良預(yù)后相關(guān)，還與心功能分級(jí)、腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）水平、年齡、缺血性病因等因素相關(guān)［11］。另外，TMAO可進(jìn)行性加重腎小管間質(zhì)纖維化和功能障礙［7］，這可能是加重慢性心力衰竭進(jìn)展的潛在機(jī)制之一。Israr等［12］測(cè)定了806例急性心力衰竭病人入院時(shí)血漿TMAO-膽堿/肉堿代謝途徑的代謝物濃度并在30 d和1年時(shí)進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)病人入院時(shí)的血漿TMAO水平與1年時(shí)的全因死亡率、心力衰竭導(dǎo)致的死亡以及再住院有關(guān)，但是與30 d時(shí)的短期預(yù)后相關(guān)性相對(duì)較弱。

綜上可見，無論是在急性或慢性心力衰竭病人中，血漿TMAO水平都是其遠(yuǎn)期預(yù)后的強(qiáng)烈預(yù)測(cè)因子。另外，當(dāng)射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭病人BNP較低時(shí)，聯(lián)合應(yīng)用TMAO和BNP進(jìn)行危險(xiǎn)分層可以更好地評(píng)估病人生存率，例如2種生物標(biāo)志物水平均較低的病人生存率最高，當(dāng)1種或2種生物標(biāo)志物水平短期內(nèi)升高時(shí)病人生存率降低［13］。

部分研究還表明TMAO的升高與心臟的舒張功能障礙有一定的相關(guān)性。Tang等［14］通過觀察112例慢性收縮性心力衰竭病人發(fā)現(xiàn)TMAO的升高與左心室舒張功能障礙之間有一定相關(guān)性，但是與左心室收縮功能障礙之間的關(guān)系不太明顯。同樣，Shuai等［15］對(duì)小鼠實(shí)行單側(cè)腎切除術(shù)并持續(xù)輸注醛固酮制造舒張性心力衰竭模型，然后再對(duì)這些小鼠喂養(yǎng)高膽堿飼料，4周后對(duì)小鼠進(jìn)行超聲心動(dòng)圖和血流動(dòng)力學(xué)測(cè)量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小鼠的左室肥厚、肺充血和舒張功能障礙明顯加重，心肌纖維化和炎癥明顯增加。此外，Huang等［16］研究表明，服用抗TMAO藥物可以顯著改善膽堿喂養(yǎng)的射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭小鼠的心臟舒張功能障礙、心肌纖維化和炎癥。因此，降低TMAO水平在一定程度上可以逆轉(zhuǎn)心臟功能障礙和心肌纖維化。

2.2TMAO與心房顫動(dòng)

心房顫動(dòng)病人腸道菌群中有豐富的埃希氏菌屬、克雷伯氏菌屬和檸檬酸桿菌屬，而這些菌屬包含了大量TMA酶基因，富含TMA酶基因的腸道菌屬是心房顫動(dòng)病人腸道產(chǎn)生TMAO的關(guān)鍵微生物，并且埃希氏菌、克雷伯氏菌和檸檬酸桿菌已被鑒定為是含有CntA基因序列的菌屬，該基因序列在TMAO的產(chǎn)生中也發(fā)揮了作用［17］。Nguyen等［18］研究顯示，血漿TMAO水平與心房顫動(dòng)的類型有關(guān)，持續(xù)性心房顫動(dòng)病人的TMAO水平顯著高于陣發(fā)性心房顫動(dòng)病人。但該研究存在一定局限，首先，研究人群的數(shù)量較少，只有56例；其次，持續(xù)性心房顫動(dòng)病人與陣發(fā)性心房顫動(dòng)病人相比往往有更多的合并癥如高血壓、冠心病、心力衰竭等。

目前認(rèn)為TMAO升高引起的心房相關(guān)炎癥信號(hào)通路、連接蛋白的重構(gòu)和心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)的激活可能是心房顫動(dòng)進(jìn)展的潛在機(jī)制。Jiang等［19］發(fā)現(xiàn)，糖尿病心肌病小鼠心房的白細(xì)胞介素-1β、白細(xì)胞介素-6和TNF-α等炎性因子水平明顯升高以及連接蛋白表達(dá)下降，而通過應(yīng)用3，3-二甲基-1-丁醇（3，3-dimethyl-1-butanol，DMB）降低TMAO水平后發(fā)現(xiàn)心房炎癥和連接蛋白重塑有明顯的改善。這與李澤樺等［20］研究結(jié)論相似，他們也認(rèn)為 TMAO可以增加心肌炎癥反應(yīng)，降低心肌細(xì)胞連接蛋白Cx43的表達(dá)。Yu等［21］將TMAO和生理鹽水局部注射到正常犬的4個(gè)主要的心房神經(jīng)節(jié)叢中，結(jié)果顯示TMAO顯著增加了右前神經(jīng)節(jié)叢的功能及其神經(jīng)元的放電頻率和振幅，縮短了有效不應(yīng)期，表明TMAO可以單獨(dú)激活心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)并增加正常犬的心房顫動(dòng)誘發(fā)率。

2.3TMAO與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病

多種危險(xiǎn)因素可導(dǎo)致冠心病，如血脂異常、高血壓、糖尿病、吸煙、肥胖等。研究發(fā)現(xiàn)，除了上述危險(xiǎn)因素外，血漿 TMAO水平升高與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)［22］。TMAO通過增強(qiáng)免疫和炎癥反應(yīng)、干擾膽固醇代謝和促進(jìn)血小板活化等增加冠心病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［23］。在美國，一項(xiàng)納入5 888名老年社區(qū)人群的前瞻性多中心隊(duì)列研究結(jié)果顯示，TMAO與動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。╝therosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)［24］。另外，TMAO水平和冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間存在著劑量依賴性關(guān)系，研究顯示血漿TMAO水平高于6 μmol/L提示該病人未來患冠心病的概率明顯增加［25］。

冠心病病人支架植入后出現(xiàn)新生動(dòng)脈粥樣硬化及斑塊破裂是導(dǎo)致極晚期支架內(nèi)血栓形成（very late stent thrombosis，VLST）的重要原因。Tan等［26］研究認(rèn)為，VLST病人血漿TMAO水平顯著高于正常健康個(gè)體，VLST病人中有新生動(dòng)脈粥樣硬化病人的血漿TMAO水平顯著高于無新生動(dòng)脈粥樣硬化病人，斑塊破裂病人血漿TMAO水平顯著高于無斑塊破裂病人。由此可見，高TMAO水平與支架內(nèi)新生動(dòng)脈粥樣硬化以及斑塊破裂之間具有較強(qiáng)相關(guān)性。

Sheng等［27］前瞻性地招募了2個(gè)隊(duì)列，包括335例ST段抬高型心肌梗死（ST-elevation myocardial infarction，STEMI）病人和53名健康對(duì)照者，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化負(fù)荷通過病變冠狀動(dòng)脈的數(shù)量和SYNTAX評(píng)分進(jìn)行量化，在335例STEMI病人中，多支血管病變組的TMAO水平顯著高于單支血管病變組，SYNTAX評(píng)分高的病人TMAO水平顯著高于SYNTAX評(píng)分低的病人，這也就表明血漿TMAO水平與STEMI病人高冠狀動(dòng)脈粥樣硬化負(fù)荷相關(guān)。隨后Waleed等［28］還進(jìn)一步研究了73例非ST段抬高型心肌梗死（non-ST-elevation myocardial infarction，NSTEMI）病人的TMAO水平與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化負(fù)荷相關(guān)性，也得出了類似的結(jié)論?？梢?，無論是在STEMI還是NSTEMI病人中，TMAO的升高始終與較高的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化負(fù)荷相關(guān)。

利用光學(xué)相干斷層掃描技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，冠心病病人中高TMAO水平與薄纖維帽發(fā)生率、微血管出現(xiàn)率以及薄帽纖維粥樣斑塊發(fā)生率呈正相關(guān)［29］。以上這些是易損斑塊的特點(diǎn)，預(yù)示著高TMAO水平病人的易損斑塊發(fā)生率增加，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓形成概率增大。

2.4TMAO與高血壓

血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的主要成分，在高血壓的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。Jiang等［30］通過對(duì)小鼠注射TMAO＋AngⅡ發(fā)現(xiàn)，TMAO可能通過蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶/活性氧類/鈣調(diào)蛋白激酶Ⅱ/磷脂酰肌醇特異性磷脂酶Cβ3（PERK/ROS/CaMKII/PLCβ3）軸加重AngⅡ所致的腎入球小動(dòng)脈收縮導(dǎo)致高血壓，并且在經(jīng)過抗生素治療后血壓降低，但是單獨(dú)應(yīng)用TMAO對(duì)小鼠血壓影響不大。另外，一項(xiàng)納入6 176例高血壓病人的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，較高的TMAO濃度與較高的高血壓患病率有關(guān)，血液TMAO濃度每增加5 μmol/L，高血壓患病率可增加9%［31］。

Liu等［32］分別對(duì)大鼠飼喂高鹽或正常鹽飼料，結(jié)果顯示與正常鹽飲食相比高鹽飲食大鼠血漿和腦脊液中的TMAO更高，血壓也更高，交感神經(jīng)活動(dòng)更加明顯，其具體機(jī)制是高水平的TMAO會(huì)使大腦中的神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激增加，從而導(dǎo)致交感神經(jīng)興奮引起高血壓，而用DMB抑制TMAO生成可減少下丘腦室旁核中的神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激繼而逆轉(zhuǎn)上述變化。

3他汀類藥物對(duì)TMAO水平的影響

在阿托伐他汀治療高脂血癥病人中的效果研究中，Li等［33］測(cè)定了這些病人的血漿TMAO水平，結(jié)果顯示在他汀類藥物治療3個(gè)月后，該類病人的血漿TMAO水平明顯降低，且在停用他汀4周后，TMAO水平又升高至基線水平。但是該研究樣本量較少，共計(jì)納入106例血脂異常的病人，且他汀藥物的類型及劑量存在差異，同時(shí)各亞組的病人臨床特征如體質(zhì)指數(shù)等存在差異，這些都會(huì)影響結(jié)論準(zhǔn)確性。此外有研究回顧性分析了4 007例接受冠狀動(dòng)脈造影病人的血漿TMAO水平和他汀類藥物的使用數(shù)據(jù)，結(jié)果表明他汀的使用與TMAO降低有關(guān)聯(lián)，并且他汀類藥物的使用與主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events，MACE）呈負(fù)相關(guān)，而高水平的血漿TMAO與MACE增加相關(guān)［33］。Xiong等［34］測(cè)定了112例ASCVD病人瑞舒伐他汀治療前后的血漿TMAO水平，發(fā)現(xiàn)瑞舒伐他汀治療后病人TMAO水平下降［（5.63±4.52）μmol/L 與（3.82±2.72） μmol/L，P＜0.001］。

目前，發(fā)現(xiàn)許多方法可以降低血漿TMAO水平，如植物飲食、抗生素、益生菌、小檗堿、二甲雙胍及糞群移植等［35-40］。他汀類藥物作為一種目前使用較為成熟的藥物，其降TMAO效應(yīng)為今后心血管疾病的治療提供了一個(gè)新的方向。

4小結(jié)

腸道菌群是近年來的研究熱點(diǎn)，腸道菌群代謝物TMAO可以作為早期預(yù)警標(biāo)志物，以識(shí)別有心血管疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體，同時(shí)它也可以作為一種新型治療靶點(diǎn)，以改善心血管疾病病人病情及預(yù)后。但是腸道菌群與疾病發(fā)展之間的聯(lián)系十分復(fù)雜，涉及了免疫調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)、腸道屏障完整性及代謝穩(wěn)態(tài)等，需要繼續(xù)深入研究TMAO致病分子代謝及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的具體機(jī)制，以研制出相應(yīng)的藥物降低血漿TMAO水平。他汀類藥物是一種羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，在臨床中廣泛應(yīng)用于降低低密度脂蛋白膽固醇水平和冠狀動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。他汀類藥物除具有降脂、穩(wěn)定粥樣斑塊的作用外，還可以通過降低血漿TMAO水平從而改善腸道菌群組成，但是具體機(jī)制仍不明確。因此，TMAO致病以及其相關(guān)治療方法的具體機(jī)制還需要進(jìn)一步研究，為未來臨床心血管疾病的診治提供理論依據(jù)。

參考文獻(xiàn)：

［1］馬麗媛，王增武，樊靜，等.《中國心血管健康與疾病報(bào)告2021》概要［J］.中國介入心臟病學(xué)雜志，2022，30（7）：481-496.

［2］HEIDENREICH P A，BOZKURT B，AGUILAR D，et al.2022 AHA/ACC/HFSA guideline for the management of heart failure：a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on clinical practice guidelines［J］.Circulation，2022，145（18）：e895-e1032.

［3］SENDER R，F(xiàn)UCHS S，MILO R.Revised estimates for the number of human and bacteria cells in the body［J］.PLoS Biol，2016，14（8）：e1002533.

［4］趙鵬，劉新新，田進(jìn)偉.腸道菌群代謝物與心血管疾病關(guān)系的研究進(jìn)展［J］.中國動(dòng)脈硬化雜志，2021，29（12）：1094-1098.

［5］HAMAYA R，IVEY K L，LEE D H，et al.Association of diet with circulating trimethylamine-N-oxide concentration［J］.The American Journal of Clinical Nutrition，2020，112（6）：1448-1455.

［6］OAKLEY C I，VALLEJO J A，WANG D，et al.Trimethylamine-N-oxide acutely increases cardiac muscle contractility［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2020，318（5）：H1272-H1282.

［7］DRAPALA A，SZUDZIK M，CHABOWSKI D，et al.Heart failure disturbs gut-blood barrier and increases plasma trimethylamine，a toxic bacterial metabolite［J］.Int J Mol Sci，2020，21（17）：6161.

［8］LI W，HUANG A，ZHU H，et al.Gut microbiota-derived trimethylamine N-oxide is associated with poor prognosis in patients with heart failure［J］.Med J Aust，2020，213（8）：374-379.

［9］LIVSHITS G，KALINKOVICH A.Inflammaging as a common ground for the development and maintenance of sarcopenia，obesity，cardiomyopathy and dysbiosis［J］.Ageing Research Reviews，2019，56：100980.

［10］楊昕睿，趙繼義.心力衰竭炎癥標(biāo)志物的研究進(jìn)展［J］.臨床與病理雜志，2021，41（1）：195-202.

［11］ISRAR M Z，ZHAN H，SALZANO A，et al.Surrogate markers of gut dysfunction are related to heart failure severity and outcome-from the BIOSTAT-CHF consortium［J］.American Heart Journal，2022，248：108-119.

［12］ISRAR M Z，BERNIEH D，SALZANO A，et al.Association of gut-related metabolites with outcome in acute heart failure［J］.Am Heart J，2021，234：71-80.

［13］SALZANO A，ISRAR M Z，YAZAKI Y，et al.Combined use of trimethylamine N-oxide with BNP for risk stratification in heart failure with preserved ejection fraction：findings from the diamondhf HFpEF study［J］.Eur J Prev Cardiol，2020，27（19）：2159-2162.

［14］TANG W H，WANG Z，SHRESTHA K，et al.Intestinal microbiota-dependent phosphatidylcholine metabolites，diastolic dysfunction，and adverse clinical outcomes in chronic systolic heart failure［J］.J Card Fail，2015，21（2）：91-96.

［15］SHUAI W，WEN J，LI X，et al.High-choline diet exacerbates cardiac dysfunction，fibrosis，and inflammation in a mouse model of heart failure with preserved ejection fraction［J］.J Card Fail，2020，26（8）：694-702.

［16］HUANG Y H，LIN F J，TANG R D，et al.Gut microbial metabolite trimethylamine N-oxide aggravates pulmonary hypertension［J］.American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology，2022，66（4）：452-460.

［17］ZUO K，LIU X Q，WANG P，et al.Metagenomic data-mining reveals enrichment of trimethylamine-N-oxide synthesis in gut microbiome in atrial fibrillation patients［J］.BMC Genomics，2020，21（1）：526.

［18］NGUYEN B O，MEEMS L M G，VAN FAASSEN M，et al.Gut-microbe derived TMAO and its association with more progressed forms of AF：results from the AF-RISK study［J］.Int J Cardiol Heart Vasc，2021，34：100798.

［19］JIANG W Y，HUO J Y，WANG S C，et al.Trimethylamine N-oxide facilitates the progression of atrial fibrillation in rats with type 2 diabetes by aggravating cardiac inflammation and connexin remodeling［J］.J Physiol Biochem，2022，78（4）：855-867.

［20］李澤樺，曾宇宏，馮麗蕓，等.氧化三甲胺促進(jìn)M1型巨噬細(xì)胞極化加劇心肌梗死后心室重構(gòu)［J］.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2022，38（20）：2531-2537;2544.

［21］YU L L，MENG G N，HUANG B，et al.A potential relationship between gut microbes and atrial fibrillation：trimethylamine N-oxide，a gut microbe-derived metabolite，facilitates the progression of atrial fibrillation［J］.International Journal of Cardiology，2018，255：92-98.

［22］HEIANZA Y，MA W J，DIDONATO J A，et al.Long-term changes in gut microbial metabolite trimethylamine N-oxide and coronary heart disease risk［J］.Journal of the American College of Cardiology，2020，75（7）：763-772.

［23］LOMBARDO M，AULISA G，MARCON D，et al.The influence of animal- or plant-based diets on blood and urine trimethylamine-N-oxide（TMAO） levels in humans［J］.Current Nutrition Reports，2022，11（1）：56-68.

［24］LEE Y J，INA N，WANG Z N，et al.Longitudinal plasma measures of trimethylamine N-oxide and risk of atherosclerotic cardiovascular disease events in community-based older adults［J］.Journal of the American Heart Association，2021，10（17）：e020646.

［25］WILSON TANG W H，LI X S，WU Y P，et al.Plasma trimethylamine N-oxide（TMAO）levels predict future risk of coronary artery disease in apparently healthy individuals in the EPIC-Norfolk prospective population study［J］.American Heart Journal，2021，236：80-86.

［26］TAN Y，ZHOU J，LIU C，et al.Association between plasma trimethylamine N-oxide and neoatherosclerosis in patients with very late stent thrombosis［J］.Can J Cardiol，2020，36（8）：1252-1260.

［27］SHENG Z，TAN Y，LIU C，et al.Relation of circulating trimethylamine N-Oxide with coronary atherosclerotic burden in patients with ST-segment elevation myocardial infarction［J］.Am J Cardiol，2019，123（6）：894-898.

［28］WALEED K B，TSE G，LU Y K，et al.Trimethylamine N-oxide is associated with coronary atherosclerotic burden in non-ST-segment myocardial infarction patients：SZ-NSTEMI prospective cohort study［J］.Rev Cardiovasc Med，2021，22（1）：231-238.

［29］LIU X X，XIE Z L，SUN M，et al.Plasma trimethylamine N-oxide is associated with vulnerable plaque characteristics in CAD patients as assessed by optical coherence tomography［J］.International Journal of Cardiology，2018，265：18-23.

［30］JIANG S，SHUI Y J，CUI Y，et al.Gut microbiota dependent trimethylamine N-oxide aggravates angiotensin Ⅱ-induced hypertension［J］.Redox Biology，2021，46：102115.

［31］GE X Y，ZHENG L，ZHUANG R L，et al.The gut microbial metabolite trimethylamine N-oxide and hypertension risk：a systematic review and dose-response meta-analysis［J］.Advances in Nutrition，2020，11（1）：66-76.

［32］LIU G，CHENG J，ZHANG T，et al.Inhibition of microbiota-dependent trimethylamine N-oxide production ameliorates high salt diet-induced sympathetic excitation and hypertension in rats by attenuating central neuroinflammation and oxidative stress［J］.Front Pharmacol，2022，13：856914.

［33］LI D Y，LI X S，CHAIKIJURAJAI T，et al.Relation of statin use to gut microbial trimethylamine N-oxide and cardiovascular risk［J］.The American Journal of Cardiology，2022，178：26-34.

［34］XIONG X W，ZHOU J，F(xiàn)U Q，et al.The associations between TMAO-related metabolites and blood lipids and the potential impact of rosuvastatin therapy［J］.Lipids in Health and Disease，2022，21（1）：60.

［35］ZOLTAN S，VIKTOR K，TAMAS M，et al.Possible biochemical processes underlying the positive health effects of plant-based diets--a narrative review［J］.Nutrients，2021，13（8）：2593.

［36］BRUNT V E，GIOSCIA-RYAN R A，RICHEY J J，et al.Suppression of the gut microbiome ameliorates age-related arterial dysfunction and oxidative stress in mice［J］.J Physiol，2019，597（9）：2361-2378.

［37］WANG Q Q，GUO M，LIU Y，et al.Bifidobacterium breve and Bifidobacterium longum attenuate choline-induced plasma trimethylamine N-oxide production by modulating gut microbiota in mice［J］.Nutrients，2022，14（6）：1222.

［38］LI X X，SU C Y，JIANG Z B，et al.Berberine attenuates choline-induced atherosclerosis by inhibiting trimethylamine and trimethylamine-N-oxide production via manipulating the gut microbiome［J］.NPJ Biofilms and Microbiomes，2021，7（1）：36.

［39］SU C Y，LI X X，YANG Y X，et al.Metformin alleviates choline diet-induced TMAO elevation in C57BL/6J mice by influencing gut-microbiota composition and functionality［J］.Nutrition & Diabetes，2021，11（1）：27.

［40］DU D，TANG W，ZHOU C，et al.Fecal microbiota transplantation is a promising method to restore gut microbiota dysbiosis and relieve neurological deficits after traumatic brain injury［J］.Oxid Med Cell Longev，2021，2021：5816837.

（收稿日期：2023-01-11）

（本文編輯王雅潔）