張曼宇，范紅玲，翟文超

摘要分析咖啡因與心律失常的相關文獻，綜述咖啡因與心律失常的相關性?？Х纫蚴强Х?、茶和能量飲料等飲品的重要成分，在過去很長時間里，由于咖啡因的有害作用廣為流傳，咖啡因多被認為對人體有害，臨床多認為咖啡因可能會引起或加重心律失常，有諸多學者做了流行病學研究及干預性研究試圖證實咖啡因對心律失常的影響，然而隨著研究的深入，大量研究結果表明咖啡因與心律失常的發(fā)生無顯著關系，甚至與心律失常的發(fā)生呈負相關。

關鍵詞咖啡因；心律失常；作用機制；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.08.014

咖啡因（1，3，7-三甲基黃嘌呤）是一種中樞神經系統(tǒng)興奮性生物堿，存在于多種植物中，例如咖啡豆、可可豆、茶葉、瓜拉那漿果和可樂果。近年來，人們對咖啡因的膳食攝入量已顯著增加，超過85%的美國成年人經常攝入咖啡因，平均每日攝入量約為180 mg/d，大約相當于兩杯咖啡中的咖啡因含量［1］，歐盟、加拿大、澳大利亞等已有人群膳食咖啡因的攝入量及風險評估相關文獻報道，而我國尚未對人群咖啡因的攝入情況進行有關風險評估或提出安全攝入量建議。心律失常特別是心房顫動的發(fā)病率很高，而咖啡因對心律失常的影響仍然是一個有爭議的重要問題。臨床多認為攝入咖啡因可能會引起或加重心律失常，但咖啡因引發(fā)心律失常的證據(jù)并不充分，大量臨床試驗和Meta分析的結果表明，咖啡因與心律失常的發(fā)生無顯著關系，甚至咖啡因似乎會使心律失常減少。本研究綜述咖啡因對心律失常的作用機制，評估咖啡因與各種心律失常風險的相關性。

1咖啡因在人體的吸收與代謝

咖啡因是世界上消費最廣泛的生物活性物質。它存在于許多膳食來源中，即茶、咖啡、可可飲料和巧克力以及能量飲料等［2-4］。詳見表1。研究表明，我國咖啡因攝入主要源于茶葉、可樂及咖啡，我國的咖啡消費以速溶咖啡為主［2］?？Х纫蛟谌梭w吸收迅速，在15 min至2h達到峰值，擴散全身，并跨越血腦屏障。咖啡因在成人體內的半衰期一般為2.5～4.5 h，而新生兒代謝咖啡因的能力有限，半衰期約為80 h，5～6個月齡后，咖啡因血漿清除率為1～3 mL/（kg·min）［5-6］?？Х纫蛟诟闻K中由細胞色素P-450同工酶（CYP450）代謝，特別是CYP1A2［7］，咖啡因在攝入后在人體的吸收、分布、代謝和消除速度存在個體差異。其在人體的代謝與年齡、性別、肝病、吸煙、飲食及酒精、遺傳基因、CYP450誘導劑或抑制劑等相關［8］，且與習慣性攝入咖啡因的人群相比，未接觸過咖啡因的人對咖啡因的生理影響更敏感［9］。在健康成年人群中，每天攝入400 mg的咖啡因（相當于每天6 mg/kg體重）可能不會引起毒副反應［10］，但咖啡因血漿濃度為15 mg/L或更高時會出現(xiàn)癲癇發(fā)作和心律失常等嚴重毒性反應，人體咖啡因濃度為80～100 mg/L可能危及生命，咖啡因中毒導致死亡的直接原因通常為心室顫動［11］。

2咖啡因對心律失常的可能機制

目前，并沒有明確的關于咖啡因與心律失常之間的作用機制的闡釋。根據(jù)現(xiàn)有的研究，咖啡因促心律失常的作用可能是通過抑制磷酸二酯酶活性，增加細胞內鈣濃度，促進兒茶酚胺釋放來實現(xiàn)的［12］。咖啡因作為細胞肌漿網(wǎng)雷諾丁受體激動劑，可干擾興奮-收縮耦合，通過激活雷諾丁受體誘導肌漿網(wǎng)更多釋放鈣離子，肌質網(wǎng)對鈣的吸收減少，細胞內鈣離子增加［12］，可能通過增強心房起搏細胞的自律性和去極化誘導觸發(fā)活性后誘導房性心律失常［13］；咖啡因可非特異性抑制磷酸二酯酶活性，減少環(huán)磷酸腺苷分解，細胞內環(huán)磷酸腺苷增加，蛋白激酶A過度激活，導致蘭尼堿受體2復合物過度磷酸酯化，Ca2＋泄露，從而使得心律失常風險增加［14］；研究表明，咖啡因可增加腎上腺素和去甲腎上腺素的血清濃度［15］，兒茶酚胺介導的β1-腎上腺素受體總量、結合能力和親和力的增加可能促進交感神經對心肌的刺激［16］，去甲腎上腺素釋放增加，多巴胺與受體結合增加，可導致心律失常發(fā)生［17］，然而這種急性擬交感神經效應需要非常高劑量的咖啡因，不太可能存在于日常含咖啡因食品中，且很快會出現(xiàn)耐受性，長期攝入咖啡因不一定會引起心率、心電圖參數(shù)、心率變異性或心排血量的改變［18］。此外，室性心律失常發(fā)生也可能與刺激鈉鉀ATP酶膜蛋白，引起胞內位點離子轉移，血漿鉀降低，從而導致膜電位不穩(wěn)定有關［16］，低鉀血癥導致心律失常的風險增加，尤其是尖端扭轉型室性心動過速等觸發(fā)活動的風險［19］。

咖啡因的抗心律失常特性可能通過拮抗腺苷受體實現(xiàn)?？Х纫蛞坏┍晃眨瑢⑼ㄟ^拮抗腺苷受體在體內發(fā)揮多種作用，包括腺苷A1、A2A、A2B、A3受體［20］。腺苷可通過激活A1受體，降低竇房結的自發(fā)除極和房室結的傳導速度，使竇房結細胞自律性減慢，縮短心房組織的動作電位，縮短心房不應期；從而導致心動過緩、竇性停搏或房室傳導阻滯［21］；腺苷可通過3種主要機制啟動心房顫動：興奮交感神經；通過激活內向整流鉀電流縮短心房不應期，直接刺激肺靜脈組織［20］?？Х纫蚩筛偁幮赞卓瓜佘帐荏w，抑制交感神經興奮，延長左心房不應期，減少肺靜脈異位搏動，從而減少心房顫動的發(fā)生。此外，咖啡因具有抗炎及抗氧化特性［6］，炎癥可通過促炎細胞因子和其他炎性因子引起并加劇心房結構重塑，并增加心房顫動基質，導致心房顫動的持續(xù)和進一步的炎癥［22］，咖啡因可發(fā)揮抗炎作用，從而減少心房顫動發(fā)生［23］。

3咖啡因與心律失常的相關研究

心律失常主要是由心臟電傳導異常引起的心跳不規(guī)則、過快或過慢。心律失常有多種不同類型，主要類型包括：心房顫動、心動過緩、心動過速、傳導障礙、過早收縮、心室顫動、心房撲動［24］。超過80%的美國醫(yī)生建議存在心悸或心律失常的病人戒斷或減少咖啡因的攝入量［12］，有諸多學者針對咖啡因與心律失常相關性開展研究，試圖證實咖啡因與心律失常發(fā)生的關聯(lián)性。

3.1咖啡因與房性心律失常

在一項對51例中重度心肌病病人進行的雙盲交叉試驗結果顯示，攝入500 mg咖啡因并不會導致房性或室性心律失常的風險增高，急性攝入高劑量咖啡因不會在休息和癥狀限制性運動試驗中引起慢性收縮期心力衰竭病人的心律失常［25］；一項I-STOP-Afib研究結果表明，從基于n-of-1參與者報告的心房顫動觸發(fā)因素結果分析表明，并沒有證據(jù)表明咖啡因可觸發(fā)心房顫動［26］；且有研究表明，咖啡因不會增加運動過程中的峰值心率［27］，咖啡因攝入量并不會影響運動后心率變異性恢復［28］。迄今為止，臨床研究未能顯示咖啡因會導致房性心律失常的發(fā)生或加重。大量流行病學研究表明，咖啡因并不會引起房性心律失常，甚至可能會降低房性心律失常發(fā)生可能。在一項由1 388名參與者組成的隊列研究中，24 h動態(tài)心電圖監(jiān)測結果未能證明較高的咖啡因攝入量與心房或心室期前收縮之間存在任何關聯(lián)［29］。Conen等［30］對33 638名年齡超過45歲且基線時無心血管疾病和心房顫動的女性進行了平均14.4年的跟蹤調查，發(fā)現(xiàn)咖啡因與心房顫動事件風險增加無關。Richardson等［31］發(fā)現(xiàn)心肌梗死病史病人定期攝入咖啡因（平均每天攝入353 mg）可以改善心率變異性，增加副交感神經活動，但不會增加心律失常的風險。弗雷明漢心臟研究所的一項4 526人參與的研究顯示，隨訪4年，未發(fā)現(xiàn)咖啡消費與心房顫動風險之間具有顯著關聯(lián)［32］。一項針對男性咖啡因消費與心房顫動關聯(lián)性研究發(fā)現(xiàn)，咖啡消費量為每天1～3杯的男性患心房顫動風險較低［33］；在一項1 227例有癥狀的慢性心力衰竭病人的研究中發(fā)現(xiàn)，咖啡消費≥3杯與較低的心房顫動事件較低的心血管死亡率相關［34］。一項前瞻性隊列研究分析了2006—2018年英國生物銀行的縱向數(shù)據(jù)，共納入386 258人調查咖啡因與心律失常風險之間的關聯(lián)，結果表明增加習慣性咖啡攝入量與心律失常的風險降低相關，特別是對于心房顫動和室上性心動過速，且沒有證據(jù)表明咖啡因代謝的遺傳差異會改變這些關聯(lián)。孟德爾隨機化結果表明沒有任何證據(jù)證明咖啡攝入的增加與心律失常的風險增加相關［23］。

有諸多學者通過Meta分析對現(xiàn)有研究進行系統(tǒng)科學的統(tǒng)計分析，并進一步評估了其潛在的劑量-反應關系。一項包含228 465名參與者、6項前瞻性隊列研究的關于咖啡因攝入量和心房顫動發(fā)病率的Meta分析，證明習慣性攝入咖啡因可能會降低心房顫動風險，習慣性咖啡因攝入量每增加300 mg/d，心房顫動的發(fā)生率降低6%［35］。在最近一項包括361 143名受試者的Meta分析中，研究者發(fā)現(xiàn)在排除中度偏倚風險的研究后，與最低類別相比，最高類別的咖啡因/咖啡消費與新發(fā)心房顫動風險降低相關［36］。一項結合2項研究結果的Meta分析顯示，與飲用＜3杯/月的參與者相比，1～7杯/周咖啡攝入量參與者的心房顫動風險相對降低了40%，且異質性的證據(jù)［37］；一項納入了176 675名受試者的Meta分析結果證實，攝入咖啡因超過436 mg/d的病人心房顫動發(fā)生率較低［38］；另有研究表明，所有水平的咖啡消費與心血管疾病病人的心律失常風險無關，包括心房顫動/撲動［39］。

3.2咖啡因與室性心律失常

目前關于室性心律失常的相關研究較少，早期的研究結果傾向于咖啡因可能會誘發(fā)或加重室性心律失常的發(fā)生，1985年，一項關于室性期前收縮病人的中等劑量咖啡因（1 mg/kg半衰期）的電生理效應的24 h研究發(fā)現(xiàn)，18例病人的室性異位搏動頻率顯著增加［40］。1996年，有學者研究發(fā)現(xiàn)，在以0.3 mg/（kg·min）或1.0 mg/（kg·min）的劑量連續(xù)輸注咖啡因，高劑量組出現(xiàn)室性異位起搏數(shù)量更多［41］；20世紀一項大型流行病學研究報告稱，每天飲用9杯咖啡及以上的人群心室期前收縮頻率增加［42］。

隨著研究深入，一項基于7項人體干預研究數(shù)據(jù)的Meta分析顯示，人類干預研究的數(shù)據(jù)并未顯示咖啡因對室性期前收縮發(fā)生有顯著影響［43］；最近的一項實驗研究表明，中等濃度的咖啡因對QT間期、不應期影響不大，咖啡因治療后室性心律失常發(fā)作的次數(shù)沒有顯著增加，咖啡因引發(fā)室性心律失常具有劑量依賴性［19］。

此外，有研究表明攝入茶和咖啡，特別是中等劑量的茶和咖啡，對人體無害，甚至可能對一系列心血管疾病有益，包括冠狀動脈疾病、心力衰竭和心律失常［44］，咖啡因引發(fā)室性心律失常具有劑量依賴性趨勢，咖啡攝入與心血管風險之間存在非線性關聯(lián)，適度飲用咖啡與心血管風險呈負相關［10］，2021年歐洲心臟病年會一項納入了來自英國生物樣本庫中468 629名參與者的研究表明，每天適量飲用咖啡（0.5～3.0杯），能夠使心血管疾病死亡風險降低17%，中風風險降低21%［45］；有研究中未觀察到心血管不良反應的人體等效劑量是70 kg成年人單次攝入咖啡因260 mg，而觀察到最低不良反應的劑量相當于70 kg成年人單次攝入咖啡因770 mg［46］。

4小結與展望

通過總結已有的相關研究發(fā)現(xiàn)，當前證據(jù)未表明每天攝入400 mg以內的咖啡因會增加心律失常發(fā)生率，根據(jù)聯(lián)邦飲食指南，每天3～5杯8盎司的咖啡可以成為健康飲食的一部分，但這僅指純黑咖啡，拿鐵和瑪奇朵等咖啡飲料通常含有大量的奶精、糖等［47］。日常生活中攝入常規(guī)劑量咖啡因是相對安全的，甚至適度攝入咖啡因可能降低心律失常發(fā)生率，但咖啡因與心律失常發(fā)生的關系還未能被確切的機制所解釋，仍需更完善的研究加以驗證。

從日常攝取咖啡因途徑來看，攝入咖啡因時往往伴隨其他物質，例如咖啡和茶中的其他成分：綠原酸、類黃酮、類黑素及其他具有抗氧化特性的化合物等，這些物質可能與咖啡因起協(xié)同作用；且當前咖啡因消費存在一些不良趨勢，能量飲料是常見的含咖啡因飲品，而酒精混合能量飲料可能會增加不良風險，飲用能量飲料后出現(xiàn)的心房顫動、室上性心動過速、室性快速性心律失常、QTc間期延長和Brugada綜合征均有報道，然而能量飲料中成分眾多，這些情況可能并非由咖啡因導致，不排除能量飲料中瓜拉那、葡糖醛酸內酯、育亨賓和麻黃等其他成分的影響［47］。因此，仍需大量研究來探討咖啡因與咖啡、茶、能量飲料中的其他成分及酒精之間的相互作用，為心律失常病人攝入咖啡因提供更加準確的指導。

研究數(shù)據(jù)表明，對于大多數(shù)人即使是心律失常病人或心律失常高風險人群，盡管沒有明確定義咖啡因危害的閾值，但每天400 mg以下的咖啡因攝入量似乎是安全的，甚至可能對心律失常具有保護作用；然而，雖然有研究表明咖啡因可能對惡性心律失常風險病人無害，由于沒有足夠的關于惡性心律失常病人攝入咖啡因的相關研究以支持咖啡因安全性的結論，僅能依靠較為局限的研究來推斷這些病人的預后，因此，在相關研究進一步完善之前，仍要建議惡性心律失常病人及咖啡因敏感的心律失常高風險人群盡量避免攝入咖啡因。

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（收稿日期：2023-01-30）

（本文編輯王雅潔）