毛文杰 黃志英

【摘要】支氣管哮喘（哮喘）是一種常見的肺部慢性炎癥性疾病，會造成較大的健康問題和社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。近幾十年來，我國哮喘患病率日益增高，多個因素協(xié)同作用影響哮喘的病情進(jìn)展。越來越多的研究表明脂質(zhì)代謝紊亂在哮喘發(fā)展過程中具有重要地位。高密度脂蛋白（HDL）具有膽固醇反向運(yùn)輸（RCT）、調(diào)節(jié)炎癥和抗氧化等作用，還參與免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)和脂質(zhì)代謝。既往研究結(jié)果顯示，血清HDL與哮喘的發(fā)生相關(guān)，重度哮喘和哮喘急性發(fā)作期患者血中HDL水平較低。該文綜述了近年HDL與哮喘相關(guān)研究的進(jìn)展，認(rèn)為HDL參與了哮喘的免疫炎癥過程，影響哮喘患者的肺功能，為臨床相關(guān)研究提供了新的思路。

【關(guān)鍵詞】支氣管哮喘；高密度脂蛋白（HDL）；載脂蛋白；脂質(zhì)代謝

Research progress on the relationship between high density lipoprotein and bronchial asthma

MAO Wenjie， HUANG Zhiying

（Department of Pediatrics， Changzhou Second Peoples Hospital Affiliated to Nanjing Medical University， Changzhou 213000， China）

Corresponding author： HUANG Zhiying， E-mail： hzy982@126.com

【Abstract】Bronchial asthma is a common chronic inflammatory disease of the lung， which can cause great health problems and socioeconomic burden. In recent decades， the prevalence of asthma in China has been increasing， and multiple factors have synergistically affected the progress of asthma. More and more studies have found that lipid metabolism disorders play an important role in the development of asthma. High density lipoprotein （HDL） has the functions of reverse cholesterol transport （RCT）， regulation of inflammation and anti-oxidation， and is also involved in the regulation of the immune system and lipid metabolism. Previous studies have shown that serum HDL is associated with the occurrence of asthma. The level of HDL in patients with severe asthma and acute exacerbation of asthma is low.

【Key words】Bronchial asthma； High density lipoprotein（HDL）； Apolipoprotein； Lipid metabolism

支氣管哮喘（哮喘）是一種常見的慢性氣道疾病，與炎癥、免疫、環(huán)境和基因等多種機(jī)制有關(guān)。近年來，哮喘患病率越來越高，影響全球大約3億人，是一個嚴(yán)重的全球健康問題，為患者家庭和社會帶來越來越重的負(fù)擔(dān)［1-2］。脂質(zhì)參與許多重要的生物學(xué)功能，在維持人體內(nèi)環(huán)境和穩(wěn)態(tài)中具有十分重要地位，血中過高或過低的脂質(zhì)含量都可能影響身體健康。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)代謝與哮喘氣道免疫-炎癥機(jī)制之間存在許多關(guān)聯(lián)［3］?，F(xiàn)認(rèn)為參與哮喘慢性氣道炎癥的細(xì)胞，包括T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞和非免疫細(xì)胞等均受到脂質(zhì)分子的調(diào)節(jié)。高密度脂蛋白（HDL）與脂質(zhì)代謝密切相關(guān)［4］，在哮喘的發(fā)生和進(jìn)展過程中發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用。有研究發(fā)現(xiàn)哮喘組患者有著更低水平的血清HDL［5］，并且哮喘急性發(fā)作組和慢性持續(xù)組血清HDL水平低于健康對照組，其中哮喘急性發(fā)作組更低［6］。這些研究表明，HDL與哮喘的發(fā)生以及嚴(yán)重程度密切相關(guān)。本綜述就HDL與哮喘的相關(guān)性及其參與哮喘的免疫炎癥過程、影響哮喘患者肺功能方面進(jìn)行綜述，并探討基于HDL的哮喘治療。

1 HDL

HDL是迄今為止最復(fù)雜的脂蛋白顆粒，由許多脂質(zhì)和蛋白質(zhì)組成，后者通常被認(rèn)為是HDL的主要功能成分。載脂蛋白A-Ⅰ（ApoA-Ⅰ）是主要的HDL蛋白，它占HDL蛋白質(zhì)成分的70%，載脂蛋白A-Ⅱ（ApoA-Ⅱ）占15%～20%，其余由其他載脂蛋白組成［7-8］。HDL被許多臨床醫(yī)生稱為“好膽固醇”，其中非常重要的一個原因是反向膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)（RCT）可以去除外周組織中多余的膽固醇。ApoA-Ⅰ與細(xì)胞質(zhì)膜上的ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白A1（ABCA1）相互作用，參與RCT過程［8-9］。血清ApoA-Ⅱ水平升高可能與動脈粥樣硬化和高脂血癥有關(guān)［7］。因此ApoA-Ⅱ被認(rèn)為是阻礙HDL有益功能的致動脈粥樣硬化因子。HDL上發(fā)現(xiàn)的主要脂質(zhì)類別包括膽固醇和其他類固醇、磷脂、膽固醇酯、鞘脂和甘油三酯。HDL-C可以用來評估HDL中多種不同的膽固醇和膽固醇脂的聯(lián)合水平。

HDL成分和亞類分布可能因個體而異，并因患病狀態(tài)而改變。HDL的數(shù)量和質(zhì)量受到感染、疾病和生活方式（飲食習(xí)慣、運(yùn)動和吸煙）等因素的影響而發(fā)生變化［9］。HDL在急性感染、慢性炎癥和自身免疫性疾病等疾病狀態(tài)下會降低，而定期進(jìn)行有氧運(yùn)動和健康飲食會增加HDL［7］。近年研究顯示［10-12］，在新型冠狀病毒感染（COVID-19）期間，HDL的水平降低，低HDL水平是COVID-19病情嚴(yán)重程度的有力預(yù)測指標(biāo)，同時(shí)這些研究結(jié)果也表明HDL可能參與炎癥過程和免疫反應(yīng)。有學(xué)者認(rèn)為HDL具有抗炎和促炎雙重特性［13］，在正常生理?xiàng)l件下，HDL是有益的，因?yàn)樗哂锌寡滋匦?；然而，在處于氧化?yīng)激和全身炎癥狀態(tài)的個體中，HDL實(shí)際上是有害的，因?yàn)樗哂写龠M(jìn)炎癥的能力。

2 HDL與哮喘的關(guān)系

2.1 HDL與哮喘相關(guān)的臨床證據(jù)

關(guān)于血清HDL水平與哮喘發(fā)生之間的關(guān)系，國內(nèi)外已有許多文獻(xiàn)報(bào)道，但其結(jié)果報(bào)道并不一致，HDL與哮喘的發(fā)生發(fā)展存在正、負(fù)或無關(guān)聯(lián)。近期的一項(xiàng)大樣本量研究表明，哮喘與血清HDL水平呈正相關(guān)［14］。李婉瑩等［15］發(fā)現(xiàn)，哮喘組有較低的HDL水平。這些結(jié)果提示這種脂蛋白在哮喘發(fā)病機(jī)制中具有潛在的作用。然而趙曉燕［6］的研究顯示，哮喘組與健康對照組間血清HDL水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但血清HDL水平在對照組>

哮喘慢性持續(xù)組>哮喘急性發(fā)作組，表明血清HDL與哮喘的發(fā)生及臨床分期相關(guān)。該項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，未良好控制組哮喘患者血清HDL水平低于良好控制組，說明HDL可能改善哮喘癥狀。另一項(xiàng)關(guān)于血脂水平與哮喘的相關(guān)性研究也顯示，不同程度哮喘患者血清HDL水平存在差異，血清HDL水平在重度哮喘患者中更低，該結(jié)果表明低血清HDL水平可能與更嚴(yán)重的哮喘相關(guān)［16］。必須指出的是，其他研究報(bào)告哮喘嚴(yán)重程度與HDL水平之間沒有關(guān)聯(lián)［17］。甚至也有研究顯示相反的結(jié)果［18］。分析產(chǎn)生不同結(jié)果的可能原因：①不同國家、地區(qū)、年齡的人群血清HDL的水平不同；②不同醫(yī)院之間血脂檢測設(shè)備及方法不同；③樣本量的差異。目前的研究多為小樣本量研究，仍需更多的大樣本量及多中心研究提供更有力的證據(jù)。

2.2 HDL與免疫炎癥

隨著對HDL與哮喘關(guān)系的深入研究發(fā)現(xiàn)，哮喘患者血清HDL水平與嗜酸性粒細(xì)胞呈線性負(fù)相關(guān)［19］。嗜酸性粒細(xì)胞介導(dǎo)的變應(yīng)性哮喘是最常見的哮喘表型，嗜酸性粒細(xì)胞通常聚集在過敏性炎癥部位，通過釋放特定的介質(zhì)，促進(jìn)變應(yīng)性哮喘的發(fā)展［20］。有研究者發(fā)現(xiàn)，HDL水平與更低的過敏原致敏風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)［21］。過敏原致敏可能導(dǎo)致上皮細(xì)胞屏障作用受到破壞，進(jìn)一步加重哮喘呼吸道上皮免疫功能受損，導(dǎo)致哮喘反復(fù)加重［22］。這些研究表明，HDL-C可能通過介導(dǎo)過敏性炎癥反應(yīng)參與哮喘的發(fā)病機(jī)制。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究也顯示，HDL與反應(yīng)氣道炎癥程度的指標(biāo)呼出氣一氧化氮（FeNO）呈負(fù)相關(guān)［23］。

現(xiàn)有的研究結(jié)果認(rèn)為，HDL參與哮喘的免疫炎癥過程［24-27］?？赡艿臋C(jī)制：HDL或與HDL相關(guān)的特定載脂蛋白特別是載脂蛋白A-Ⅰ（ApoA-Ⅰ），將抗原呈遞細(xì)胞（巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞）脂筏中的膽固醇去除，從而負(fù)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞中T淋巴細(xì)胞活化和炎癥介質(zhì)的表達(dá)，導(dǎo)致1型輔助性T淋巴細(xì)胞（Th1）和Th2高炎癥通路受到限制［26-27］。脂質(zhì)分子也可以抑制T淋巴細(xì)胞的活化及減少巨噬細(xì)胞分泌TNF-α和IL-1β來減輕氣道炎癥。在體外實(shí)驗(yàn)性哮喘小鼠模型中，ApoA-Ⅰ顯示出減輕氣道炎癥、氣道重塑及高反應(yīng)的特性，并改善氣道上皮細(xì)胞屏障功能［28］。此外，ApoA-Ⅰ通過增加單核細(xì)胞分泌前列腺素E2和IL-10抑制單核細(xì)胞向樹突狀細(xì)胞的分化，它還通過減少分化樹突狀細(xì)胞中的抗原呈遞來抑制T淋巴細(xì)胞活化。這些研究表明，ApoA-Ⅰ和HDL調(diào)節(jié)哮喘的氣道炎癥和免疫反應(yīng)，參與哮喘的發(fā)生和發(fā)展。

但是有學(xué)者認(rèn)為，ApoA-Ⅰ可增加急性時(shí)相蛋白正五聚蛋白3（PTX3）的水平［28］。PTX3在嗜酸性粒細(xì)胞性和中性粒細(xì)胞性哮喘中的水平均升高數(shù)倍，進(jìn)而導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性加劇、氣道重塑、IL-17A等炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生和黏液高分泌［29］。這似乎與先前認(rèn)為ApoA-Ⅰ在哮喘控制中的積極作用相反，是否可以因此推測ApoA-Ⅰ可能通過增加PTX3的水平進(jìn)一步加重哮喘的發(fā)作仍有疑問，目前還沒有這方面的研究，關(guān)于ApoA-Ⅰ與PTX3在哮喘中的聯(lián)系未來還需要進(jìn)一步探索。

2.3 HDL與肺功能

多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，HDL與肺功能之間存在一定的聯(lián)系。Vinding等［23］研究發(fā)現(xiàn)，7歲兒童的血脂水平與哮喘、呼吸道阻塞、支氣管反應(yīng)性和空氣變應(yīng)原致敏有關(guān)，其中HDL水平與更好的肺功能、更低的支氣管反應(yīng)性和更低的空氣過敏原致敏風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。彭佳瑜等［30］的數(shù)據(jù)顯示，哮喘患兒中FVC、呼氣峰流速（PEF）、用力呼氣50%流量的實(shí)測值占預(yù)計(jì)值的百分比（MEF50）、FEV1、最大呼氣中期流速（MMEF）均與HDL水平呈正相關(guān)。近年一項(xiàng)研究顯示，除了HDL水平，血清ApoA-Ⅰ也與特應(yīng)性哮喘患者的FEV1和肺功能呈正相關(guān)，并且較高的ApoA-Ⅰ水平與哮喘患者較低的氣流阻塞程度有關(guān)［27］。Rastogi等［31］研究發(fā)現(xiàn)，低水平的HDL與較低的呼吸道阻塞和較低的呼氣儲備容量有關(guān)。

盡管這些數(shù)據(jù)可以表明HDL與肺功能之間存在聯(lián)系，但由于數(shù)據(jù)結(jié)果并不一致或者相互矛盾，使得HDL與肺功能之間的關(guān)聯(lián)尚未得到證實(shí)。然而，大多數(shù)研究報(bào)告認(rèn)為，HDL和ApoA-Ⅰ與哮喘患者的肺功能呈正相關(guān)，這意味著HDL和ApoA-Ⅰ水平可能對哮喘患者的氣流阻塞具有保護(hù)作用。有研究顯示，HDL水平升高可能會改變肺表面活性物質(zhì)的表面性質(zhì)，后者可以降低表面張力，以避免呼氣末期肺泡結(jié)構(gòu)的塌陷，并協(xié)助呼吸［32］。也有學(xué)者認(rèn)為，HDL抑制TNF-α刺激內(nèi)皮細(xì)胞中鞘氨醇激酶活性，導(dǎo)致1-磷酸鞘氨醇產(chǎn)生減少和神經(jīng)酰胺增加［33］。神經(jīng)酰胺可調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，其水平的增加也會影響表面活性物質(zhì)的產(chǎn)生。肺功能下降可能是由于HDL使得表面活性物質(zhì)結(jié)構(gòu)發(fā)生變化導(dǎo)致其性能改變。

3 基于HDL的治療

如前所述，HDL及其相關(guān)載脂蛋白ApoA-Ⅰ參與調(diào)節(jié)哮喘的進(jìn)展。通過調(diào)控改善脂蛋白代謝過程，將其作為一個相應(yīng)的治療靶點(diǎn)，為哮喘的防治提供了新的可能性。生活方式的干預(yù)及藥物的應(yīng)用可影響HDL的代謝和功能。

3.1 生活方式的干預(yù)

不健康的生活方式會影響HDL代謝，現(xiàn)有的研究表明：①高碳水化合物和過多飽和脂肪酸的攝入經(jīng)常伴隨代謝紊亂，最常見的是肥胖。肥胖顯著影響HDL代謝、組成和亞類分布［34-35］。肥胖者HDL上ApoA-Ⅰ、膽固醇和磷脂水平降低，而具有促炎功能的血清淀粉樣蛋白水平升高，這些亞類的轉(zhuǎn)變使得HDL抗炎和抗氧化能力降低［36］。此外，肥胖是一種低度全身炎癥狀態(tài)，可介導(dǎo)Th1的募集和活化，通過產(chǎn)生更多的促炎細(xì)胞因子進(jìn)一步增強(qiáng)免疫反應(yīng)，因此肥胖也是哮喘的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。②適量的有氧運(yùn)動可以改善血脂狀況，對HDL產(chǎn)生有益的影響［37-39］。除了影響HDL的數(shù)量改變外，還影響HDL的質(zhì)量和功能的改變。運(yùn)動使得膽固醇、ApoA-Ⅰ等“好”的成分增加，使得HDL在機(jī)體中發(fā)揮有益的特性，如抗炎、抗氧化、抗糖化、抗感染、抗細(xì)菌和抗病毒等。因此，運(yùn)動和健康的生活方式是調(diào)控血脂必不可少的環(huán)節(jié)。

3.2 藥 物

3.2.1 他汀類藥物

他汀類藥物作為常用的調(diào)脂藥物可以升高HDL水平，其降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)、調(diào)節(jié)血脂異常的作用已經(jīng)被廣泛報(bào)道。一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，他汀類藥物可改善哮喘控制并減少哮喘惡化，這表明他汀類藥物對哮喘的治療是有益的［40］。在一項(xiàng)雙盲研究中，觀察組（布地奈德和辛伐他汀）與對照組（布地奈德和安慰劑）相比，聯(lián)合治療（布地奈德和辛伐他?。┛娠@著降低哮喘患者痰液嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，作為輕度哮喘患者低劑量吸入布地奈德的附加治療，辛伐他汀增強(qiáng)了布地奈德的抗炎作用［41］。他汀類藥物有益于哮喘患者的藥理作用機(jī)制目前并不明確。此外，有研究表明他汀類藥物除調(diào)脂作用外，還有抑制炎癥、抑制平滑肌細(xì)胞增生和免疫調(diào)節(jié)等多方面的作用［42-43］。近年一項(xiàng)動物實(shí)驗(yàn)研究顯示，瑞舒伐他汀通過抑制Th2和Th17介導(dǎo)的細(xì)胞因子產(chǎn)生來抑制呼吸道炎癥，改善肺組織病理改變，這一機(jī)制與其調(diào)脂作用無關(guān)，可能為瑞舒伐他汀對過敏性哮喘模型具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用［44］。這些研究說明了他汀類藥物治療哮喘的有效性，未來需要更多、更全面的研究，以明確他汀類藥物在成人和兒童哮喘治療中的有益性和安全性。

3.2.2 膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑

膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（CETP）是一種疏水性糖蛋白，可與HDL結(jié)合將HDL從外周組織轉(zhuǎn)運(yùn)至肝，主要在肝和脂肪組織中表達(dá)，其他組織分泌較少。CETP抑制劑可特異性阻斷膽固醇從HDL向極低密度脂蛋白和LDL轉(zhuǎn)運(yùn)的過程，具有較強(qiáng)的升高HDL-C水平作用［45］。有學(xué)者認(rèn)為，個體HDL水平對他汀類藥物的反應(yīng)與CETP位點(diǎn)存在關(guān)聯(lián)［46］。CETP抑制劑主要通過增強(qiáng)膽固醇流出能力降低心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，對臨床結(jié)果有益［47-48］。

盡管現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明HDL與哮喘的發(fā)生及嚴(yán)重程度相關(guān)，但是似乎很少有關(guān)于CETP抑制劑介導(dǎo)HDL代謝是否有益于哮喘防治的研究報(bào)道，這是未來研究的一個新方向。

3.2.3 Apo-A1模擬肽

ApoA-Ⅰ作為HDL的主要蛋白質(zhì)成分，它在調(diào)節(jié)正常肺穩(wěn)態(tài)以及許多呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)病機(jī)制中的具有重要意義［7， 28］。ApoA-Ⅰ模擬肽可以影響HDL的特性，其具有兩親性α螺旋結(jié)構(gòu)，通過介導(dǎo)膽固醇外排出細(xì)胞來模擬ApoA-Ⅰ的生物活性［49］。ApoA-Ⅰ模擬肽已在實(shí)驗(yàn)性哮喘小鼠模型中得到廣泛研究［28］。總體而言，ApoA-Ⅰ模擬肽可減輕氣道炎癥和高反應(yīng)性，并改善氣道上皮細(xì)胞屏障功能。因此，ApoA-Ⅰ模擬肽有望被開發(fā)成一種新的哮喘治療方法。

4 結(jié) 語

綜上所述，HDL在哮喘中發(fā)揮保護(hù)作用，這與其抑制炎癥反應(yīng)和調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的特性有關(guān)。目前，以脂蛋白代謝為切入點(diǎn)的藥物，如他汀類藥物、載脂蛋白模擬肽等在哮喘治療方面的研究逐漸增多。但有關(guān)脂蛋白代謝在哮喘中的具體機(jī)制仍需更深層次的研究，以脂蛋白代謝為關(guān)鍵點(diǎn)的藥物需要大量的體內(nèi)或體外研究來驗(yàn)證其有效性及安全性。故未來應(yīng)結(jié)合基礎(chǔ)和臨床研究，系統(tǒng)深入地探索HDL的功能和作用對哮喘防治的重要意義。

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（責(zé)任編輯：林燕薇）