張春霞,馬 曦

IgG4相關(guān)性疾病(IgG4-RD)是一種免疫介導(dǎo)的慢性炎癥、纖維化疾病,可累及多個器官,確診前癥狀常持續(xù)數(shù)月或數(shù)年[1]。該病主要表現(xiàn)為病變器官腫大和血清IgG4升高,病理以IgG4(+)漿細胞為主的淋巴、漿細胞浸潤,可伴有席紋狀纖維化、閉塞性靜脈炎、嗜酸粒細胞浸潤[2]。IgG4-RD無診斷金標(biāo)準,易與實體腫瘤、慢性感染等混淆,易誤診漏診,需結(jié)合臨床癥狀、實驗室檢查、病理、影像學(xué)檢查結(jié)果等綜合判斷。本文回顧性分析我院2021年1月—2023年6月確診為IgG4相關(guān)消化系統(tǒng)疾病9例的臨床資料,探討其臨床特點和誤診原因,為減少誤診提供依據(jù)。

1 臨床資料

1.1 一般資料

本組9例,男8例,女1例;年齡56～78歲;否認吸煙、飲酒史。2例有高血壓及高脂血癥史,否認冠心病、糖尿病、腫瘤、慢性感染等病史。病程2個月～1.5年。確診前入院次數(shù)1～4次。

1.2 臨床表現(xiàn)

本組4例因黃疸入院,伴皮膚瘙癢;4例以腹痛為主要表現(xiàn),上腹部陣發(fā)性隱痛為主,其中1例伴有腹瀉,1例伴有發(fā)熱;1例以腹痛腹瀉、反復(fù)發(fā)熱為主要表現(xiàn),病程1年余,曾多次予止瀉、抗感染等治療,癥狀反復(fù)。9例查體均生命體征平穩(wěn),4例有皮膚鞏膜黃染;全身淺表淋巴結(jié)未觸及;腹平軟,5例有上腹部輕壓痛,無明顯反跳痛,未觸及包塊。

1.3 實驗室檢查

本組8例IgG4升高(5.6～11.7 g/L),1例IgG4正常。3例癌胚抗原(5.45、6.02、5.73 μg/L)及癌抗原125(51.6、78.7、54.3 U/mL)升高,2例CA199升高(68.4、78.9 U/mL),2例抗核抗體升高(71.2、44.8 U/mL),2例類風(fēng)濕因子升高(118、78.1 Ku/L),3例肝功能異常(天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶158 U/L及總膽紅素97.8、78.2 μmol/L),2例甲狀腺功能異常(游離三碘甲狀腺原氨酸3.1、2.9 pmol/L),2例血糖升高(7.8、9.1 mmol/L),2例淀粉酶及脂肪酶升高(淀粉酶325、612 U/L及脂肪酶577、633 U/L)。

1.4 影像學(xué)表現(xiàn)

4例腹部CT示胰腺腫大、胰管擴張,2例胰腺呈“臘腸樣改變”,2例合并胰腺炎改變,1例有腹主動脈下段及雙側(cè)髂總動脈周圍軟組織信號影包繞,1例有甲狀腺腫大;3例腹部CT示膽總管狹窄;1例腹部CT示肝門區(qū)及膽囊窩區(qū)腫塊;1例腹部CT示回盲部及回腸近段腸壁增厚。行腸鏡檢查6例中1例示回腸末段及回盲部炎性病變。行超聲胃鏡檢查4例中3例示胰腺占位性病變。行經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(ERCP)5例,3例膽總管狹窄,1例膽總管下端狹窄并膽總管結(jié)石,1例膽總管輕度擴張;1例PET-CT示回腸遠段(第6組)、回盲部及盲升結(jié)腸腸壁不均勻增厚,以回腸遠段及回盲部為著,代謝活躍;病變腸周、腸系膜區(qū)多發(fā)小及稍大淋巴結(jié),部分代謝增高,考慮炎性病變可能性大。

2 結(jié)果

2.1 誤診情況

5例入院診斷為胰腺癌,3例入院診斷為膽管癌,1例入院診斷為腸道淋巴瘤。疾病初期予對癥支持治療,癥狀改善,但反復(fù)發(fā)作。誤診時間為2個月～1.5年。多次就診當(dāng)?shù)厝揍t(yī)院消化內(nèi)科。

2.2 確診情況、治療及預(yù)后

本組均行活檢,其中5例行經(jīng)腹超聲引導(dǎo)下胰腺穿刺活檢,3例行ERCP下膽道活檢,1例行腸鏡下回腸末端及回盲部活檢。病理符合IgG4(+)漿細胞>10/HPF。IgG4(+)漿細胞/IgG(+)漿細胞>40%。結(jié)合病史、病理、腹部影像學(xué)及IgG4結(jié)果,診斷Ⅰ型自身免疫性胰腺炎(AIP)及IgG4相關(guān)性膽管炎各4例,IgG4相關(guān)性腸炎1例。確診后所有患者予甲潑尼龍片30～40 mg/d治療,4例行ERCP膽管支架置入解除膽道梗阻癥狀。經(jīng)甲潑尼龍片治療后1個月,復(fù)查IgG4較前明顯降低,6個月后復(fù)查IgG4及腫瘤標(biāo)志物均正常,復(fù)查腹部CT示腫物較前縮小。2例甲潑尼龍片治療1年后自行停藥,再次出現(xiàn)腹痛、IgG4升高,再次予甲潑尼龍片治療有效。目前患者均在隨訪中,無消化道腫瘤證據(jù)。

3 討論

3.1 疾病概述

IgG4-RD好發(fā)于中老年男性。胰腺是IgG4-RD最常受累的器官,主要表現(xiàn)為Ⅰ型AIP。該病多表現(xiàn)為無痛性梗阻性黃疸,可伴上腹痛、消瘦等,少數(shù)以新發(fā)糖尿病為主要表現(xiàn)[3]。本組有2例首次確診糖尿病。IgG4-RD累及膽道以膽管壁炎癥、增厚,IgG4(+)漿細胞浸潤及纖維化為主要特征,部分可累及膽囊壁[4],臨床上以膽管酶升高、梗阻性黃疸為主要表現(xiàn)。本組4例出現(xiàn)黃疸。目前IgG4-RD的診斷尚無金標(biāo)準,IgG4相關(guān)消化系統(tǒng)疾病只能通過全面的檢查來診斷,包括組織學(xué)、影像學(xué)、血清學(xué)、多臟器受累情況及患者對糖皮質(zhì)激素治療的反應(yīng)綜合判斷[5]。糖皮質(zhì)激素是目前治療IgG4-RD的一線藥物,用于疾病的誘導(dǎo)緩解及維持治療[6]。

3.2 臨床特點

IgG4-RD目前發(fā)病原因不明,可能與患者免疫系統(tǒng)紊亂、淋巴細胞和漿細胞活化、浸潤等有關(guān)[7]。臨床主要表現(xiàn)為病變臟器的瘤樣腫大和硬化[8-9]。本文中4例腹部CT示胰腺腫大,胰腺及膽道均有受累表現(xiàn)。大部分IgG4-RD患者血清IgG4升高是該病的重要特征,也是該病診斷的主要血清學(xué)指標(biāo)。少數(shù)IgG4-RD患者血清IgG4正常[10]。在本組中,IgG4正常1例。IgG4-RD病理常表現(xiàn)為受累組織中以IgG4(+)漿細胞為主的淋巴細胞、漿細胞浸潤[2]。病理是診斷IgG4-RD的“金標(biāo)準”,對懷疑此疾病者,均應(yīng)行病理活檢,對于一次活檢無陽性結(jié)果又高度懷疑該病時,必要時可行多次活檢。

3.3 診斷標(biāo)準

IgG4-RD診斷推薦使用日本制訂的2020年更新版IgG4-RD綜合診斷標(biāo)準[11]、2019年ACR和EULAR聯(lián)合制訂的IgG4-RD國際分類標(biāo)準[5]。日本的診斷標(biāo)準主要涉及影像學(xué)、血清學(xué)及病理3個方面:累及器官特征性的彌漫性或局限性腫大、腫塊形成或結(jié)節(jié)樣表現(xiàn),血清IgG4濃度升高及病理診斷。本組中8例有胰腺或膽道受累,有血清學(xué)IgG4改變,且病理符合IgG4-RD。IgG4相關(guān)性腸炎患者腹部CT無明顯腫塊表現(xiàn),因起病時表現(xiàn)為腹痛腹瀉,以急性胃腸炎給予相應(yīng)治療后癥狀改善,未行進一步檢查,后因反復(fù)出現(xiàn)腹痛腹瀉、發(fā)熱,完善PET-CT檢查無惡性腫瘤證據(jù),查IgG4明顯升高,行腸鏡及活檢后確診,予甲潑尼龍片治療后未再出現(xiàn)發(fā)熱、腹瀉腹痛等。

3.4 鑒別診斷

本病需與消化道腫瘤鑒別。Ⅰ型AIP典型的影像學(xué)表現(xiàn)為胰腺彌漫性腫大,CT或MR表現(xiàn)為胰腺實質(zhì)延遲強化,部分出現(xiàn)類似瘤樣腫塊,易與胰腺惡性腫瘤混淆。IgG4相關(guān)性膽管炎影像學(xué)表現(xiàn)為膽管壁增厚,管腔光滑、通暢[12]。AIP患者并發(fā)胰腺腫瘤的發(fā)生率高達7%[13],容易誤診。腫瘤病程呈進行性進展,且患者多有惡病質(zhì)表現(xiàn),但IgG4-RD病程較長,常反復(fù),部分患者腫瘤標(biāo)志物升高,經(jīng)治療后可降至正常。本組5例腫瘤標(biāo)志物升高,在疾病初期易誤診為腫瘤,確診后予甲潑尼龍片治療,腫瘤標(biāo)志物均降至正常。在切除標(biāo)本中,已經(jīng)建立了區(qū)分癌癥和IgG4-RD的組織學(xué)標(biāo)準(所謂的波士頓標(biāo)準):淋巴漿細胞浸潤、席紋狀纖維化、閉塞性靜脈炎三種形態(tài)學(xué)特征[14]。此外,該病還需與干燥綜合征、原發(fā)性硬化性膽管炎等鑒別。對于發(fā)熱、CRP升高的患者,應(yīng)除外感染等相關(guān)性疾病[15]。

3.5 治療及預(yù)后

糖皮質(zhì)激素是治療IgG4-RD的一線藥物,用于誘導(dǎo)緩解、維持治療及預(yù)防疾病復(fù)發(fā)。對于IgG4-RD誘導(dǎo)緩解的治療,推薦以中等劑量糖皮質(zhì)激素起始[16],維持2～4周,癥狀改善后規(guī)律減量,以最小有效劑量維持治療。一旦開始糖皮質(zhì)激素治療,患者在幾天到幾周內(nèi)癥狀可得到明顯緩解。但是起病時有胰腺內(nèi)分泌及外分泌功能受損等器官功能損害時,一般難以改善。建議以小劑量糖皮質(zhì)激素維持治療,停藥需謹慎。疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險隨著起病時受累器官數(shù)量和血清IgG4濃度的增加而增高。本組中,患者使用糖皮質(zhì)激素后癥狀均得以改善,IgG4及腫瘤標(biāo)志物水平降低,但2例因癥狀改善后自行停藥,出現(xiàn)反復(fù)。生物制劑用于難治、重癥及糖皮質(zhì)激素抵抗或不耐受患者的治療。對于累及肺、胰腺、膽管等器官的患者,以及出現(xiàn)硬化性腸炎等嚴重并發(fā)癥風(fēng)險的患者,推薦早期應(yīng)用生物制劑靶向治療。最常用生物制劑為利妥昔單抗[17]。若患者治療3個月病情未控制,則需重新考慮診斷。若3個月出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā),則需加用免疫抑制劑[14]。常用免疫抑制劑包括嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤等[18]。

血清IgG4水平在有效治療后下降,但并非所有患者均能恢復(fù)正常水平,血清IgG4持續(xù)升高是疾病復(fù)發(fā)的危險信號[19]。為了預(yù)防疾病復(fù)發(fā),推薦使用小劑量糖皮質(zhì)激素維持治療,特別是對于IgG4水平高、多器官受累、有復(fù)發(fā)史或膽管梗阻的患者。糖皮質(zhì)激素治療患者,仍有約30%復(fù)發(fā)。影響疾病復(fù)發(fā)的因素包括男性、起病年齡小、病程長、起病時IgG4高水平、未規(guī)范治療等[20]。對于復(fù)發(fā)患者,糖皮質(zhì)激素治療仍有效。本組2例因自行停藥,出現(xiàn)疾病反復(fù),但再次使用糖皮質(zhì)激素后,癥狀得到改善。

3.6 誤診原因分析

1)臨床表現(xiàn)無特異性。該病臨床較少見,部分接診醫(yī)生診斷經(jīng)驗不足、思維局限,對疾病認識不足;對該病的診斷標(biāo)準未準確掌握。IgG4-RD為多系統(tǒng)病變,缺乏特異性臨床表現(xiàn)。在本組中5例有腹痛,為消化道非特異性癥狀,易誤診。2)病史詢問不詳細。接診醫(yī)生僅重視消化道癥狀,未重視其他系統(tǒng)病史采集,是造成誤診的原因之一。對于治療效果欠佳患者,未重新整理病史資料,進一步完善相關(guān)檢查。3)過度依賴醫(yī)技檢查結(jié)果。IgG4-RD影像學(xué)表現(xiàn)易與腫瘤混淆。若對此病不了解或了解不深,僅依據(jù)醫(yī)技檢查結(jié)果進行診斷,容易誤診。過度重視IgG4指標(biāo),本組中有1例IgG4正常,而致誤診;部分患者腫瘤標(biāo)志物升高,也是造成誤診原因之一。對于疾病初期患者,經(jīng)對癥治療后癥狀改善,導(dǎo)致誤診,患者再次出現(xiàn)癥狀,才進一步檢查。

3.7 防范誤診措施

1)加強臨床醫(yī)生對IgG4-RD的認識及學(xué)習(xí),熟練掌握IgG4-RD的臨床表現(xiàn)、診斷要點、鑒別診斷。當(dāng)老年男性患者,有腹痛、黃疸等臨床表現(xiàn)時,臨床醫(yī)生不僅要考慮多發(fā)病、常見病,還應(yīng)對少見疾病提高警惕,拓寬臨床診斷思維?；颊忒熜芳选⒉∏榉磸?fù)時,進一步完善IgG4、增強CT/MRI、病理組織學(xué)等檢查,仔細鑒別。對于疑難病例,必要時請風(fēng)濕免疫科等相關(guān)科室會診。加強醫(yī)技科室醫(yī)師閱片水平,提高對少見病的警惕性,減少或避免誤診。2)詳細詢問病史,全面體格檢查。詳細了解患者的起病、發(fā)病過程、規(guī)律及特點、治療過程,有無誘發(fā)因素、既往史等。同時要重視腹部及其他系統(tǒng)的查體。3)不過分依賴單一的影像學(xué)檢查。若患者癥狀、主訴與檢查結(jié)果不符,應(yīng)及時完善相關(guān)醫(yī)技檢查,結(jié)合各項指標(biāo)綜合判斷。4)重視隨訪工作。確診患者需長期服用糖皮質(zhì)激素,易出現(xiàn)各種不良反應(yīng),應(yīng)叮囑患者定期隨訪,定期復(fù)查,評估治療效果。若治療效果欠佳,需考慮更換藥物,或重新考慮診斷是否正確。對不能確診或病情復(fù)雜的患者,建議其前往上級醫(yī)院就診,積極隨訪,總結(jié)誤診漏診的經(jīng)驗。

總之,IgG4相關(guān)消化系統(tǒng)疾病發(fā)病率較低,且缺乏特異性臨床表現(xiàn)及檢查手段,易誤診。臨床醫(yī)師應(yīng)提高對該病認識,遇到老年男性患者,出現(xiàn)黃疸、腹痛等消化道疾病時,應(yīng)警惕IgG4-RD可能,及時完善影像學(xué)、IgG4、腫瘤標(biāo)志物、組織學(xué)等相關(guān)檢查,并結(jié)合病史綜合分析。對于確診患者,應(yīng)積極應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療,定期隨訪,定期復(fù)查血清學(xué)及影像學(xué)指標(biāo),警惕合并腫瘤情況。