鄭嶼萍,張慧敏,黃清瑞,張彥峰,何 翔

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院,上海 201203)

斑禿是一種皮膚科常見的自身免疫性疾病,主要分為斑片型、彌漫性、帶狀型和全普禿[1]。斑禿影響全球0.5%～2%的普通人群,且發(fā)病呈日益年輕化趨勢[2]。流行病學(xué)調(diào)查表明,歐洲人群中高達(dá)66%的病例年齡小于30歲,新發(fā)的斑禿患者年齡經(jīng)常在25至29歲之間;在亞洲人群中,85.5%的斑禿患者年齡小于40歲,并且女性斑禿更為常見[3]。因此,斑禿的治療越來越受到關(guān)注。西醫(yī)治療本病主要以調(diào)節(jié)免疫功能為主,但常伴有各種不良反應(yīng),停藥后易復(fù)發(fā)[4]。中醫(yī)治療則以補(bǔ)益氣血、調(diào)養(yǎng)肝腎等療法為主[5]。近年來發(fā)現(xiàn)因精神情志因素引起的斑禿群體比例逐漸增加,有研究報(bào)告重度抑郁障礙會使隨后發(fā)生斑禿的風(fēng)險(xiǎn)增加90%,而斑禿會使隨后發(fā)展為重度抑郁障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加34%[6],提示情志不暢在斑禿的發(fā)病中占據(jù)重要地位。情志不暢從中醫(yī)角度而言多屬肝郁,故疏肝解郁法是治療斑禿的重要治法。本文對疏肝解郁法診治斑禿的中醫(yī)及現(xiàn)代認(rèn)識展開論述,以期對斑禿的治療和研究提供參考。

1 斑禿的中醫(yī)認(rèn)識

1.1 肝郁是斑禿形成的重要病機(jī)

斑禿的中醫(yī)病名為“油風(fēng)”,俗稱“鬼舐頭”“鬼剃頭”。早期研究認(rèn)為先天稟賦不足、久病重病、肥甘厚膩、勞倦過度等是斑禿的主要病因[7],但現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)者通過中醫(yī)體質(zhì)研究發(fā)現(xiàn)斑禿的發(fā)病多與情志相關(guān),根據(jù)《修訂艾森克個性問卷》顯示斑禿患者多偏向E(性格內(nèi)向)、 N(神經(jīng)質(zhì))以及 P(精神質(zhì))[8]。ENP多與情志抑郁有關(guān),提示斑禿的發(fā)病與情志抑郁存在緊密聯(lián)系。根據(jù)中醫(yī)基礎(chǔ)理論,情志調(diào)暢多與肝的正常疏泄相關(guān)。肝的生理特點(diǎn)是“體陰而用陽”,肝藏血屬陰為體,肝主疏泄屬陽為用。因此,肝郁的內(nèi)涵是指肝失疏泄以致肝氣不舒,若郁結(jié)日久則可化熱傷及陰血導(dǎo)致肝體不足,故臨床可見郁悶不舒、胸脅脹滿、善太息、情緒低落、悲觀、恐懼等癥。所以肝郁導(dǎo)致斑禿主要涉及肝之氣血不調(diào)。

肝疏泄有度,則情志調(diào)達(dá),心境平和,毛發(fā)旺盛,契合“肝喜條達(dá)而惡抑郁”的生理特性[9]。反之,情志失調(diào)也會影響肝的疏泄功能,以致氣機(jī)紊亂,毛發(fā)失榮,可伴見胸悶太息、郁郁寡歡等癥狀。亦有學(xué)者提出,斑禿從屬中醫(yī)“怪癥”范疇,而怪癥當(dāng)“從郁論治”,強(qiáng)調(diào)肝郁在斑禿中的重要地位[10]。肝郁日久多可化熱,灼傷肝之陰血,則可導(dǎo)致肝體不足。肝體不足主要體現(xiàn)在血液是否充足以及血液運(yùn)行是否通利兩方面。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“發(fā)為血之余”,頭發(fā)的榮枯一定程度上反映了人體之血的盛衰?！吨T病源候論·毛發(fā)病諸候》曰“若血盛則榮于須發(fā),故須發(fā)美;若血?dú)馑ト?經(jīng)脈虛竭,不能榮潤,故須發(fā)禿落”[11],《難經(jīng)·二十二難》云“肝血虛,則血少發(fā)枯,乃至脫落”[12],《醫(yī)學(xué)入門》有“血盛則發(fā)潤,血衰則發(fā)衰”[13],而《醫(yī)林改錯》又云“發(fā)脫落”是由于瘀血“阻塞血路,心血不能養(yǎng)發(fā)”[14]導(dǎo)致。由以上文獻(xiàn)論述可見,肝血充足、疏泄有度可濡養(yǎng)發(fā)根以生發(fā),反之若肝血不足且失條達(dá),則氣血運(yùn)行不暢,可致毛囊局部瘀阻,故見發(fā)疏,久之形成斑禿[10]。

由此可見,情志抑郁是斑禿形成的重要病因,情志抑郁導(dǎo)致的肝郁是斑禿發(fā)展的重要病機(jī)。

1.2 疏肝解郁是治療斑禿的關(guān)鍵治法

由上所述,從肝郁證角度論治契合病因病機(jī),是治療斑禿的重要法則。疏肝解郁治療斑禿的方法具體包括疏肝氣、養(yǎng)肝血。

長期情志抑郁或精神緊張可影響肝的疏泄功能,繼而引起氣機(jī)運(yùn)行失常,導(dǎo)致肝氣郁結(jié),治療需以疏肝理氣為主,輔以養(yǎng)血。門九章教授運(yùn)用逍遙散合異功散加減治療斑禿,方中柴胡疏肝,順其升發(fā)之性;當(dāng)歸、白芍養(yǎng)肝血,潤其躁烈,如此則肝不急,既補(bǔ)肝體,又養(yǎng)血虛[15]。楊志波教授對于癥見情志不舒、發(fā)脫前有胸脅疼痛或頭痛等癥狀者治以疏肝解郁、活血生發(fā),方選逍遙散合桃紅四物湯加減[16]。和靖等[17]對于情志郁怒不舒而致的斑禿以疏肝解郁、益氣養(yǎng)血為法,方中柴胡疏肝、酸棗仁養(yǎng)肝血。楊從鑫對于因情志不遂、工作生活壓力等引起,致使肝氣失于疏泄,血液運(yùn)行不暢,發(fā)根失于濡潤所致的斑禿選經(jīng)方四逆散加味,方中柴胡為君藥以疏肝解郁,當(dāng)歸、白芍為臣藥以補(bǔ)血養(yǎng)肝[18]。趙鳳林選用逍遙散合滋水清肝飲加減治療斑禿,方藥中柴胡、郁金疏肝,白芍、當(dāng)歸養(yǎng)血[19]。孫玉信教授選用逍遙散合酸棗仁湯加減治療斑禿,方選逍遙散為主疏肝健脾,合酸棗仁湯養(yǎng)血補(bǔ)肝,郁金行氣活血[20]。鄭心教授認(rèn)為免疫功能紊亂、情志失調(diào)、血管舒縮異常及遺傳因素等導(dǎo)致陰陽失調(diào),肝失濡養(yǎng),是發(fā)生斑禿的主要原因,投以柴胡疏肝散,重在理氣開郁[21]。陶茂燦教授認(rèn)為若有突發(fā)的片狀脫發(fā),頭皮可見斷發(fā),伴有情志抑郁不舒,胸脅脹滿,善太息,治宜疏肝解郁、調(diào)理氣血,方用柴胡疏肝散[22]。同時脫發(fā)病人的日常護(hù)理也很關(guān)鍵,要養(yǎng)成良好的生活習(xí)慣,保證充分睡眠,適當(dāng)運(yùn)動鍛煉,保持心情愉快。

肝郁日久化熱,灼傷肝之陰血,臨床上應(yīng)以養(yǎng)血為主佐以疏肝理氣。劉芳等[23]在逍遙散治療肝郁氣滯型斑禿的基礎(chǔ)上加入桃紅四物湯,加強(qiáng)了補(bǔ)血養(yǎng)血、化瘀生新的作用。吳自勤教授認(rèn)為肝藏血,血乃精所化,如精不化血,血不養(yǎng)發(fā),則毛根空虛而發(fā)落形成斑禿;選用生地黃、當(dāng)歸、白芍、川芎養(yǎng)血活血,首烏藤、炒酸棗仁、合歡花、合歡皮、遠(yuǎn)志疏肝,寧心安神[24]。萬曉剛教授常選用七寶美髯丹、五子衍宗丸、六味地黃丸等養(yǎng)肝血、益腎精、烏發(fā)壯骨,配伍側(cè)柏葉及桑葉疏肝[25]。李津津等[26]選用滋水涵木通絡(luò)法治療斑禿,方中熟地黃、制何首烏、雞血藤為君藥, 旨在滋補(bǔ)腎精, 濡養(yǎng)肝血, 疏通脈絡(luò);柴胡、郁金疏肝為佐藥。張杰認(rèn)為情志失調(diào)導(dǎo)致氣機(jī)不暢、精血生化乏源,常用四逆散、黃芪建中湯化裁以養(yǎng)血調(diào)肝,健脾利濕,方中芍藥、大棗養(yǎng)血,柴胡疏肝[27]。

綜上所述,肝郁是斑禿形成的重要病機(jī),疏肝解郁法治療斑禿在臨床療效顯著,其相關(guān)作用機(jī)制具有較大的研究價值。

2 疏肝解郁治療斑禿的現(xiàn)代機(jī)制研究

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為斑禿的產(chǎn)生與遺傳、免疫、內(nèi)分泌失調(diào)、血液黏稠度增高和皮膚腸道微生物異常等有關(guān)[28-29]。有研究表明從肝郁角度論治斑禿其機(jī)制可能涉及調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic pituitary adrenal axis,HPA)軸、調(diào)節(jié)免疫改善炎癥、減少氧化應(yīng)激、改善血流等方面。

2.1 調(diào)節(jié)HPA軸

HPA軸是應(yīng)激作用的主要途徑,在心理應(yīng)激反應(yīng)中起關(guān)鍵性作用[30]。HPA軸與生長期毛囊相關(guān),應(yīng)激誘導(dǎo)的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin-releasing hormone,CRH)、促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)、神經(jīng)生長因子可能有助于斑禿的發(fā)展[31-32]。

肝郁證候的病理機(jī)制涉及HPA軸的過度活化,疏肝解郁法可以調(diào)節(jié)HPA軸的動態(tài)平衡。在臨床研究方面,張林等[33]發(fā)現(xiàn)甘溫補(bǔ)脾、解郁養(yǎng)血之歸脾湯中的成分甘草苷、異甘草素、芍藥苷等可通過調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素(noradrenaline,NE)、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)以及腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)等蛋白質(zhì)以及活性物質(zhì)的釋放進(jìn)而調(diào)節(jié)HPA軸。李慶麗等[34]研究發(fā)現(xiàn)解郁通絡(luò)方可明顯降低血漿中CRH、ACTH和皮質(zhì)醇水平從而調(diào)節(jié)HPA軸的異常亢進(jìn)。

在實(shí)驗(yàn)研究方面,Matallah等[35]通過構(gòu)建慢性束縛應(yīng)激的雄性大鼠模型發(fā)現(xiàn)其血漿ACTH水平明顯增加、血漿睪酮水平顯著降低。錢夢等[36]構(gòu)建“肝郁證”大鼠模型,發(fā)現(xiàn)模型大鼠的下丘腦CRH、皮質(zhì)酮(corticosterone,CORT)及ACTH水平均有不同程度升高,證實(shí)了肝郁證病理改變的本質(zhì)之一是HPA軸的功能紊亂。Geng等[37]研究發(fā)現(xiàn)解郁合歡膠囊可以靶向環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)-蛋白激酶A(protein kinase A,PKA)-cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMP-response element binding protein,CREB)- BDNF信號通路,下調(diào)CRH、ACTH和血清CORT以及上調(diào)前額葉皮層中的糖皮質(zhì)激素受體表達(dá),使慢性束縛應(yīng)激動物模型過度活化的HPA軸功能正常化。杜青等[38]使用有“疏肝解郁、理氣活血、寧心安神”作用的百合疏肝安神湯治療大鼠焦慮性抑郁癥,與模型組相比可明顯降低大鼠血漿中CORT、ACTH、CRH水平,改善HPA軸紊亂。李曉紅等[39]構(gòu)建慢性束縛應(yīng)激肝郁脾虛證大鼠模型,實(shí)驗(yàn)證實(shí)了逍遙散能調(diào)節(jié)HPA軸持續(xù)亢進(jìn)、顯著降低模型組大鼠ACTH、CORT水平。樂娜等[40]采用慢性束縛應(yīng)激法構(gòu)建“肝郁證”大鼠模型,結(jié)果顯示,模型組大鼠血漿中ACTH、CORT的分泌量顯著增多導(dǎo)致海馬神經(jīng)元功能障礙和結(jié)構(gòu)改變,芍藥苷可以減少ACTH、CORT的分泌,降低NO和環(huán)磷酸鳥苷(cyclic guanosine monophosphate,cGMP)的含量,上調(diào)cAMP、5-HT水平,從而調(diào)節(jié)慢性束縛應(yīng)激大鼠的HPA軸。獨(dú)家能等[41]構(gòu)建肝郁證大鼠模型,證實(shí)了柴歡寧神顆?？山档痛笫笙虑鹉XCRH、血漿ACTH、血清CORT的水平,其機(jī)制可能與改善HPA軸功能亢進(jìn)有關(guān)。

綜上所述,肝郁狀態(tài)下可能存在HPA軸過度激活的狀態(tài),疏肝解郁類方劑可以改善HPA軸功能紊亂。提示疏肝解郁法治療斑禿的機(jī)制可能是通過調(diào)節(jié)HPA應(yīng)激軸平衡,最大限度地改善斑禿癥狀。

2.2 調(diào)節(jié)免疫,改善炎癥

研究表明,長期處于應(yīng)激狀態(tài)下會增加炎癥細(xì)胞的活化,進(jìn)而釋放大量炎癥介質(zhì),同時減少抑炎因子的產(chǎn)生,導(dǎo)致促炎/抑炎失衡[42-43]。臨床研究發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF) -α可能與斑禿嚴(yán)重程度有關(guān)[44],炎癥介質(zhì)分泌失衡在斑禿的發(fā)病機(jī)制中十分重要[42]。在臨床研究方面,朱雄亮[45]發(fā)現(xiàn)疏肝生發(fā)湯可能通過下調(diào)白介素(interleukin,IL)-1 β水平、減少其對毛囊生長的抑制作用,從而達(dá)到促進(jìn)毛囊正常生長的目的。秦春芳[46]通過臨床研究發(fā)現(xiàn)芍藥甘草顆粒能夠降低外周血Th1相關(guān)因子干擾素(interferon,IFN)-γ、IL-12 p70及Th17相關(guān)因子IL-17A、IL-6水平,升高Th2相關(guān)因子IL-4、IL-10以及Treg相關(guān)因子轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor,TGF)-β水平而促進(jìn)毛發(fā)生長改善斑禿。

在實(shí)驗(yàn)研究方面,廖楚等[47]通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析發(fā)現(xiàn)芍藥甘草湯高價值活性成分包括槲皮素、山柰酚等。LV等[4]通過動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)二者均可通過磷脂酰肌醇3 激酶-蛋白激酶 B(phosphatidylinositol 3 kinase-protein kinase B,PI3K-PKB/AKT)、Janus 激酶-信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子 (januskinase-signal transducers and activators of transcription,JAK-STAT)信號通路抑制IL-1β、IL-17等炎癥介質(zhì),促進(jìn)IL-4、IL-10、TGF-β1等抑炎介質(zhì)表達(dá),通過調(diào)節(jié)促炎/抑炎因子平衡發(fā)揮抗炎與免疫調(diào)節(jié)作用。He等[48]發(fā)現(xiàn)服用血府逐瘀湯可顯著下調(diào)外周血中IL-6、IL-1β和TNF-α的蛋白質(zhì)和基因表達(dá)水平進(jìn)而顯著改善斑禿。李曉紅等[39]通過觀察慢性束縛應(yīng)激肝郁脾虛證大鼠IL-17含量的變化及逍遙散對其影響,發(fā)現(xiàn)Th17細(xì)胞免疫平衡失調(diào)可能與肝郁脾虛證的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

綜上,疏肝解郁類方劑可以恢復(fù)機(jī)體的促炎/抑炎免疫平衡,進(jìn)而改善斑禿。同時,研究提示PI3K-AKT、JAK-STAT等炎癥相關(guān)信號通路可能在炎癥導(dǎo)致的斑禿中扮演了重要角色,調(diào)節(jié)相關(guān)信號通路也可能是疏肝解郁法改善斑禿的內(nèi)在機(jī)制之一。

2.3 減少氧化應(yīng)激,保護(hù)毛囊

氧化應(yīng)激與脫發(fā)的發(fā)病機(jī)制有關(guān),斑禿患者體內(nèi)氧化平衡功能受損,導(dǎo)致氧化應(yīng)激增加?；钚匝?reactive oxygen species,ROS)是氧化應(yīng)激的重要產(chǎn)物,在抵抗病原體、細(xì)胞凋亡和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中起著關(guān)鍵作用。情緒應(yīng)激可導(dǎo)致ROS的過度產(chǎn)生,導(dǎo)致氧化平衡失衡,進(jìn)而引起組織氧化損傷[49-51]。在臨床研究方面,鞏現(xiàn)[52]運(yùn)用疏肝化瘀顆粒沖劑治療斑禿,推測方中墨旱蓮、女貞子、側(cè)柏葉、柴胡、香附、白芍等中藥通過其抗炎、抗氧化作用抑制脂質(zhì)的過氧化,保護(hù)毛囊細(xì)胞使其免受機(jī)體自由基氧化的損害,起到保護(hù)毛囊、促進(jìn)毛發(fā)生長的作用。柴胡、白芍被認(rèn)為是舒緩肝臟和緩解抑郁的最佳藥物組合。

在實(shí)驗(yàn)研究方面,Chen等[53]研究表明柴胡和白芍合用可調(diào)節(jié)促微管蛋白聚合蛋白水平,推測其機(jī)制可能與應(yīng)激反應(yīng)和神經(jīng)可塑性有關(guān)。Tu等[54]基于動物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果推測疏肝健脾方提取物可通過影響核因子E2相關(guān)因子2/抗氧化反應(yīng)元件(nuclear factor erythroid-2-related factor 2-antioxidant response element,Nrf2-ARE)信號通路保護(hù)機(jī)體免受氧化應(yīng)激損傷。研究表明,PC12細(xì)胞損傷與細(xì)胞內(nèi)ROS增多有關(guān)[55]。樂娜等[40]建立大鼠慢性束縛應(yīng)激模型和CORT誘導(dǎo)PC12細(xì)胞損傷模型,發(fā)現(xiàn)芍藥苷處理過的細(xì)胞能不同程度下調(diào)ROS含量從而對PC12細(xì)胞發(fā)揮保護(hù)作用。

由此可見,疏肝類方劑可能通過抗氧化機(jī)制改善斑禿患者情緒應(yīng)激所致的氧化平衡受損。

2.4 改善血流

斑禿患者存在血液流變學(xué)異常及微循環(huán)功能障礙現(xiàn)狀[56]。在臨床研究方面,鞏現(xiàn)[52]認(rèn)為氣滯血瘀型斑禿患者的頭皮局部毛細(xì)血管因血液不得充養(yǎng)、血流阻力增高、有效灌注量下降而減少,疏肝化瘀顆粒方中蒲黃、五靈脂、側(cè)柏葉、川芎、麩炒枳殼等中藥可以降低血液黏稠度,改善頭部局部微循環(huán),增加局部有效血流量,從而促進(jìn)毛發(fā)生長。高艷霞等[57]通過臨床研究發(fā)現(xiàn)疏肝養(yǎng)血湯可以顯著下調(diào)血漿黏度,全血高、中、低切黏度,改善血液循環(huán)。

在實(shí)驗(yàn)研究方面,Sandrini等[58]發(fā)現(xiàn)慢性應(yīng)激觸發(fā)了BDNF的促血栓形成表型,增強(qiáng)了血小板活化和凝血途徑,引起血栓前狀態(tài)。還有研究者發(fā)現(xiàn)用4周束縛應(yīng)激方法建立的肝郁模型大鼠血漿抗凝輔助因子抗凝血酶(antithrombin-Ⅲ,AT-Ⅲ)、蛋白C(protein C, PC)及游離蛋白S(free protein S,FPS)明顯降低[59],提示肝郁證存在血液流變學(xué)的異常。岳晨[60]通過構(gòu)建肝郁證模型大鼠發(fā)現(xiàn)柴胡疏肝散可以有效改善其肝郁癥狀和血液流變學(xué)指標(biāo)。總之,從肝郁證角度論治可使斑禿患者全血黏度降低、毛囊營養(yǎng)狀況好轉(zhuǎn),從而改善患者頭部血液循環(huán),促進(jìn)患者頭部毛發(fā)的生長。

因此,疏肝解郁法可能通過改善血流、加快血液循環(huán)促進(jìn)毛發(fā)生長。

3 結(jié)語

情志抑郁是斑禿發(fā)病的重要病因,肝主疏泄、主藏血的生理功能為臨床從肝郁論治斑禿提供了理論基礎(chǔ),疏肝解郁法治療斑禿具有較高的臨床價值,具體機(jī)制可能是通過調(diào)節(jié)HPA軸平衡、調(diào)節(jié)免疫改善炎癥、減少氧化應(yīng)激、改善血流等達(dá)到治療作用。本研究提示CORT、IL-1β、ROS可能是今后研究疏肝解郁法治療斑禿作用機(jī)制的靶點(diǎn)。但本文也存在一些不足,如疏肝解郁法調(diào)節(jié)HPA軸治療斑禿的作用機(jī)制尚缺乏直接證據(jù);疏肝解郁法減少氧化應(yīng)激治療斑禿的作用機(jī)制缺乏動物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷尿?yàn)證等。綜上,提示今后需進(jìn)行更多基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究來證實(shí)疏肝解郁法治療斑禿的作用機(jī)制,并對其相關(guān)靶點(diǎn)及通路進(jìn)行深入探究。