鄧楚珺 王燕燕 陸燕 陳慧澤 袁菁 孟勝喜

摘要目的：觀察恒清Ⅳ號方聯(lián)合多巴絲肼片治療帕金森?。≒D）的臨床療效。方法：選取2020年1月—2022年12月上海市第六人民醫(yī)院收治的PD病人，采用隨機數(shù)字表法將其隨機分為對照組和觀察組。對照組給予多巴絲肼片治療，觀察組采用恒清Ⅳ號方聯(lián)合多巴絲肼片治療。兩組療程均為12周。治療后進行療效評價，比較兩組治療前后帕金森病綜合評分表（UPDRS）評分、帕金森病生活質量量表（PDQ39）評分、腦區(qū)血流量、步態(tài)，并檢測兩組治療前后血清腫瘤壞死因子α（TNFα）、白介素（IL）6、超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、谷胱甘肽過氧化酶（GSHPx）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、血漿谷氨酸（Glu）及γ氨基丁酸（GABA）水平。結果：觀察組總有效率為88.71%，高于對照組的60.66%（P＜0.01）。與治療前比較，兩組治療后UPDRS評分、PDQ39評分均明顯下降，步長、步速、腦區(qū)血流量及轉身角速度均明顯增加，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05或P＜0.01）；與對照組比較，觀察組治療后UPDRS評分、PDQ39評分均明顯下降，步長、步速、腦區(qū)血流量及轉身角速度均明顯增加，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。與治療前比較，兩組治療后血清TNFα、IL6及MDA水平均下降，SOD、GSHPx、BDNF、Glu及GABA水平均升高，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05或P＜0.01）；與對照組比較，觀察組治療后血清TNFα、IL6及MDA水平均下降，SOD、GSHPx、BDNF、Glu及GABA水平均升高，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。結論：恒清Ⅳ號方聯(lián)合多巴絲肼片治療PD的療效優(yōu)于單用多巴絲肼片，可降低PD病人血清TNFα、IL6及MDA水平，升高血清SOD、GSHPx、BDNF、Glu及GABA水平。

關鍵詞帕金森?。缓闱澧籼柗?；炎癥；氧化應激

doi：10.12102/j.issn.16721349.2024.06.007

帕金森?。≒arkinson′sdisease，PD）的主要癥狀為運動遲緩、僵硬、肢體震顫和姿勢步態(tài)異常等，同時伴有睡眠障礙、嗅覺減退、焦慮、抑郁和便秘等多種非運動特征［1］。PD全人群發(fā)病率約為0.3%，我國65歲以上人群中PD總體患病率為1700/10萬，其患病率隨年齡增加而升高。目前PD治療主要以口服擬多巴胺類藥物為主，但只能緩解癥狀，不能控制和預防疾病的進展，而且容易誘發(fā)異動癥和癥狀波動，降低病人的依從性和滿意度。中醫(yī)藥具有多靶點、多通路、多途徑、多層次作用的特點和優(yōu)勢，且副作用小，在PD的防治中發(fā)揮著越來越重要的作用。恒清Ⅳ號方是本課題組經(jīng)過長期臨床總結和反復驗證治療PD療效確切的經(jīng)驗方。本研究觀察恒清Ⅳ號方聯(lián)合多巴絲肼片治療PD病人的臨床療效，為中醫(yī)藥防治PD提供循證醫(yī)學依據(jù)。

1資料與方法

1.1研究對象

選取2020年1月—2022年12月上海市第六人民醫(yī)院收治的PD病人128例，符合《中國帕金森病的診斷指南》（2016版）［2］中PD的診斷標準。采用隨機數(shù)字表法分為對照組與觀察組，每組64例。試驗過程中，對照組有2例病人主動退出，1例病人依從性差，不能配合完成而退出，共完成61例；觀察組有2例因未完成既定的療程而退出，共完成62例。最終完成該研究共123例。兩組病人一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。詳見表1。本研究經(jīng)上海市第六人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2納入標準

符合《中國帕金森病的診斷指南（2016版）》［2］中PD的診斷標準；年齡60～85歲，性別不限；未曾使用過復方左旋多巴制劑；病人自愿參與本研究且簽署知情同意書。

1.3排除標準

合并腦血管意外、嚴重心肝腎功能不全、重癥肺炎、惡性腫瘤等嚴重基礎??；過敏體質或對本試驗治療過敏；存在嚴重精神病或其他無法配合量表評價及治療；已經(jīng)參與其他臨床試驗。

1.4剔除標準

未按試驗要求進行治療；資料缺失或不全者而影響判斷者。

1.5脫落標準

依從性差，不能配合完成；發(fā)生其他嚴重疾病或并發(fā)癥；出現(xiàn)嚴重不良反應或不良事件，無法繼續(xù)完成；病人或家屬主動退出或撤回知情同意書。

1.6治療方法

對照組口服多巴絲肼片（商品名：美多芭，上海羅氏制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字：H10930198，批號：YT0853，規(guī)格：每片0.25g），每次半片，前7d，每日2次；第8天～第14天，每日3次，第15天～第21天，每日4次，此后維持本劑量。觀察組在口服多巴絲肼片的基礎上給予恒清Ⅳ號方治療，組方：熟地黃20g，淫羊藿20g，黃芪15g，肉蓯蓉10g，龜板15g，地龍10g，天麻15g，丹參10g，川芎10g，當歸10g，白芍10g。由上海市第六人民醫(yī)院中藥房提供。中藥水煎液，塑料包裝，每劑200mL。每日1劑，分早晚2次溫服。兩組療程均為12周。

1.7觀察指標

1.7.1帕金森病綜合評分表（UnifiedParkinson′sDiseaseRatingScale，UPDRS）［3］

UPDRS共4項：UPDRSⅠ（精神、行為、情緒）、UPDRSⅡ（日常生活能力）、UPDRSⅢ（運動檢查）、UPDRSⅣ（治療并發(fā)癥）?？偡?～147分，評分越高提示PD越嚴重。

1.7.2帕金森病生活質量量表（Parkinson′sDiseaseQuestionnaire，PDQ39）［4］

PDQ39包括身體活動（10項）、日常生活能力（6項）、精神健康（6項）、屈辱感（4項）、社會支持（3項）、認知（4項）、交流（3項）和軀體不適（3項）8個維度，共計39項，每項評分0～4分，0分表示從不，4分表示總是或根本不能做?？偡?～156分，評分越高表明生活質量越差。

1.7.3腦區(qū)血流量

選擇美國通用電氣公司GE8排螺旋CT機分別測量雙側基底節(jié)區(qū)、頂葉及額葉血流量，并進行定量分析。

1.7.4步態(tài)評估

于治療前后對兩組病人的步態(tài)進行評估，包括觀察10m直線距離的步長、平均步速以及轉身角速度。

1.7.5實驗室指標

分別于治療前后采集病人空腹靜脈血20mL，注入乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝管，在4℃下以3000r/min的速度離心10min，離心半徑15cm，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗及配套試劑盒檢測血清腫瘤壞死因子α（tumornecrosisfactorα，TNFα）、白介素（interleukin，IL）6、超氧化物歧化酶（superoxidedismutase，SOD）、丙二醛（malondialdehyde，MDA）、谷胱甘肽過氧化酶（glutathioneperoxidase，GSHPx）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brainderivedneurotrophicfactor，BDNF）、血漿谷氨酸（glutamicacid，Glu）及γ氨基丁酸（γaminobutyricacid，GABA）水平，試劑均由美國Sigma公司提供。

1.8療效評價標準

參照《中國帕金森病的診斷標準（2016年版）》［2］的相關內容制定療效評價標準，分為顯效、有效、無效3級。顯效：治療后病人UPDRS評分降幅＞45%；有效：治療后病人UPDRS評分降幅為15%～45%；無效：治療后病人UPDRS評分降幅＜15%。

1.9統(tǒng)計學處理

采用SPSS25.0軟件進行統(tǒng)計學分析。符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，組內比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗；定性資料采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1兩組臨床療效比較

對照組總有效率為60.66%，觀察組總有效率為88.71%，觀察組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。詳見表2。

2.2兩組治療前后UPDRS評分比較

與治療前比較，兩組治療后UPDRS評分均較治療前明顯下降，且觀察組治療后UPDRS評分低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。詳見表3。

2.3兩組治療前后PDQ39評分比較

與治療前比較，兩組治療后PDQ39評分均較治療前明顯下降，且觀察組治療后PDQ39評分低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。詳見表4。

2.4兩組病人步態(tài)指標比較

與治療前比較，兩組治療后步長、步速及轉身角速度均較治療前明顯增加，且觀察組治療后步長、步速及轉身角速度均較對照組增加，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。詳見表5。

2.5兩組腦區(qū)血流量比較

與治療前比較，兩組治療后頂葉、額葉、基底節(jié)腦區(qū)血流量均較治療前明顯增加，且觀察組治療后頂葉、額葉、基底節(jié)腦區(qū)血流量較對照組明顯增加，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。詳見表6。

2.6兩組治療前后TNFα、IL6、SOD、GSHPx及MDA水平比較

兩組治療后血清TNFα、IL6及MDA水平均較治療前下降，SOD及GSHPx水平均較治療前升高，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。與對照組比較，觀察組治療后血清TNFα、IL6及MDA水平均下降，SOD及GSHPx水平均升高，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。詳見表7。

2.7兩組治療前后血清BDNF、Glu及GABA水平

兩組治療后血清BDNF、Glu及GABA水平均較治療前升高，且觀察組治療后血清BDNF、Glu及GABA水平高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。詳見表8。

2.8兩組不良反應發(fā)生率比較

對照組不良反應發(fā)生率為8.20%，觀察組不良反應發(fā)生率為8.07%，兩組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。詳見表9。

3討論

PD可歸屬于中醫(yī)學“顫振”“顫證”“振掉”“振栗”等范疇?！端貑枴ぶ琳嬉笳摗罚骸爸T風掉眩，皆屬于肝”。PD病位在腦，與腎相關，因瘀血導致脈絡痹阻而致病。其病機為本虛邪實，本虛主要是肝腎陰虛、氣血兩虧，邪實則主要為瘀血。在治療過程中注重滋陰益氣補血、活血祛瘀。

恒清Ⅳ號方是課題組基于中醫(yī)基礎理論、通過長期臨床觀察總結并反復驗證的治療PD療效確切的中藥復方，已申請了國家專利（專利號：ZL202010499896.8）。恒清Ⅳ號方由熟地黃、淫羊藿、黃芪、肉蓯蓉、龜板、地龍、天麻、丹參、川芎、當歸、白芍組成，全方共奏補益肝腎、滋陰益氣補血、活血祛瘀之功。

現(xiàn)代藥理研究證實，熟地黃可能通過豆甾醇作用于單胺氧化酶A、腎上腺素受體β、腎上腺素受體α、單胺氧化酶B、溶質載體家族6成員2等靶點來治療PD［5］。淫羊藿的主要成分淫羊藿苷可以通過激活核因子E2相關因子2信號，從而激活神經(jīng)炎癥系統(tǒng)進而改善多巴胺能神經(jīng)元損傷［6］。黃芪的主要成分黃芪甲苷能夠減輕1甲基4苯基1，2，3，6四氫吡啶誘導的氧化應激，抑制活性氧的生成，減輕多巴胺能神經(jīng)元變性［7］。肉蓯蓉通過保護線粒體功能、調節(jié)蛋白質活動、調節(jié)自噬、抑制神經(jīng)炎癥反應等來治療PD［8］。龜板提取物可能通過調控同源盒基因Otx2促進神經(jīng)干細胞向多巴胺神經(jīng)元分化［9］。地龍的乙酸乙酯、氯仿和水提部位是其鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥作用的主要活性部位［10］。天麻的主要成分天麻素能夠調控Toll樣受體4（TLR4）/核因子κB（NFκB）通路蛋白表達，從而使下游炎性因子水平下降，減輕PD大鼠腦組織炎癥反應，從而發(fā)揮神經(jīng)保護作用［11］。丹參的主要成分丹參酮ⅡA可以通過減弱內質網(wǎng)應激反應介導的神經(jīng)元凋亡，從而減輕PD模型大鼠中腦黑質內多巴胺能神經(jīng)元的丟失［12］。川芎可以改善PD臨床癥狀，可能通過促進多巴胺產(chǎn)生和酪氨酸羥化酶（TH）神經(jīng)元細胞表達，進而對PD產(chǎn)生積極作用［13］。當歸揮發(fā)油對腦缺血再灌注損傷有顯著保護作用，其作用機制可能與提高腦組織抗氧化能力有關［14］。芍藥的主要成分芍藥苷能通過激活核因子E2相關因子2轉錄因子上調細胞因子血紅素加氧酶1（HO1），起到抗氧化、減輕神經(jīng)損傷的作用［15］。芍藥苷通過抑制1甲基4苯基1，2，3，6四氫吡啶（MPTP）誘導的JNK/p53信號通路磷酸化減輕PD小鼠黑質紋狀體神經(jīng)元的凋亡，增加紋狀體中Bcl2/Bax蛋白比例［16］。

本研究結果顯示，觀察組總有效率為88.71%，高于對照組的60.66%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。與治療前比較，治療后兩組病人UPDRS評分、PDQ39評分均明顯下降，步長、步速、轉身角速度及腦區(qū)血流量均明顯增加，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。與對照組比較，觀察組治療后UPDRS評分、PDQ39評分均明顯下降，步長、步速、轉身角速度及腦區(qū)血流量均明顯增加，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。表明恒清Ⅳ號方聯(lián)合多巴絲肼片可以顯著改善PD病人的臨床癥狀，其療效優(yōu)于單用多巴絲肼片。

炎癥和氧化應激與PD發(fā)病機制之間的聯(lián)系已被證實，大腦中促炎癥細胞因子的水平升高，如TNFα等，是PD的主要病理特征之一。神經(jīng)炎癥是PD致病的重要組成部分［17］。PD病人血清多種炎性因子（如IL6、TNFα等）水平升高明顯，且PD病人血清IL6水平與Hoehn和Yahr分期相關。TNFα是一種可以促進炎癥反應的細胞因子，是對神經(jīng)元有損傷作用的細胞因子之一。IL6是調控機體炎癥反應和免疫應答較為重要的炎性因子之一。高水平IL6誘導的炎癥反應可加重神經(jīng)元損傷，加重PD病人病情。SOD、GSHPx是機體抗氧化系統(tǒng)的重要組成部分，可以清除活性氧、氧自由基、羥基自由基等，保護細胞膜的結構和功能完整性。PD病人體內的SOD活性、GSHPx活性水平較低，MDA水平較高［18］。BDNF為神經(jīng)營養(yǎng)因子，在維持和穩(wěn)定神經(jīng)元細胞功能中起著重要作用，對于PD病人，BDNF可調節(jié)多巴胺能神經(jīng)元的活性［19］。Glu、GABA是腦組織中最常見的神經(jīng)遞質，廣泛參與基底神經(jīng)節(jié)各核團功能組成，Glu為興奮性遞質，以小囊包的形式存在于大腦皮質神經(jīng)元突觸體內，對大腦的腦電生理活動具有重要的維持作用；GABA為抑制遞質，主要通過Glu脫羧酶脫羧生成，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的調節(jié)活動中發(fā)揮重要作用［20］。

本研究結果顯示，與治療前比較，觀察組治療后血清TNFα、IL6及MDA水平均下降，SOD、GSHPx、BDNF、Glu及GABA水平均升高，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。與對照組比較，觀察組治療后血清TNFα、IL6及MDA水平均下降，SOD、GSHPx、BDNF、Glu及GABA水平均升高，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。表明恒清Ⅳ號方聯(lián)合多巴絲肼片可以降低PD病人血清TNFα、IL6及MDA水平，升高血清SOD、GSHPx、BDNF、Glu及GABA水平。兩組不良反應發(fā)生率均較低（8.20%和8.07%），且差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。表明恒清Ⅳ號方聯(lián)合多巴絲肼片治療PD病人的安全性比較高。

綜上所述，恒清Ⅳ號方聯(lián)合多巴絲肼片可以改善PD病人的臨床癥狀，療效優(yōu)于單用多巴絲肼片，可能通過降低PD病人血清TNFα、IL6及MDA水平，升高血清SOD、GSHPx、BDNF、Glu及GABA水平來發(fā)揮作用。

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（收稿日期：20230514）

（本文編輯郭懷印）

基金項目上海交通大學醫(yī)學院第十七期“大學生創(chuàng)新訓練計劃”項目（No.1723Z002）；上海交通大學醫(yī)學院第十八期“大學生創(chuàng)新訓練計劃”項目（No.1824011）；上海市第六人民醫(yī)院醫(yī)療服務能級提升工程臨床醫(yī)療技術骨干隊伍培育項目（No.20220213）；上海市第六人民醫(yī)院院級課題（No.ynxg202218）；上海交通大學醫(yī)學院“大學生創(chuàng)新訓練計劃”項目（No.1723Z002）；上海市進一步加快中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展三年行動計劃（2021—2023年）項目［No.ZY（20212023）020504］；華東片區(qū)及市級中醫(yī)?？茖２÷?lián)盟建設項目［No.ZY（20212023）0302］

作者單位上海交通大學醫(yī)學院附屬第六人民醫(yī)院（上海200233）

通訊作者孟勝喜，Email：mengsx163@163.com；袁菁，Email：yuanjing1323@163.com

引用信息鄧楚珺，王燕燕，陸燕，等.恒清Ⅳ號方聯(lián)合多巴絲肼片治療帕金森病的臨床研究［J］.中西醫(yī)結合心腦血管病雜志，2024，22（6）：10051010.