李文平 黃斯利 郭紅梅 張廷輝

摘要就不同階段慢性腎臟病（CKD）病人口服抗凝藥物的有效性及安全性、不同類型口服抗凝藥物的優(yōu)缺點(diǎn)進(jìn)行綜述。CKD伴心房顫動(dòng)在臨床中并不少見，與單純性心房顫動(dòng)相比有著更高的腦卒中、全身性栓塞和死亡風(fēng)險(xiǎn)。CKD時(shí)由于機(jī)體代謝異常，病理生理改變其口服抗凝治療的安全性及有效性在不同CKD分期并不一致。

關(guān)鍵詞慢性腎臟疾病；口服抗凝藥物；心房顫動(dòng)；華法林；綜述

doi：10.12102/j.issn.16721349.2024.06.016

慢性腎臟?。╟hronickidneydisease，CKD）是指各種原因引起的慢性腎臟結(jié)構(gòu)或/和功能障礙（病史＞3個(gè)月），包括腎小球?yàn)V過(guò)率（glomerularfiltrationrate，eGFR）正常和不正常的腎臟病理?yè)p害，血液或尿液成分異常，影像學(xué)檢查異?；虿幻髟騟GFR下降（＜60mL/min）超過(guò)3個(gè)月。目前，全球CKD的患病率為11%～13%，而我國(guó)的CKD患病率為10.8%～11.3%［1］。CKD根據(jù)eGFR分為5期：eGFR≥90mL/min為1期；eGFR60～89mL/min為2期；eGFR45～59mL/min為3a期；eGFR30～44mL/min為3b期；eGFR15～29mL/min為4期和eGFR＜15mL/min為5期［2］。CKD5期又稱為終末期腎?。╡ndstagerenaldisease，ESRD），大多數(shù)ESRD病人需要腎臟替代治療，如血液透析、腹膜透析或腎移植。

心房顫動(dòng)（atrialfibrillation，AF）是最常見的心律失常之一，全球成人AF的患病率為2%～4%，我國(guó)成人AF的患病率在1.8%左右［3］。AF患病率隨年齡增加而增長(zhǎng)。由于AF與CKD存在著高血壓、糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、心力衰竭等共同危險(xiǎn)因素［4］，因此兩者常呈共存狀態(tài)。據(jù)統(tǒng)計(jì)CKD病人中AF的患病率為15%～20%，eGFR越低則AF的患病率越高；而40%～50%的AF病人存在不同程度的腎功能異常［5］。AF會(huì)導(dǎo)致腦卒中、全身性栓塞風(fēng)險(xiǎn)增加，當(dāng)CKD伴AF時(shí)風(fēng)險(xiǎn)將進(jìn)一步增加。CKD1～4期伴AF病人的腦卒中及全身性栓塞風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加46%～49%，ESRD則增加83%，而CKD伴AF病人總死亡風(fēng)險(xiǎn)將進(jìn)一步增加60%～65%［6］。eGFR與缺血性腦卒中、全身性栓塞和死亡風(fēng)險(xiǎn)具有明顯相關(guān)性［7］。此外，CKD伴AF病人的出血風(fēng)險(xiǎn)也高于無(wú)CKD的病人。Li等［8］的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，與無(wú)CKD病人相比，輕度、中度、重度CKD病人的出血風(fēng)險(xiǎn)比分別為1.45，1.47和2.33。

大量研究證實(shí)，通過(guò)對(duì)高腦卒中風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行口服抗凝治療能明顯降低腦卒中、全身性栓塞和死亡風(fēng)險(xiǎn)，口服抗凝治療已成為AF病人管理的重要組成部分，無(wú)特殊情況時(shí)高腦卒中風(fēng)險(xiǎn)人群均應(yīng)進(jìn)行口服抗凝治療［9］。CKD病人本身的病理生理改變?cè)诎橛蠥F時(shí)導(dǎo)致腦卒中、全身性栓塞和死亡風(fēng)險(xiǎn)均明顯增高，更應(yīng)該進(jìn)行抗凝治療。然而與之矛盾的是CKD病人出血風(fēng)險(xiǎn)也明顯增高，加之部分經(jīng)腎臟代謝的口服抗凝藥物易于蓄積，限制了經(jīng)腎臟代謝的抗凝藥物的使用和增加了相關(guān)不良反應(yīng)?？诜鼓幬镌贑KD伴AF病人中的有效性及安全性一直備受臨床醫(yī)生關(guān)注?，F(xiàn)就不同階段CKD病人口服抗凝藥物的有效性及安全性、不良反應(yīng)進(jìn)行綜述。

1華法林在CKD伴AF病人中的應(yīng)用

1.1華法林在CKD伴AF病人中抗凝治療的有效性與安全性

華法林在預(yù)防AF相關(guān)缺血性腦卒中、全身性栓塞和降低死亡風(fēng)險(xiǎn)方面的療效已被大量的臨床試驗(yàn)充分證實(shí)。在過(guò)去的幾十年，華法林一直都是首選的口服抗凝藥物。該藥主要在肝臟內(nèi)代謝，幾乎不受腎臟代謝影響，因此理論上可以在CKD任何階段使用。然而不同的CKD階段使用華法林對(duì)預(yù)防缺血性腦卒中和全身性栓塞的有效性和安全性并非一致。一項(xiàng)納入11項(xiàng)研究、48500例病人的薈萃分析顯示，CKD1～4期病人使用華法林可降低缺血性腦卒中、全身性栓塞的風(fēng)險(xiǎn)［HR＝0.70，95%CI（0.54，0.89）］和死亡風(fēng)險(xiǎn)［HR＝0.65，95%CI（0.59，0.72）］，不增加大出血風(fēng)險(xiǎn)［HR＝1.15，95%CI（0.88，1.49），P＝0.31］［10］。同樣在最近的兩項(xiàng)樣本量較大的薈萃分析中也得到一致的結(jié)論［11］。但Dahal等［10］研究發(fā)現(xiàn)，在ESRD伴AF病人中使用華法林并不能降低缺血性腦卒中［HR＝1.12，95%CI（0.69，1.82），P＝0.65］和死亡風(fēng)險(xiǎn)［HR＝0.96，95%CI（0.81，1.13），P＝0.60］，并且大出血風(fēng)險(xiǎn)增加［HR＝1.30，95%CI（1.08，1.56）］。在Randhawa等［12］納入47480例ESRD合并AF病人的薈萃分析同樣也發(fā)現(xiàn)，華法林不能降低缺血性腦卒中發(fā)生率和死亡率，而且明顯增加顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)［HR＝1.49，95%CI（1.03，1.94）］。Agarwal等［13］的研究顯示，在ESRD的AF病人中使用華法林抗凝反而增加缺血性腦血管意外（缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作）、出血性事件風(fēng)險(xiǎn)，不能降低死亡率。雖然缺乏臨床隨機(jī)對(duì)照研究的數(shù)據(jù)，就目前的觀察性研究結(jié)果來(lái)看，對(duì)于CKD1～4期伴AF病人使用華法林能明顯獲益，能降低缺血性腦卒中、全身性栓塞和死亡風(fēng)險(xiǎn)，不會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。而對(duì)于ESRD伴AF的病人使用華法林抗凝治療并不能帶來(lái)獲益，且增加出血風(fēng)險(xiǎn)，因此使用華法林需慎重。

1.2與華法林相關(guān)的不良反應(yīng)

1.2.1華法林在CKD病人中難以保持高質(zhì)量的治療目標(biāo)范圍內(nèi)的時(shí)間百分比（timeintherapeuticrange，TTR）

華法林抗凝的有效性及安全性取決于TTR，而TTR又取決于國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（internationalnormalizedrate，INR）的穩(wěn)定性，通常TTR＞70%時(shí)華法林的抗凝最有效且最安全。由于華法林的本身藥物特性要保持長(zhǎng)期INR的穩(wěn)定相對(duì)較困難，特別是在CKD病人中。Szummer等［14］發(fā)現(xiàn)當(dāng)eGFR＜30mL/min時(shí)INR不易控制且波動(dòng)大。Chantrarat等［15］分析了eGFR與TTR之間的關(guān)系，研究發(fā)現(xiàn)eGFR在45～59mL/min、30～44mL/min和＜30mL/min病人的TTR中位數(shù)分別為55.7%（34.9%，74.1%）、53.9%（32.8%，71.1%）和48.1%（29.0%，61.8%），CKD病人的eGFR越低其TTR值越低。eGFR＜30mL/min的AF病人在TTR＜60%時(shí)腦卒中和全身性栓塞風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)8.5%，大出血風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)17.9%，死亡風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)17.9%。

1.2.2急性腎損傷（acutekidneyinjury，AKI）/華法林相關(guān)腎?。╳arfarinrelatednephropathy，WRN）

有研究發(fā)現(xiàn)，20.5%的病人在服用華法林（INR＞3.0）后1周左右會(huì)出現(xiàn)以血尿、肌酐升高為特征的AKI，腎活檢顯示腎小球出血，腎小管損傷和腎小管內(nèi)可見大量的紅細(xì)胞及管型堵塞腎小管［16］，稱之為WRN。該病通常在華法林超治療效應(yīng)的情況下出現(xiàn)，無(wú)CKD病史的發(fā)生率在16.5%左右，而CKD病人的發(fā)病率高達(dá)30%［17］。反復(fù)的INR＞3.0可多次出現(xiàn)AKI從而導(dǎo)致CKD或/和加速CKD的進(jìn)程發(fā)展為ESRD。WRN會(huì)增加死亡風(fēng)險(xiǎn)，研究發(fā)現(xiàn)發(fā)生WRN的死亡率是無(wú)WRN病人的1倍［18］。直接口服抗凝劑（directoralanticoagulants，DOACs）也可導(dǎo)致AKI的發(fā)生，但華法林導(dǎo)致AKI的發(fā)病率明顯高于DOACs，在所有的抗凝劑相關(guān)腎病中，華法林占比約68%，DOACs只占比約5%［19］。

1.2.3促進(jìn)血管及心臟瓣膜鈣化

血管及心臟瓣膜鈣化在CKD病人中非常普遍，是CKD病人心血管疾病發(fā)病和死亡的主要原因之一。血管鈣化與腎功能呈負(fù)相關(guān)［20］。CKD病人中的血管鈣化與高磷血癥、鈣磷失衡、尿毒癥毒素、慢性炎癥、氧化應(yīng)激等有關(guān)［21］。近年來(lái)，人們發(fā)現(xiàn)維生素K是激活血管壁鈣化抑制劑的基質(zhì)Gla蛋白和防止血管平滑肌細(xì)胞凋亡的生長(zhǎng)停滯特異性6蛋白的重要輔助因子，CKD病人通常存在維生素K缺乏，加之服用華法林的病人不能額外補(bǔ)充維生素K，致使影響基質(zhì)Gla蛋白的產(chǎn)生而導(dǎo)致血管鈣化和動(dòng)脈的僵硬度增加［22］。有研究顯示，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化及鈣化與服用華法林時(shí)間呈正相關(guān)［23］。

1.2.4導(dǎo)致骨質(zhì)疏松和增加骨折風(fēng)險(xiǎn)

CKD時(shí)由于鈣、磷、甲狀旁腺激素、成纖維生長(zhǎng)因子23和維生素D等代謝異常，會(huì)出現(xiàn)礦物質(zhì)及骨代謝異常，致使骨量減少，骨質(zhì)疏松，骨脆性增加易發(fā)生骨折［24］。研究發(fā)現(xiàn)維生素K同樣也是參與骨形成的重要輔助因子，骨Gla蛋白在合成過(guò)程中需依賴維生素K谷氨酸羧基化，當(dāng)服用華法林時(shí)該物質(zhì)合成減少，將進(jìn)一步加劇骨質(zhì)疏松，增加骨折風(fēng)險(xiǎn)［25］。有研究顯示，長(zhǎng)期服用華法林的病人骨密度會(huì)降低，服用華法林時(shí)間越久骨質(zhì)密度下降也就越明顯［26］。將華法林更換為利伐沙班可觀察到骨代謝相關(guān)標(biāo)志物有所改善［27］。目前華法林對(duì)骨折的影響尚存在爭(zhēng)議。He等［28］的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究卻顯示，華法林的骨折年風(fēng)險(xiǎn)較DOACs明顯增加（1.53%與0.75%）。而Fiordellisi等［29］一項(xiàng)薈萃分析顯示，與對(duì)照組或DOACs相比，長(zhǎng)期服用華法林組的骨折風(fēng)險(xiǎn)并未增加，但女性［OR＝1.11，95%CI（1.02，1.21）］和老年［OR＝1.07，95%CI（1.01，1.14）］的骨折風(fēng)險(xiǎn)略有增加。

2DOACs

2.1DOACs在CKD伴AF中抗凝治療的有效性與安全性

DOACs是一種新型的口服抗凝藥物，通過(guò)阻斷凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)過(guò)程中的某一關(guān)鍵環(huán)節(jié)而達(dá)到抗凝效果，DOACs包括直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群酯和直接Ⅹa因子抑制劑利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班?，F(xiàn)已有多個(gè)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)DOACs在eGFR≥30mL/min（阿哌沙班eGFR≥25mL/min）的CKD伴AF病人中應(yīng)用安全有效。在預(yù)防腦卒中、全身性栓塞的有效性方面不亞于甚至優(yōu)于華法林，且不增加大出血風(fēng)險(xiǎn)，特別是顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)明顯低于華法林，能降低CKD伴AF病人的死亡風(fēng)險(xiǎn)，已得到多個(gè)相關(guān)臨床指南推薦。然而，對(duì)于eGFR≤29mL/min（阿哌沙班GFR≤24mL/min）的CKD4期及ESRD的病人，由于臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)均排除了這類人群，DOACs療效數(shù)據(jù)均來(lái)自觀察性研究，目前DOACs的抗凝有效性及安全性還存在爭(zhēng)議。在一項(xiàng)關(guān)于透析的AF病人服用達(dá)比加群酯或利伐沙班抗凝治療的研究結(jié)果顯示，與華法林相比，達(dá)比加群酯［HR＝1.48，95%CI（1.21，1.81）］和利伐沙班［HR＝1.38，95%CI（1.03，1.83）］增加因出血的住院率和死亡率［30］。在臨床診療中?；谒幬锎x動(dòng)力學(xué)考慮較多選擇阿哌沙班，然而一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究顯示，對(duì)于規(guī)律接受透析的ESRD伴AF病人，使用阿哌沙班與華法林的腦卒中和全身性栓塞風(fēng)險(xiǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［HR＝0.88，95%CI（0.69，1.12），P＝0.29］，但阿哌沙班的優(yōu)勢(shì)在于大出血風(fēng)險(xiǎn)明顯降低［HR＝0.72，95%CI（0.59，0.87）］［31］。而在近期的一項(xiàng)研究中顯示，使用阿哌沙班抗凝與未抗凝相比并不能降低主要轉(zhuǎn)歸（腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作、全身性栓塞）發(fā)生率［HR＝1.24，95%CI（0.69，2.23），P＝0.47］，反而增加致命性出血及顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)［HR＝2.74，95%CI（1.37，5.47）］［32］。在一項(xiàng)關(guān)于規(guī)律透析的AF病人應(yīng)用DOACs的薈萃分析顯示，DOACs抗凝的有效性和安全性方面并不優(yōu)于華法林［HR＝0.90，95%CI（0.74，1.10），P＝0.32］，與未抗凝的病人相比反而增加了54%的腦卒中、全身性栓塞風(fēng)險(xiǎn)，同樣大出血風(fēng)險(xiǎn)也增加［33］。雖然這些結(jié)果均來(lái)自觀察性研究結(jié)果，但大多數(shù)研究均提示DOACs在ESRD伴AF病人中增加大出血風(fēng)險(xiǎn)，不能降低甚至增加腦卒中、全身性栓塞及死亡風(fēng)險(xiǎn)。目前有AXADIA（NCT02933697）、SAFED（NCT03987711）兩個(gè)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)正在進(jìn)行，擬明確DOACs和華法林在ESRD合并AF人群中的安全性和有效性。

2.2DOACs在CKD伴AF抗凝治療中的優(yōu)勢(shì)

DOACs的缺點(diǎn)是大部分需要經(jīng)腎臟代謝清除，對(duì)于中重度CKD病人需要根據(jù)eGFR進(jìn)行劑量調(diào)整。與華法林相比，首先DOACs的藥物代謝動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，能迅速吸收起效，不需要使用低分子肝素橋接，并且半衰期較短，較華法林能快速代謝。其次，DOACs抗凝效果穩(wěn)定可靠，幾乎不受遺傳、食物、藥物影響抗凝效果，并且不需要定期監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)，病人依從性好。再次，雖然DOACs與華法林同樣存在由于抗凝過(guò)度所導(dǎo)致的AKI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但與華法林相比抗凝劑相關(guān)腎病的發(fā)生率更低。另外，DOACs不影響骨代謝，不會(huì)引起骨質(zhì)疏松和骨折風(fēng)險(xiǎn)增加［34］。DOACs不會(huì)增加肝毒性，其風(fēng)險(xiǎn)低于華法林［35］。除此之外，研究還發(fā)現(xiàn)DOACs還具有抑制炎癥和血管保護(hù)作用、腎臟保護(hù)作用。

2.2.1抑制炎癥和血管保護(hù)作用

DOACs能抑制炎癥細(xì)胞因子白細(xì)胞介素（IL）6、IL8、腫瘤壞死因子α（TNFα）、細(xì)胞間黏附分子1（ICAM1）和血管細(xì)胞黏附分子1（VCAM1）等表達(dá)，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞。能增強(qiáng)血管內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶的活性發(fā)揮舒張血管的作用［36］。DOACs還能減少凝血酶從而抑制血管平滑肌細(xì)胞遷移和增殖。DOACs能通過(guò)上述3種途徑參與抑制動(dòng)脈粥樣硬化的始動(dòng)環(huán)節(jié)［37］。與華法林相比，DOACs不影響血管基質(zhì)Gla蛋白和生長(zhǎng)停滯特異性6蛋白的合成，不會(huì)促進(jìn)CKD病人血管和瓣膜鈣化［38］。有研究顯示，將華法林更換為利伐沙班半年后脈搏波速度和動(dòng)脈僵硬程度有所改善［39］。對(duì)eGFR45～15mL/min的CKD病人進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性研究顯示，與華法林相比，利伐沙班可以延緩主動(dòng)脈瓣和二尖瓣鈣化的進(jìn)展［40］。

2.2.2腎臟保護(hù)作用

CKD病人腎功能惡化與本身疾病的進(jìn)展、AF發(fā)作和抗凝劑相關(guān)腎病相關(guān)，可加速CKD向ESRD發(fā)展的進(jìn)程［41］。Hernandez等［42］研究發(fā)現(xiàn)，AF病人服用利伐沙班的AKI風(fēng)險(xiǎn)［HR＝0.83，95%CI（0.74，0.92）］低于華法林。與Coleman等［43］的研究結(jié)論大致相同。Vaitsiakhovich等［44］研究顯示，與華法林相比，利伐沙班腎功能惡化風(fēng)險(xiǎn)明顯降低［HR＝0.53，95%CI（0.35，0.78）］。在一項(xiàng)多中心、前瞻性隊(duì)列研究顯示，長(zhǎng)期服用DOACs的病人eGFR下降要明顯低于華法林，其中服用利伐沙班和達(dá)比加群病人的腎臟獲益最為明顯［45］。一項(xiàng)包括11項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和3項(xiàng)觀察性研究，涉及189483例病人的薈萃分析顯示，服用DOACs降低了33%的腎損害風(fēng)險(xiǎn)，與華法林或阿司匹林相比，達(dá)比加群、利伐沙班和阿哌沙班可分別降低36%、34%、27%的腎損害風(fēng)險(xiǎn)［46］。DOACs在腎功能保護(hù)方面的益處可能與降低AKI發(fā)生率，抑制血管炎癥反應(yīng)、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞及減少血管鈣化等相關(guān)。

3小結(jié)

CKD1～4期伴AF的病人進(jìn)行口服抗凝治療能明顯降低腦卒中、全身性栓塞風(fēng)險(xiǎn)，且出血風(fēng)險(xiǎn)并未明顯增加，能為病人帶來(lái)凈獲益，應(yīng)進(jìn)行口服抗凝治療。然而ESRD伴AF的病人口服抗凝治療的有效性和安全性從觀察性研究的結(jié)果來(lái)看還有待商榷。在抗凝藥物選擇方面，鑒于華法林在CKD病人中的INR穩(wěn)定性差、抗凝劑腎病發(fā)生率高和促進(jìn)血管及瓣膜鈣化等問(wèn)題，建議優(yōu)先選擇DOACs。

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（收稿日期：20220830）

（本文編輯郭懷?。?/p>

基金項(xiàng)目成都市醫(yī)學(xué)科研課題（No.2021165）

作者單位成都市第八人民醫(yī)院/成都醫(yī)學(xué)院附屬老年醫(yī)院（成都610083）

通訊作者張廷輝，Email：544601911@qq.com

引用信息李文平，黃斯利，郭紅梅，等.慢性腎臟病伴心房顫動(dòng)病人口服抗凝藥物選擇的研究進(jìn)展［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（6）：10541058.