張子川 樊佳 馮貴龍

摘要綜述創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）并發(fā)腦心綜合征（CCS）的病理生理機(jī)制、輔助檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查及治療研究進(jìn)展。TBI是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)損傷，且可導(dǎo)致腦疝、癲癇、顱內(nèi)感染、腦積水、持續(xù)植物狀態(tài)、CCS等多種并發(fā)癥，嚴(yán)重影響病人受損神經(jīng)功能的恢復(fù)及預(yù)后。TBI病人并發(fā)CCS臨床并不少見，但因TBI病人本身病情多危重，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜而掩蓋CCS的表現(xiàn)。CCS的病理生理學(xué)變化既與TBI的發(fā)病機(jī)制有關(guān)聯(lián)，又有其自身特點(diǎn)，多與神經(jīng)調(diào)控受損、免疫反應(yīng)及炎癥風(fēng)暴、腸道穩(wěn)態(tài)失調(diào)等有關(guān)。重視對TBI并發(fā)CCS的早期識別、監(jiān)測和干預(yù)，有助于提高TBI病人生存率和生活質(zhì)量。

關(guān)鍵詞創(chuàng)傷性腦損傷；腦心綜合征；心血管功能；綜述

doi：10.12102/j.issn.16721349.2024.06.017

創(chuàng)傷性腦損傷（traumaticbraininjury，TBI）指由外力引起的腦組織結(jié)構(gòu)或功能改變，是導(dǎo)致高致殘率、高致死率的主要原因之一［1］，其已成為全球范圍內(nèi)應(yīng)該應(yīng)對的嚴(yán)重公共衛(wèi)生和社會經(jīng)濟(jì)問題。TBI的致傷因素多樣，主要是交通事故和高處墜落傷［2］，病理生理學(xué)改變也十分復(fù)雜，一直是臨床研究的難點(diǎn)和重點(diǎn)。

TBI可導(dǎo)致腦疝、癲癇、顱內(nèi)感染、腦積水、持續(xù)植物狀態(tài)、腦心綜合征（cerebralcardiacsyndrome，CCS）等多種并發(fā)癥。CCS是腦部損傷后導(dǎo)致心臟出現(xiàn)短時間功能異常，包括左心室壁中段的運(yùn)動功能減退，可伴或不伴心尖部室壁運(yùn)動異常，且這些異常表現(xiàn)在后續(xù)疾病過程中又可完全恢復(fù)的一組臨床綜合征，多見于中老年群體［3］。臨床上可引起CCS的神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括創(chuàng)傷性腦損傷、蛛網(wǎng)膜下腔出血（subarachnoidhemorrhage，SAH）、腦出血、急性缺血性腦卒中（acuteischemicstroke，AIS）、顱內(nèi)腫瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染和癲癇發(fā)作等。其中，重癥顱腦損傷（severetraumaticbraininjury，sTBI）是引起CCS的重要因素［45］。心臟損傷會進(jìn)一步影響腦組織血供，加重顱腦損傷，形成惡性循環(huán)，威脅病人生命。

CCS目前在腦卒中研究中受到較為廣泛的重視，但在創(chuàng)傷性腦損傷中關(guān)注相對較少。關(guān)于TBI并發(fā)CCS的確切發(fā)病機(jī)制目前研究報(bào)道較少。本研究旨在對TBI并發(fā)CCS的病理生理機(jī)制、輔助檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查及治療研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以提高臨床醫(yī)師的認(rèn)識，期望在臨床工作中能夠早識別、早診斷、早干預(yù)，以改善TBI并發(fā)CCS的預(yù)后，降低死亡率。

1TBI并發(fā)CCS可能的病理生理學(xué)機(jī)制

TBI并發(fā)CCS是一個復(fù)雜的病理生理學(xué)過程，多發(fā)生在傷后1～7d［6］，主要包括神經(jīng)調(diào)控受損、免疫反應(yīng)及炎癥風(fēng)暴、腸道穩(wěn)態(tài)失調(diào)等。

1.1神經(jīng)調(diào)控受損

心血管系統(tǒng)受復(fù)雜的神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控，其中包括大腦皮質(zhì)（扣帶回、前額葉及島葉皮質(zhì)）、皮質(zhì)下前腦區(qū)（杏仁核）和腦干，以單極神經(jīng)元為傳入纖維，以膽堿能和腎上腺素能神經(jīng)元為傳出纖維［78］。Elrifai等［7］將狗的自體血注入右額葉和蛛網(wǎng)膜下腔，模擬腦外傷后表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)4h內(nèi)兒茶酚胺含量、顱內(nèi)壓和心排血量均有所增加，同時取心肌組織行組織病理學(xué)檢查，發(fā)現(xiàn)心肌細(xì)胞發(fā)生變化，表明兒茶酚胺釋放的增加可能導(dǎo)致心肌異常和功能障礙。涉及車禍、槍傷和自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦死亡病人的臨床研究也顯示了類似的心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)變化［9］。觀察到的變化包括由于肌節(jié)破壞導(dǎo)致的過度收縮狀態(tài)、線粒體積累和細(xì)胞內(nèi)水腫。這種變化可能是由升高的顱內(nèi)壓引發(fā)兒茶酚胺的過度釋放所引起。Masuda等［8］開展的犬模型實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，模型犬體內(nèi)的去甲腎上腺素、腎上腺素和3甲氧基4羥基苯基甘氨酸（3methoxy4hydroxyphenylglycol）的水平幾乎成倍增加，提示交感神經(jīng)活動度提高，而心肌損傷相關(guān)的血清肌鈣蛋白水平也顯著增加。同樣升高的還有動脈血壓和中心靜脈壓。這些結(jié)果表明升高的交感神經(jīng)活性誘導(dǎo)心肌損傷，從而導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)和功能障礙。

1.2免疫反應(yīng)及炎癥風(fēng)暴

Chaikittisilpa等［10］研究發(fā)現(xiàn)，約有81.3%的病人在中度至重度TBI后24h內(nèi)出現(xiàn)炎癥風(fēng)暴（systemicinflammatoryresponsesyndrome，SIRS），并且在整個受傷后的前3d內(nèi)保持高水平狀態(tài)，入院時存在SIRS的TBI病人更容易發(fā)生心肌收縮功能障礙。在多變量分析中，入院時存在SIRS與心肌收縮功能障礙相關(guān)。該研究還發(fā)現(xiàn)，中度至重度TBI病人的心力衰竭形式主要為早期舒張性心力衰竭。

Febinger等［11］觀察了TBI后的神經(jīng)炎癥反應(yīng)，正常情況下，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)不存在炎性因子，但TBI后腦脊液中細(xì)胞因子水平可迅速升高［12］。這種炎癥反應(yīng)可提高血腦屏障的通透性，一般在TBI后6h內(nèi)可增加至正常水平的4倍，從而引起SIRS［13］。傷后出現(xiàn)交感神經(jīng)過度興奮，兒茶酚胺水平升高，可能直接影響炎性因子表達(dá)［8］，此外，白細(xì)胞介素1（IL1）等促炎介質(zhì)的釋放也會加劇交感神經(jīng)活動，引起心臟結(jié)構(gòu)及功能障礙。

1.3腸道穩(wěn)態(tài)失調(diào)

微生物腸道大腦軸（microbiotagutbrainaxis，MGBA）可通過自上而下的信號傳導(dǎo)途徑（包括自主神經(jīng)系統(tǒng)、腸神經(jīng)系統(tǒng)、下丘腦垂體腎上腺軸和免疫途徑）和自下而上的信號傳導(dǎo)途徑（包括迷走神經(jīng)途徑和微生物免疫信號的非神經(jīng)途徑）連接并調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)及消化系統(tǒng)活動［13］。研究表明，TBI會導(dǎo)致腸道功能障礙，包括腸道收縮力減弱、腸道黏膜結(jié)構(gòu)改變、腸壁緊密連接缺陷、腸道通透性的增加，使腸道細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物更容易進(jìn)入血液循環(huán)，并對大腦產(chǎn)生負(fù)面影響［14］。

Haghikia等［15］研究顯示，腸道菌群的代謝產(chǎn)物，如三甲胺N氧化物（trimethylamineNoxide，TMAO）、短鏈脂肪酸（shortchainfattyacids，SCFA）的水平與TBI病人近期心血管事件等風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。TMAO水平升高不僅會提高血小板反應(yīng)性，增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，還會增加促炎單核細(xì)胞、促進(jìn)血管炎癥，加重炎癥反應(yīng)。SCFA水平降低則與TBI病人不良功能結(jié)局增加有關(guān)［16］，這可能是因?yàn)镾CFA通過抑制組蛋白脫乙酰酶（HDACs）以及活化G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs，如GPR41、GPR43和GPR109A）和嗅覺受體78（Olfr78）調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞［如中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞（DCs）和T細(xì)胞］的激活和分化而實(shí)現(xiàn)［17］。

2輔助檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查研究進(jìn)展

TBI有“急、危重”的特點(diǎn)，病人就診后臨床多關(guān)注顱腦損傷情況，且起病初心臟癥狀常輕微，或因顱腦損傷嚴(yán)重，病人出現(xiàn)急性意識障礙，無法表達(dá)心血管不適癥狀。故心臟功能變化在臨床實(shí)踐中常容易被忽視或掩蓋，早期辨別CCS顯得尤為重要。有研究報(bào)道，TBI并發(fā)CCS時心電圖、超聲心動圖檢查、心肌損傷標(biāo)志物、心房鈉尿肽（BNP）等均有不同變化，可為早期診斷CCS提供參考依據(jù)［1827］。

2.1心電圖

Lenstra等［18］回顧性分析表明，TBI后約88%的病人心電圖表現(xiàn)出異常，心電圖異常主要為心室復(fù)極化障礙（57%）、傳導(dǎo)障礙（45%）、心臟心律失常（38%）。其中心室復(fù)極化障礙最常見的是ST段異常（36%）；異常T波發(fā)生率為28%；病理性Q波或U波很少。傳導(dǎo)障礙中最常見的是QTc延長（36%），并且男性發(fā)生率高于女性（40%與22%，P＝0.023）；異常QRS間隔發(fā)生率為11%，異常PR間隔發(fā)生率5%。心律失常大多數(shù)為室上性起源（95%），分別為66%的竇房結(jié)（心動過速35%和心動過緩31%）和29%的房性或房室交界區(qū)功能障礙。約5%的病人出現(xiàn)室性心律失常。周曉惠等［19］收集了141例顱腦損傷病人的心電圖數(shù)據(jù)，測量空間QRST夾角及H面最大向量角度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)以64.46°為臨界值，空間QRST夾角預(yù)測顱腦創(chuàng)傷合并CCS病人預(yù)后的敏感度為67.70%，特異度為88.70%。以6.65°為臨界值，H面最大向量角度預(yù)測的敏感度為80.60%，特異度為59.40%。兩項(xiàng)聯(lián)合診斷的敏感度為67.70%，特異度為90.60%。

2.2超聲心動圖

Krishnamoorthy等［20］發(fā)現(xiàn)中度至嚴(yán)重TBI可能會影響左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF），約22%的病人出現(xiàn)左心室收縮功能異常。表明腦損傷的嚴(yán)重程度與心臟功能障礙之間存在直接關(guān)聯(lián)。TBI并發(fā)CCS后LVEF常在3d內(nèi)出現(xiàn)下降，同時出現(xiàn)局部室壁運(yùn)動異常［21］。

右心室Tei指數(shù)定義為等容收縮時間與射血時間的比率［28］，是監(jiān)測心臟功能的重要指標(biāo)，能夠全面反映心臟舒張功能，不受年齡和心率的干擾［22］。右心Tei指數(shù)可用來預(yù)測和評估膿毒癥心肌病的嚴(yán)重程度和預(yù)后，也可用來評估肺動脈壓力［23］。因右心室獨(dú)特的解剖結(jié)構(gòu)，對快速變化的液體失衡反應(yīng)較敏感，比LVEF和心臟損傷生物標(biāo)志物能夠更早出現(xiàn)變化。Wang等［24］研究表明，右心室Tei指數(shù)是預(yù)測TBI并發(fā)CCS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，具有高敏感度和特異度。

2.3心肌損傷標(biāo)志物、BNP

心肌酶是心肌損傷的標(biāo)志物，與心肌病變的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。BNP的增高程度與心室功能障礙的程度密切相關(guān)，是心功能紊亂敏感和特異的指標(biāo)。肌酸激酶同工酶（CKMB）及BNP可作為診斷CCS的基本標(biāo)志物［24］。

而肌鈣蛋白C、T和I是肌鈣蛋白復(fù)合物的一部分，它們存在于骨骼肌和心肌細(xì)胞中。血清心肌肌鈣蛋白I（cTnI）水平是一種常規(guī)用于檢測心肌損傷的高敏感度生物標(biāo)志物。在許多與發(fā)病率和死亡率相關(guān)的全身并發(fā)癥（如低血壓、缺氧、顱內(nèi)壓增高）和非心臟手術(shù)病人中，cTnI已成為主要的觀測指標(biāo)［25］。Sezer等［26］研究發(fā)現(xiàn)，cTnI水平與顱腦損傷傷害類型、嚴(yán)重程度和死亡風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)。在年齡分層中，cTnI的升高對于評估65歲以下病人的院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)是一個特別敏感的指標(biāo)，但對于65歲以上的病人則不敏感。另有研究表明cTnI與顱腦損傷AIS評分呈正相關(guān)［27］。在前24h內(nèi)死亡病人體內(nèi)的cTnI持續(xù)處于高水平（≥1ng/mL）。cTnI持續(xù)高水平狀態(tài)與死亡率高度相關(guān)。這些病人通常有多發(fā)性腦內(nèi)出血、腦室內(nèi)出血和彌漫性腦水腫。

2.4其他

有研究利用超聲監(jiān)測視神經(jīng)鞘直徑（opticnervesheathdiameter，ONSD）觀察顱內(nèi)壓變化，發(fā)現(xiàn)sTBI病人的ONSD與顱內(nèi)壓呈正相關(guān)［28］，這表明ONSD在某種程度上可以作為顱腦損傷嚴(yán)重程度的指標(biāo)。Wang等［24］的實(shí)驗(yàn)表明，ONSD作為預(yù)測TBI后CCS獨(dú)立危險(xiǎn)因素具有80%的高特異性，然而其穩(wěn)定性仍有待商榷，可能與試驗(yàn)樣本量較小有關(guān)。ONSD是否可作為CCS相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素仍需大量臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。

另外，研究發(fā)現(xiàn)，急性腦梗死并發(fā)CCS病人可溶性生長刺激表達(dá)基因2蛋白（sST2）、糖類抗原125（CA125）、血清S100鈣結(jié)合蛋白β（S100β）、血清CA199、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、髓鞘堿性蛋白（MBP）、膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）等指標(biāo)高于單純急性腦梗死病人，對評估腦梗死并發(fā)CCS有一定的指導(dǎo)意義［2930］。其對TBI并發(fā)CCS是否具有預(yù)測價(jià)值，有待進(jìn)一步臨床研究證實(shí)。

3CCS的治療

CCS為一相對自限性的并發(fā)癥，其治療主要在于原發(fā)病的治療，對癥處理相應(yīng)的心臟癥狀。預(yù)防及治療主要措施為抑制交感神經(jīng)過度興奮、控制炎癥風(fēng)暴、保護(hù)心肌及改善心肌功能。

3.1抑制交感神經(jīng)傳出及降低兒茶酚胺心肌毒性

α2受體激動劑可樂定等可以通過激動中樞及外周α2受體減少交感神經(jīng)傳出控制交感神經(jīng)興奮，從而減少兒茶酚胺釋放。阿片類受體激動劑嗎啡等可以抑制中樞性交感興奮［31］。非選擇性β受體阻滯劑普萘洛爾等可降低兒茶酚胺對心臟細(xì)胞的毒性，從而保護(hù)心肌細(xì)胞［31］。

3.2控制炎癥風(fēng)暴

烏司他汀有穩(wěn)定溶酶體膜、抑制溶酶體酶的釋放和抑制新機(jī)抑制因子產(chǎn)生的作用，還可降低血漿內(nèi)皮素和C反應(yīng)蛋白水平。有研究表明，烏司他汀后可顯著改善重型顱腦損傷病人腦功能［32］。

糖皮質(zhì)激素具有抗炎作用，可通過基因途徑影響促炎細(xì)胞因子生成和免疫細(xì)胞功能，抑制腫瘤壞死因子α（TNFα）、白細(xì)胞介素6（interleukin6，IL6）等促炎細(xì)胞因子的mRNA表達(dá)；還能與T細(xì)胞和單核細(xì)胞表達(dá)的糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合，直接誘導(dǎo)T細(xì)胞和單核細(xì)胞凋亡［33］。

3.3保護(hù)心肌及改善心肌功能

除了血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑等常規(guī)的心肌保護(hù)藥物外，凍干重組人腦利鈉肽、鈣增敏劑（如左西孟旦）等能降低應(yīng)激狀態(tài)下心肌細(xì)胞鈣超載、能量消耗，拮抗交感作用［3435］。另外，研究表明，糖皮質(zhì)激素也可通過調(diào)節(jié)抗凋亡因子Bcl2及絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路減少心肌細(xì)胞凋亡及抑制趨化因子CCL5表達(dá)，從而減輕離體心肌缺血灌注再損傷，同時還通過表達(dá)熱休克蛋白70（HSP70）減輕缺血損傷，以維持心肌細(xì)胞能量代謝的穩(wěn)定，從而保護(hù)心肌細(xì)胞［36］。

3.4其他

Deng等［37］報(bào)道磷酸肌酸可以改善LVEF和心功能，增加冠狀動脈流量、改善血液循環(huán)。戴瓊艷等［38］研究發(fā)現(xiàn)，磷酸肌酸鈉能減輕心臟局部室壁運(yùn)動障礙，改善心肌收縮力，降低TBI病人心肌酶和血漿BNP水平，對防治CCS有益。然而該研究納入樣本量相對較少，仍需大量臨床隨機(jī)雙盲試驗(yàn)證明磷酸肌酸的確切療效及安全性。也有研究顯示，有望通過操縱腸道菌群如使用糞便微生物移植、益生菌和益生元來改善急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的預(yù)后［13］。這些方法可以有效減輕次級腦損傷并促進(jìn)功能恢復(fù)。

4小結(jié)與展望

TBI并發(fā)CCS影響病人預(yù)后，盡管已有大量針對CCS的研究，但大部分為急性腦卒中并發(fā)CCS的研究，而TBI并發(fā)CCS的相關(guān)研究較少。關(guān)于TBI并發(fā)CCS的病理生理機(jī)制目前仍無統(tǒng)一觀點(diǎn)，臨床診斷尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，相關(guān)治療缺乏統(tǒng)一共識。故此，臨床實(shí)踐中需加強(qiáng)對CCS的認(rèn)識，早期監(jiān)測心臟功能，有利于及時識別CCS，給予適當(dāng)?shù)脑缙诟深A(yù)治療，有利于改善病人預(yù)后。針對TBI并發(fā)CCS發(fā)病機(jī)制及相關(guān)輔助檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查的研究仍任重而道遠(yuǎn)，需多個創(chuàng)傷中心聯(lián)合開展研究，以期攻堅(jiān)克難，造福更多重癥TBI病人。

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（收稿日期：20230906）

（本文編輯郭懷?。?/p>

基金項(xiàng)目山西省高等學(xué)校教學(xué)改革創(chuàng)新項(xiàng)目（No.J20220327）

作者單位1.山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院（太原030001）；2.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院（太原030001）

通訊作者馮貴龍，Email：fgl2008friend@163.com

引用信息張子川，樊佳，馮貴龍.創(chuàng)傷性腦損傷并發(fā)腦心綜合征的研究進(jìn)展［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（6）：10591062.