徐雙雙 趙煒 譚志勝

摘要目的：探討老年高血壓病人神經調節(jié)蛋白1（NRG1）、可溶性信號素4D（sSema4D）、N末端腦利鈉肽前體（NTproBNP）表達及其與心室重構的關系。方法：選取2019年5月—2022年6月收治的364例老年高血壓病人為高血壓組，364名健康老年人為對照組，高血壓組根據是否伴左心室肥厚（LVH）分為LVH組與無LVH組，比較各組NRG1、sSema4D、NTproBNP水平，應用Pearson相關性分析法分析NRG1、sSema4D、NTproBNP與左心室質量指數（LVMI）、相對室壁厚度（RWT）的相關性，采用Logistic回歸分析高血壓合并LVH的影響因素，繪制受試者工作特征（ROC）曲線分析NRG1、sSema4D、NTproBNP預測高血壓合并LVH的臨床價值。結果：高血壓組NRG1、sSema4D、NTproBNP高于對照組（P＜0.05）；LVH組病程、LVMI、RWT、NRG1、sSema4D、NTproBNP高于無LVH組（P＜0.05）；高血壓病人NRG1、sSema4D、NTproBNP與LVMI、RWT呈正相關（P＜0.01）；Logistic回歸分析顯示，病程、NRG1、sSema4D、NTproBNP均為高血壓合并LVH的獨立危險因素（P＜0.05）；NRG1、sSema4D、NTproBNP的ROC曲線下面積（AUC）分別為0.725，0.752，0.811，三者聯合的AUC為0.929。結論：老年高血壓病人NRG1、sSema4D、NTproBNP表達均與心室重構有關，可作為預測心室重構的標志物。

關鍵詞高血壓；老年人；神經調節(jié)蛋白1；可溶性信號素4D；N末端腦利鈉肽前體；心室重構

doi：10.12102/j.issn.16721349.2024.06.020

我國≥18歲人群高血壓患病率為25.2%，其中老年人群患病率高達49%左右，成為慢性心力衰竭、冠心病、腦卒中等心腦血管事件最常見誘因之一，極大危害病人生命健康［1］。高血壓可增加心臟前后負荷，引起心腔擴大、左心室肥厚（leftventricularhypertrophy，LVH），即心室重構［2］。目前已知高血壓和心室重構均是心腦血管不良事件的獨立危險因素，當兩者加權存在，將會顯著增加心腦血管事件與死亡的風險，所以研究高血壓心室重構具有重要意義［3］。神經調節(jié)蛋白1（neuregulin1，NRG1）在心血管和神經系統(tǒng)中廣泛表達，NRG1可改善病人肺動脈壓與心室舒張功能，并與膿毒癥心功能不全的發(fā)生有關［45］?？扇苄孕盘査?D（solubilitysemaphorin4D，sSema4D）參與炎癥反應、血管內皮損傷等過程，隨著擴張型心肌病病人心功能惡化，其水平逐漸升高［6］。N末端腦利鈉肽前體（Nterminalprobrainnatriureticpeptide，NTproBNP）被認為是心力衰竭的一個標志物，治療后NTproBNP降低提示心臟重塑的逆轉和心室壁應力的改善［78］。本研究主要探討老年原發(fā)性高血壓病人NRG1、sSema4D、NTproBNP表達及對心室重構的影響，以期為臨床防治老年高血壓心臟靶血管損害提供參考。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2019年5月—2022年6月我院收治的364例老年高血壓病人（高血壓組）。納入標準：老年高血壓診斷參考《老年高血壓的診斷與治療中國專家共識（2017版）》［9］；年齡≥65歲；簽署知情同意書。排除標準：繼發(fā)性高血壓；合并急性感染類疾病以及危及生命的急性疾??；癌癥；單基因遺傳性高血壓；原發(fā)性醛固酮增多癥病人。高血壓組，女175例，男189例；年齡65～89（73.22±4.09）歲；體質指數19～26（23.49±1.06）kg/m2。另選取364名健康老年人為對照組，女180名，男184名；年齡65～90（73.58±4.14）歲；體質指數19～26（23.52±1.13）kg/m2。兩組年齡、性別、體質指數比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

1.2方法

1.2.1心室重構評估

參考《亞洲高血壓合并左心室肥厚診治專家共識》［10］，將高血壓組根據是否伴LVH分為LVH組與無LVH組。

1.2.2NRG1、sSema4D、NTproBNP檢測

1）主要儀器與試劑：酶標儀（美國Thamo公司S200型）；電化學發(fā)光免疫儀（RocheCobasE601型）；NRG1試劑盒（上海一研生物科技有限公司）；sSema4D試劑盒（上海信裕生物科技有限公司）；NTproBNP試劑盒（大連寶生物科技有限公司）。2）檢測方法：于就診時采集外周靜脈血5mL，12000r/min離心10min，分離血清。采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法檢測血清NRG1、sSema4D水平，采用電化學發(fā)光法檢測血清NTproBNP水平。

1.2.3超聲心動圖檢測

采用超聲心動圖儀（PhilipsSONOS7500型），通過M型超聲心動圖、二維超聲心動圖、多普勒超聲心動圖評價心臟解剖結構、功能，記錄左心室舒張末期內徑、室間隔厚度、左心室后壁厚度，計算左心室質量指數（leftventricularmassindex，LVMI）、相對室壁厚度（relativewallthickness，RWT），其中LVMI（g/m2）＝{0.8×1.04×［（左心室舒張末期內徑＋室間隔厚度＋左心室后壁厚度）3－左心室舒張末期內徑3］＋0.6}/體表面積（m2），RWT＝（2×左心室后壁厚度）/左心室舒張末期內徑。

1.3觀察指標

1）比較高血壓組與對照組NRG1、sSema4D、NTproBNP水平。2）比較高血壓LVH組與無LVH組一般資料、NRG1、sSema4D、NTproBNP水平。3）分析高血壓病人NRG1、sSema4D、NTproBNP表達與LVMI、RWT的相關性。4）分析高血壓合并LVH的相關影響因素。5）分析NRG1、sSema4D、NTproBNP預測高血壓合并LVH的臨床價值。

1.4統(tǒng)計學處理

采用SPSS24.0軟件進行統(tǒng)計分析。定性資料采用χ2檢驗；符合正態(tài)分布的定量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗。應用Pearson相關性分析法分析NRG1、sSema4D、NTproBNP與LVMI、RWT的相關性，采用Logistic回歸分析高血壓合并LVH的相關影響因素，采用受試者工作特征（receiveroperatingcharacteristic，ROC）曲線分析NRG1、sSema4D、NTproBNP預測高血壓合并LVH的臨床價值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1高血壓組與對照組NRG1、sSema4D、NTproBNP水平比較

高血壓組NRG1、sSema4D、NTproBNP水平高于對照組（P＜0.05）。詳見表1。

2.2LVH組與無LVH組一般資料、NRG1、sSema4D、NTproBNP比較

LVH組病程、收縮壓、LVMI、RWT、NRG1、sSema4D、NTproBNP高于無LVH組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。詳見表2。

2.3高血壓病人NRG1、sSema4D、NTproBNP表達與LVMI、RWT的相關性

高血壓病人NRG1、sSema4D、NTproBNP與LVMI呈正相關（r＝0.742，P＜0.01；r＝0.730，P＜0.01；r＝0.790，P＜0.01）；NRG1、sSema4D、NTproBNP與RWT呈正相關（r＝0.709，P＜0.01；r＝0.765，P＜0.01；r＝0.792，P＜0.01）。詳見圖1～圖6。

2.4高血壓合并LVH的影響因素分析

以高血壓病人是否合并LVH為因變量，納入年齡、性別、病程等一般資料以及NRG1、sSema4D、NTproBNP作為自變量，進行Logistic回歸分析，結果顯示，病程、NRG1、sSema4D、NTproBNP均為高血壓合并LVH的獨立危險因素（P＜0.05）。詳見表3。

2.5NRG1、sSema4D、NTproBNP預測高血壓合并LVH的ROC曲線分析

繪制各指標預測高血壓合并LVH的ROC曲線顯示，NRG1、sSema4D、NTproBNP的ROC曲線下面積（areaunderthecurve，AUC）分別為0.725，0.752，0.811，三者聯合的AUC為0.929。詳見表4、圖7。

3討論

高血壓病人發(fā)生心室重構的機制當前尚未完全闡明，大多觀點認為其發(fā)生與神經體液調節(jié)、血流動力學改變、心血管組織相關旁分泌或自分泌因子等有關，深入、細化掌握高血壓心室重構的機制，對早期預測其發(fā)生風險、早期干預與預防等均具有積極意義［11］。

NRG1系表皮生長因子家族的一個成員，能通過旁分泌、自分泌途徑，調控心肌細胞存活、功能、結構。NRG1能通過減少轉化生長因子β合成，抑制心肌纖維化，并能直接作用于心室，抑制室壁增厚，從而改善心室重構［12］。給予外源性NRG1，可增強細胞周期活性，延緩心臟纖維化，并改善右心室壓力負荷幼鼠的心臟功能［13］。本研究結果顯示，高血壓組NRG1高于對照組，且并發(fā)LVH病人NRG1進一步升高，這是高血壓病人一種適應性或代償性改變，以應對心臟前后負荷增加與心室增厚導致的心肌重量增加、心肌重構。且NRG1越高，說明病人病情越嚴重，因此，NRG1與LVMI、RWT呈正相關?？梢姲邢騈RG1，有望成為防治高血壓心室重構的一個新靶點，為促進病情良好轉歸提供了一個新思路。

sSema4D系跨膜糖蛋白分子，可結合內皮細胞、血小板、心肌細胞等表面的受體，參與免疫應答、心肌細胞凋亡、血管新生等。本研究發(fā)現，高血壓病人sSema4D高于健康人群。楊蕾等［14］研究顯示，高血壓合并LVH病人sSema4D高于未合并LVH病人，是高血壓病人發(fā)生心室重構的相關影響因素。本研究還發(fā)現，sSema4D與LVMI、RWT呈正相關，即sSema4D越高，高血壓病人心室重構越嚴重。目前尚未完全闡明sSema4D的詳細機制，結合資料分析，sSema4D升高可加重高血壓病人的血管內皮功能障礙，影響病人血壓水平，并進一步影響血流動力學，且sSema4D升高還與動脈粥樣硬化有關，可引起冠狀動脈狹窄、缺血，加重心肌損傷，從而導致高血壓心室重構的發(fā)生［1516］。

NTproBNP與腦鈉肽濃度保持一致，當心室容量負荷或心室壁壓力增大時，可迅速誘導心肌細胞合成腦鈉肽，以擴張動脈，抑制腎素血管緊張素系統(tǒng)的縮血管效應，從而減輕心臟負荷［17］。本研究顯示，高血壓組NTproBNP高于對照組，與既往研究結果［18］一致。且本研究還發(fā)現，高血壓并發(fā)LVH病人NTproBNP高于無LVH病人，與LVH發(fā)生有關。Xie等［19］研究顯示，與無心室重構病人相比，發(fā)生心室重構病人NTproBNP顯著升高。白潔等［20］報道，NTproBNP與LVMI呈正相關，對判斷病人遠期發(fā)生心肌重構具有一定價值，本研究結論與之相似，因此，臨床可通過檢測高血壓病人NTproBNP對病人發(fā)生心室重構的風險進行評估，從而進一步指導高血壓病人的治療，促進預后的改善。

由于NRG1、sSema4D、NTproBNP均與高血壓合并LVH相關，故本研究進行了ROC曲線分析，結果顯示，NRG1、sSema4D、NTproBNP的AUC分別為0.725，0.752，0.811，三者聯合的AUC為0.929，提示單一指標中NTproBNP預測高血壓心室重構的價值最高，將三者聯合能進一步提高預測價值，因此，建議臨床聯合檢測，以保證預測的可靠性。關楊等［21］的研究顯示，NTproBNP預測慢性心力衰竭病人心室重構的AUC為0.951，本研究AUC與之不同，可見在不同疾病中，NTproBNP的預測價值不同，臨床應用時應注意。

綜上所述，老年高血壓病人NRG1、sSema4D、NTproBNP表達均與心室重構有關，聯合檢測可作為預測心室重構的標志物，為臨床防治心室重構以及心力衰竭提供參考。

參考文獻：

［1］LIHL，DAIM，DENGZH，etal.OneyearchangeinrestingheartrateandsubsequentriskofhypertensioninhealthyChineseadults［J］.BloodPressureMonitoring，2021，26（1）：3945.

［2］YILDIZM，OKTAYAA，STEWARTMH，etal.Leftventricularhypertrophyandhypertension［J］.ProgressinCardiovascularDiseases，2020，63（1）：1021.

［3］YECY，WANGTJ，GONGJ，etal.DevelopmentofanomogramforscreeningtheriskofleftventricularhypertrophyinChinesehypertensivepatients［J］.JournalofClinicalHypertension，2021，23（6）：11761185.

［4］KANGW，CHENGY，WANGX，etal.Neuregulin1：anunderlyingprotectiveforceofcardiacdysfunctioninsepsis（review）［J］.MolecularMedicineReports，2020，21（6）：23112320.

［5］ADOR，MENDESFERREIRAP，MAIAROCHAC，etal.Neuregulin1attenuatesrightventriculardiastolicstiffnessinexperimentalpulmonaryhypertension［J］.ClinicalandExperimentalPharmacology&Physiology，2019，46（3）：255265.

［6］張玉霞，陳浩，張鴻，等.血漿Periostin蛋白、嗜鉻粒蛋白A、可溶性Sema4D水平與擴張型心肌病慢性心力衰竭病人心功能分級和心室重構的相關性分析［J］.安徽醫(yī)藥，2021，25（12）：25142518.

［7］SCHMITTW，RHSH，BURGHAUSR，etal.NTproBNPqualifiesasasurrogateforclinicalendpointsinheartfailure［J］.ClinicalPharmacologyandTherapeutics，2021，110（2）：498507.

［8］MURPHYSP，PRESCOTTMF，MAISELAS，etal.Associationbetweenangiotensinreceptorneprilysininhibition，cardiovascularbiomarkers，andcardiacremodelinginheartfailurewithreducedejectionfraction［J］.CirculationHeartFailure，2021，14（6）：e008410.

［9］中國老年學和老年醫(yī)學學會心腦血管病專業(yè)委員會，中國醫(yī)師協會心血管內科醫(yī)師分會.老年高血壓的診斷與治療中國專家共識（2017版）［J］.中華內科雜志，2017，56（11）：885893.

［10］孫寧玲，CHENJW，王繼光，等.亞洲高血壓合并左心室肥厚診治專家共識［J］.中華高血壓雜志，2016，24（7）：619627.

［11］SEGERSVFM，DEKEULENAERGW.Autocrinesignalingincardiacremodeling：arichsourceoftherapeutictargets［J］.JournaloftheAmericanHeartAssociation，2021，10（3）：e019169.

［12］LINYH，LIUHQ，WANGXB.Neuregulin1，amicrovascularendothelialderivedprotein，protectsagainstmyocardialischemiareperfusioninjury（Review）［J］.InternationalJournalofMolecularMedicine，2020，46（3）：925935.

［13］BOSSERSGPL，GNTHELM，VANDERFEENDE，etal.Neuregulin1enhancescellcycleactivity，delayscardiacfibrosis，andimprovescardiacperformanceinratpupswithrightventricularpressureload［J］.TheJournalofThoracicandCardiovascularSurgery，2022，164（6）：e493e510.

［14］楊蕾，祁生貴，孫秀媛.血清可溶性信號素4D、生長分化因子15、趨化素與原發(fā)性高血壓患者左心室重構的相關性［J］.中華高血壓雜志，2020，28（5）：439444.

［15］WUJH，LIYN，CHENAQ，etal.InhibitionofSema4D/PlexinB1signalingalleviatesvasculardysfunctionindiabeticretinopathy［J］.EMBOMolecularMedicine，2020，12（2）：e10154.

［16］GONGH，LYUX，LISZ，etal.sSema4Dlevelsareincreasedincoronaryheartdiseaseandassociatedwiththeextentofcoronaryarterystenosis［J］.LifeSciences，2019，219：329335.

［17］BAIJ，HANLN，LIUHB.CombineduseofhighsensitivityST2andNTproBNPforpredictingmajoradversecardiovasculareventsincoronaryheartfailure［J］.AnnalsofPalliativeMedicine，2020，9（4）：19761989.

［18］GRANDJEANA，COURANDPY，MOULYBERTINC，etal.Riskstratificationinhypertension：NTproBNPandRwaveinaVLleadcombinationbetterthanechocardiographicleftventricularmass［J］.JournalofHypertension，2020，38（1）：6572.

［19］XIEYT，DANGY，ZHANGFF，etal.CombinationofserumTIMP3，CA125，andNTproBNPinpredictingventricularremodelinginpatientswithheartfailurefollowingacutemyocardialinfarction［J］.CardiovascularDiagnosisandTherapy，2020，10（5）：11841191.

［20］白潔，李易，張忠波，等.血清NTproBNP、cTnI對AMI患者PCI術后左心室重構的預測價值［J］.中國急救復蘇與災害醫(yī)學雜志，2020，15（12）：13751378;1383.

［21］關楊，劉新民，郭飛，等.血清多種標志物聯合預測慢性心力衰竭患者心室重構及預后的臨床研究［J］.心肺血管病雜志，2022，41（4）：338343.

（收稿日期：20221107）

（本文編輯郭懷?。?/p>

基金項目云南省衛(wèi)生健康委基金項目（No.ZX20191021）

作者單位中國人民解放軍聯勤保障部隊第九二〇醫(yī)院（昆明650000）

通訊作者譚志勝，Email：nacheysmeigh@21cn.com

引用信息徐雙雙，趙煒，譚志勝.老年高血壓病人NRG1、sSema4D、NTproBNP表達及其與心室重構的關系［J］.中西醫(yī)結合心腦血管病雜志，2024，22（6）：10721076.