彭世雄 危聰 雷靜穎 杜澤 凃晉文 丁硯兵

摘要 目的： 系統(tǒng)評價丹參川芎嗪注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療急性腦梗死的有效性和安全性。 方法： 計算機檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方、維普、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、PubMed、Web of Science、和 EMbase等數(shù)據(jù)庫，收集建庫至2022年5月31日有關(guān)丹參川芎嗪聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療急性腦梗死的臨床隨機對照試驗。采用《Cochrane干預(yù)措施系統(tǒng)評價手冊》對納入的研究進(jìn)行質(zhì)量評價，采用RevMan 5.4軟件進(jìn)行Meta分析。 結(jié)果： 共納入16項研究，涉及1 693例病人。Meta分析結(jié)果顯示，與對照組比較，試驗組美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分降低［MD＝－3.75，95%CI（－5.46，－2.05）， P ＜0.000 1］，臨 床總有效率［RR＝1.20，95%CI （1.15，1.25）， P ＜0.000 01］、 日常生活活動能力［MD＝10.39，95%CI（8.94，11.83）， P ＜0.000 01］提高，血小板聚集率［MD＝－15.31， 95%CI（－20.23，－10.40）， P ＜0.000 01］、纖維蛋白原［MD＝－0.86，95%CI（－1.39，－0.32）， P ＝0.002］、血漿黏度［MD＝－0.34，95%CI（－0.55，－0.13）， P ＝0.002］降低。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義［RR＝1.35，95%CI（0.62，2.88）， P ＝0.44］。 結(jié)論： 現(xiàn)有證據(jù)表明，在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)用丹參川芎嗪注射液治療急性腦梗死可提高臨床療效，但納入文獻(xiàn)質(zhì)量不高，需更多的多中心隨機對照試驗支持。

關(guān)鍵詞 ?急性腦梗死；丹參川芎嗪注射液；隨機對照試驗；Meta分析

doi： ?10.12102/j.issn.1672.1349.2024.10.005

腦卒中是全球第二大死亡原因，具有較高的發(fā)病率、致殘率和復(fù)發(fā)率 ?［1］ 。其中急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）約占全部腦卒中的85%，是導(dǎo)致成年人致殘、致死的首要原因 ?［2］ 。急性腦梗死治療的重點在于盡早開通阻塞血管 ?［3］ 。目前，國內(nèi)外指南均推薦發(fā)病3.0～4.5 h采用靜脈溶栓治療 ?［4］ ，受限于溶栓的嚴(yán)格時間窗、禁忌證及癥狀性顱內(nèi)出血等不良反應(yīng)，我國溶栓普及率較低，治愈率不高，實際獲益人群有限 ?［5］ 。中醫(yī)藥治療急性腦梗死歷史悠久，中醫(yī)藥具有多靶點調(diào)控、不受時間限制等優(yōu)點。近年來，隨著研究的進(jìn)步，較多關(guān)于中藥注射液的隨機對照試驗（RCT） 在臨床開展 ?［6］ 。有指南提出，部分活血化瘀類中藥注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療可改善病人神經(jīng)功能缺損 ?［7］ 。

丹參川芎嗪注射液是由鹽酸川芎嗪和丹參素組成，藥理學(xué)研究表明，兩者合用可顯著升高大鼠血清超氧化物歧化酶（SOD）活性，改變腦缺血大鼠海馬非受體型酪氨酸激酶（SRC）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）.1 mRNA表達(dá)水平，保護(hù)腦細(xì)胞 ?［8.9］ 。丹參川芎嗪注射液自上市后被納入眾多指南中，廣泛用于臨床 ?［10］ 。鑒于部分病人臨床使用丹參川芎嗪注射液存在過敏反應(yīng)、高質(zhì)量的循證證據(jù)較少，既往文獻(xiàn)對聯(lián)用的西醫(yī)治療欠規(guī)范，因此，對丹參嗪注射液聯(lián)合西川芎 嗪注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療的療效和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評價是有必要的。本研究系統(tǒng)評價丹參川芎嗪注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療的有效性和安全性，根據(jù)相關(guān)指南 ?［11］ 對西醫(yī)常規(guī)治療進(jìn)行規(guī)范限定（同時使用抗血小板聚集和 調(diào)脂），旨在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上對丹參川芎嗪注射液聯(lián)用西醫(yī)治療的臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型

臨床RCT，語種不限。

1.1.2 研究對象

確診為急性腦梗死的病人（發(fā)病2周以內(nèi)），不限年齡、種族、國籍。腦梗死的部位和類型不限。

1.1.3 干預(yù)措施

對照組給予西醫(yī)常規(guī)治療（包括抗血小板聚集、調(diào)脂穩(wěn)斑、血壓血糖常規(guī)控制、降顱腦壓、改善腦代謝等）或在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合其他常規(guī)藥物或聯(lián)合安慰劑治療，其中西醫(yī)二級預(yù)防中的抗血小板聚集、調(diào)脂為必要措施。試驗組在對照組基礎(chǔ)上加用丹參川芎嗪注射液治療，干預(yù)措施、療程不受限制。兩組接受的西醫(yī)常規(guī)治療一致。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)

納入研究至少包含以下結(jié)局指標(biāo)的1種，1）神經(jīng)功能缺損指標(biāo)：美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分。2）總有效率：根據(jù)NIHSS評分進(jìn)行評定，基本痊愈：NIHSS評分減少91%～100%；顯著進(jìn)步：NIHSS評分減少46%～90%；進(jìn)步：NIHSS評分減少18%～45%；無變化：NIHSS評分減少及增加18%以內(nèi)；惡化：NIHSS評分增加18%以上及死亡；基本痊愈、顯著進(jìn)步、進(jìn)步為總有效，無變化、死亡為無效。3）日常生活活動能力：采用Barthel指數(shù)量表進(jìn)行評定。4）血液流變學(xué)指標(biāo)（包括纖維蛋白原、血小板聚集率、血漿黏度）。5）不良反應(yīng)。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

無法獲取全文的文獻(xiàn)；采用靜脈溶栓或機械取栓的病人；對照組未使用抗血小板聚集和調(diào)脂治療；重復(fù)發(fā)表的文章，以公開發(fā)表的第一項研究為主；數(shù)據(jù)缺失或數(shù)據(jù)有嚴(yán)重錯誤的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索

對中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方、維普、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、PubMed、Web of Science和EMbase等數(shù)據(jù)庫進(jìn)行計算機檢索。檢索時限從建庫至2022年5月31日，對丹參川芎嗪注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療急性腦梗死的臨床RCT進(jìn)行檢索。采用自由詞和主題詞結(jié)合進(jìn)行全面檢索，中文檢索詞包括丹參川芎嗪注射液、腦梗死、急性腦梗死、缺血性腦中風(fēng)、缺血性腦卒中、缺血性中風(fēng)、RCT、隨機對照等22個關(guān)鍵詞；英文檢索詞包括salvia ligustrazine injection， Danshen Chuanxiongqin injection，cerebral infarction， cerebral stroke，random等20個關(guān)鍵詞。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

應(yīng)用NoteExpress進(jìn)行文獻(xiàn)管理和查重，再由2名循證醫(yī)學(xué)研究員嚴(yán)格按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，獨立完成文獻(xiàn)篩選和提取，匯總結(jié)果，確定最終納入的文獻(xiàn)。若在篩選和提取過程中出現(xiàn)分歧，與第3方協(xié)商解決。提取資料的條目包括作者與發(fā)表年份、發(fā)病時間、研究對象的特點（各組例數(shù)、性別比例、年齡等）、川芎嗪注射液用法、頻次、療程、結(jié)局指標(biāo)及影響偏倚風(fēng)險的要素（隨機方法、有無盲法、有無脫落等）。

1.4 納入研究的偏倚風(fēng)險評價

由2名研究員根據(jù)《Cochrane干預(yù)措施系統(tǒng)評價手冊》評估納入臨床RCT的方法學(xué)質(zhì)量，根據(jù)“是否隨機、是否隱藏分配方法、是否采取雙盲、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)有無缺失、選擇性報告研究結(jié)果及其他偏倚來源”7個方面對文獻(xiàn)進(jìn)行評估；根據(jù) “是（低風(fēng)險）”“否（高風(fēng)險）” “不清楚（缺乏相關(guān)信息或偏倚風(fēng)險不確定）”評估納入研究的偏倚風(fēng)險。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用RevMan 5.4軟件進(jìn)行Meta分析。連續(xù)性變量以均方差（MD）、95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）表示；二分類資料以相對危險度（risk ratio，RR）及95%CI表示。異質(zhì)性使用Cochrane ?Q 法及 I ?2法進(jìn)行分析， P ＞0.1、 I ?2≤50%，認(rèn)為各研究間異質(zhì)性可接受，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；反之，認(rèn)為各研究間異質(zhì)性較大，采用敏感性分析或亞組分析確定異質(zhì)性來源，若無法確認(rèn)異質(zhì)性來源，采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行分析。對結(jié)局指標(biāo)＞10項的研究繪制漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果

檢索數(shù)據(jù)庫獲得相關(guān)文獻(xiàn)872篇，經(jīng)Note Express 3.4軟件查重后刪除499篇，閱讀題目和摘要后刪除277篇，閱讀全文后再刪除74篇，最終納入16篇文獻(xiàn) ?［12.27］ 。文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果見圖1。

2.2 納入研究的基本特征

納入的16項研究 ?［12.27］ 均為在我國進(jìn)行的雙臂RCT，涉及1 693例病人，其中對照組843例，試驗組850例。1項研究 ?［26］ 未提及對照組和試驗組男女比例，其余15項研究男女比例為1.375∶1。關(guān)于急性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)，10項研究 ?［14.16，18.20，22，24，26.27］ 采用腦血管病診斷標(biāo)準(zhǔn)，4項研究 ?［12.13，21，25］ 采用腦卒中指南中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，1項研究 ?［17］ 采用《神經(jīng)病學(xué)》標(biāo)準(zhǔn)，1項研究 ?［23］ 未提及診斷標(biāo)準(zhǔn)。由于對照組治療急性腦梗死的干預(yù)措施復(fù)雜，故將抗血小板聚集、調(diào)脂穩(wěn)斑、控制血壓、降糖、脫水降顱腦壓、改善腦代謝等對癥治療等作為西醫(yī)常規(guī)治療便于提取信息。納入研究的基本特征見表1。

2.3 納入研究的質(zhì)量評價

納入的16項研究中，7項研究 ?［13，21.25，27］ 采用隨機數(shù)字表法，1項研究 ?［26］ 采用單雙號法，均評為“低風(fēng)險”，8項研究 ?［12，14.20］ 未提及隨機方法，評為“不確定”；所有研究均未詳細(xì)描述分配隱藏方法，均評為“不確定”；1項研究 ?［14］ 采用雙盲法，評為“低風(fēng)險”，其余研究均未提及盲法，評為“不確定”；所有研究均報道方案指標(biāo)，無缺失數(shù)據(jù)，無部分報告情況，均評為“低風(fēng)險”；所有研究未提及其他偏倚，均評為“低風(fēng)險”。納入研究的質(zhì)量評價見圖2。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 NIHSS評分

共14項研究 ?［12.18，20，22.27］ 報道了NIHSS評分，涉及1 50 9例病人。異質(zhì)性檢驗結(jié)果， I ?2＝97%， P ＜0.000 01， 提示各研究間異質(zhì)性較大，采用敏感性分析法逐項剔除14項研究，未發(fā)現(xiàn)明顯的異質(zhì)性來源。14項研究中，7項研究 ?［12.15，22.23，27］ 采用5%葡萄糖注射液作為溶液，另外7項研究 ?［16.18，20，24.26］ 采用生理鹽水作為溶液，考慮溶液不同可能是異質(zhì)性來源， 故根據(jù)丹參川芎嗪注射液配伍溶液的不同進(jìn)行亞組分析。結(jié)果顯示，應(yīng)用葡萄糖注射液配伍時， I ?2＝94%， P ＜0.000 01，Meta分析結(jié)果顯示，試驗組NIHSS評分低于對照組［MD＝－3.03， 95%CI（－4.50，－1.56）， P ＜0.000 1］；應(yīng)用生理鹽水配伍時， I ?2＝96%， P ＜0.000 01，Meta分析結(jié)果顯示，試驗組NIHSS評分低于對照組［MD＝－4.49，95%CI （－7.60，－1.39）， P ＝0.005］，提示各研究間異質(zhì)性較大，故溶液無法解釋異質(zhì)性來源?？紤]病人年齡、病程及既往史可能為異質(zhì)性來源。采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗組NIHSS評分 低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［MD＝－3.75，95%CI（－5.46，－2.05）， ?P ＜0.000 1］。詳見圖3。

2.4.2 總有效率

共14項研究 ?［13.15，17.27］ 報道了臨床總有效率，涉及 1 521例病人。異 質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示， I ?2＝0%， P ＝0.99， 提示異質(zhì)性可接受，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［RR＝1.20， 95%CI（1.15，1.25）， P ＜0.000 01］。 詳見圖4。

2.4.3 Barthel指數(shù)

共5項研究 ?［14.15，20，22，26］ 報道了Barthel指數(shù)，涉及 653例病人。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示， I ?2＝94%， P ＜ 0.000 01，提示各研究間異質(zhì)性較大，詳見圖5。逐一剔除文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)，刪除文獻(xiàn) ?［20］ 后異質(zhì)性變小， I ?2＝17%， P ＝0.30，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示， 試驗組Barthel指數(shù)高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［MD＝10.39， ?95%CI（8.94，11.83）， P ＜0.000 01］。 詳見圖6。

2.4.4 血液流變學(xué)

共2項研究 ?［14，21］ 報道了血小板聚集率，涉及307例病人。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示， I ?2＝59%， P ＝0.12，采用隨機效應(yīng)模型 進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗組血小板聚集率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［MD＝－15.31， 95%CI（－20.23，－10.40）， P ＜0.000 01］。共4項研究 ?［14，23，25.26］ 報道了纖維蛋白原含量，涉及527例病人。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示， I ?2＝97%， P ＜0.000 01，采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，試 驗組纖維蛋白原含量低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 ［MD＝－0.86，95%CI（－1.39，－0.32）， P ＝0.002］。共4項研究 ?［14，23，25.26］ 報道了血漿黏度，涉及527例病人。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示， I ?2＝83%， P ＝0.004，采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗組血漿黏度低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［MD＝－0.34，95%CI（－0.55，－0.13）， P ＝0.002］。

2.4.5 不良反應(yīng)

共7項研究 ?［14.15，17，20.21，23，25］ 報道了不良反應(yīng)，其中1項研究 ?［15］ 報道無不良反應(yīng)，其余6項研究 ?［14，17，20.21，23，25］ 均有不良反應(yīng)。其中試驗組10例病人出現(xiàn)皮疹，2例皮疹無特殊處理后自行消退；1例病人出現(xiàn)一過性頭痛，調(diào)慢滴速后癥狀緩解；2例病人出現(xiàn)惡心嘔吐，1例病人出現(xiàn)血壓偏低，1例病人出現(xiàn)噯氣；對照組出現(xiàn)8例皮疹，8例胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐、食欲減退等） ，1例轉(zhuǎn)氨酶升高，未經(jīng)特殊處理于停藥10 d 后自 行恢復(fù)。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示， I ?2＝0%， P ＝0.73， 異質(zhì)性可接受，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；結(jié)果顯示，試驗組和對照組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義［RR＝1.35，95%CI（0.63，2.88）， P ＝0.44］。詳見圖7。

2.5 發(fā)表偏倚分析

對NIHSS評分及總有效率進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，漏斗圖顯示較對稱，在無效線兩邊，提示存在發(fā)表偏倚的可能。詳見圖8、圖9。其余結(jié)局指標(biāo)不足10項研究，故未進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。

3 討 論

3.1 本研究選題依據(jù)及臨床意義

腦卒中已成為我國第一大死因。目前，靜脈溶栓 ?［28］ 和機械取栓 ?［29］ 為首選措施，受限于其嚴(yán)格時間窗 ?［30］ 、嚴(yán)重不良反應(yīng) ?［31］ ，我國溶栓率僅為2.4%。有共識提出，錯過靜脈溶栓或有禁忌證的急性腦梗死病人，中醫(yī)早期干預(yù)可提高臨床療效 ?［32］ 。丹參川芎嗪注射液作為活血化瘀類中藥廣泛用于急性腦梗死病人的治療中，其有效成分丹參素可穿過血腦屏障 ?［33］ ，改善微循環(huán)，減緩神經(jīng)元凋亡 ?［34］ ，緩解腦缺血大鼠的腦組織損傷，對腦梗死急性期挽救缺血半暗帶發(fā)揮多靶點 ?［35］ 協(xié)同作用。丹參川芎嗪注射液作為多靶點調(diào)控的中藥，引起的藥物不良反應(yīng) ?［9］ 較多，如皮疹、消化道癥狀等。丹參川芎嗪注射液聯(lián)合西醫(yī)的有效性和安全性值得深入探討。查閱相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，關(guān)于丹參川芎嗪注射液與西藥聯(lián)用的循證醫(yī)學(xué)僅2項研究 ?［36.37］ 。既往相關(guān)Meta檢索時間最晚為2019年 ?［36］ ，本研究將檢索時間更新至2022年5月，增補近3年的空白，將發(fā)病時間擴展到14 d，根據(jù)指南對西醫(yī)治療進(jìn)行規(guī)范限定（同時運用抗血小板聚集、調(diào)脂），旨在提高相關(guān)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量，探討丹參川芎嗪注射液聯(lián)用西醫(yī)常規(guī)治療的有效性和安全性。

3.2 本研究結(jié)果分析

本研究納入16項研究，與對照組比較，試驗組NIHSS評分降低［MD＝－3.75 ，95%CI（－5.46，－2.05）， ?P ＜0.000 1］，臨床總有效率［RR＝1.20，95%CI（1.15，1.25）， P ＜0.000 01］、日常生活能力［MD＝10.39，95%CI（8.94，11.83）， P ＜0.000 01］提高，血小板聚集 率［MD＝－15.31，95%CI（－20.23，－10.40）， P ＜ ?0.000 01］、纖維蛋白原［MD＝－0.86，95%CI（－1.39，－0.32）， ??P ＝0.002］、血漿黏度［MD＝－0.34，95%CI（－0.55，－0.13） ， P ＝0.002］降低。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比 較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義［RR＝1.35，95%CI（0.62，2.88）， P ＝0.44］。 故丹參川芎嗪注射液聯(lián)合西醫(yī)治療可提高急性腦梗死病人的臨床療效，不良反應(yīng)較少。

3.3 本研究的不足與建議

本研究存在的不足：1）納入文獻(xiàn)質(zhì)量不高，結(jié)局可靠性的應(yīng)用需謹(jǐn)慎對待；2）納入研究的部分結(jié)局指標(biāo)，如NIHSS評分異質(zhì)性較高，采用敏感性分析及亞組分析未降低異質(zhì)性，考慮可能由病人的年齡、發(fā)病時間、病情嚴(yán)重程度及西藥不同造成的，今后需開展更多設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)、方法科學(xué)的RCT，明確年齡范圍、發(fā)病時長、合理運用盲法等；3）報道不良反應(yīng)的文獻(xiàn)僅為納入文章的50%，可見部分納入文獻(xiàn)在結(jié)局指標(biāo)方面存在不足，今后應(yīng)豐富完善有關(guān)不良反應(yīng)的結(jié)局指標(biāo)；4）部分結(jié)局指標(biāo)的相關(guān)文獻(xiàn)較少，結(jié)果可靠性的應(yīng)用需謹(jǐn)慎對待。

現(xiàn)有證據(jù)表明，在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合丹參川芎嗪注射液治療急性腦梗死可提高臨床療效，有較高的安全性。今后仍需更多的多中心RCT支持。

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（收稿日期：2023.01.05）

（本文編輯 薛妮）