劉慶陽 王振濤

摘要 ?綜述柴胡龍骨牡蠣湯治療雙心疾病的臨床研究和實驗研究，以期為柴胡龍骨牡蠣湯的實驗研究和進一步臨床應用、推廣提供參考。

關鍵詞 ?雙心疾??；柴胡龍骨牡蠣湯；作用機制；研究進展；綜述

doi： ?10.12102/j.issn.1672.1349.2024.10.013

雙心疾病表現(xiàn)為精神心理相關的心血管軀體癥狀，合并或未合并器質性心血管疾病 ?［1］ ，包括冠心病、高血壓、心律失常、心力衰竭等心血管疾病合并焦慮或抑郁狀態(tài)，也包括無器質性病變但表現(xiàn)為心血管系統(tǒng)功能紊亂的心臟神經癥。目前，心血管疾病是居民死亡的首位原因，2021年我國心血管疾病病人約3.3億人 ?［2］ ，其中住院冠心病合并抑郁癥的患病率為51% ?［3］ ，我國精神心理病人總數(shù)已超1億人 ?［4］ ，循環(huán)系統(tǒng)是心理障礙病人的首發(fā)癥狀 ?［5］ 。兩者相互影響、相互作用是雙心疾病高死亡率、高發(fā)病率的關鍵因素，引起了心血管疾病及精神疾病領域的廣泛關注，防治雙 心疾病迫在眉睫。雙心疾病以心血管疾病常規(guī)治療方案聯(lián)合抗焦慮、抗抑郁的精神類藥物為主，然而精神類藥物長期服用存在依賴性、記憶力下降、與心血管藥物的相互作用、心臟毒副作用等問題 ?［6.7］ 。越來越多的學者尋求中醫(yī)藥治療雙心疾病。中醫(yī)藥具有多成分、多效應、多靶點、協(xié)同作用等特點，在防治雙心疾病中發(fā)揮著身心同調的作用，在減輕心血管疾病癥狀的同時可緩解負性情緒，其中柴胡龍骨牡蠣湯是防治雙心疾病的重點方劑之一。

柴胡加龍骨牡蠣湯最早見于張仲景所著《傷寒論》中，書中記載：“傷寒八九日，下之，胸滿煩驚，小便不利，譫語，一身盡重，不可轉側者，柴胡加龍骨牡蠣湯主之” ?［8］ ，胸滿即胸中不適，與心血管疾病的病位一致，煩驚、譫語屬于精神異常的表現(xiàn)，綜合可見柴胡加龍骨牡蠣湯的表現(xiàn)與雙心疾病高度相似。柴胡加龍骨牡蠣湯重在疏解少陽，少陽是氣機之樞紐，被李東垣作為奉生之道，并提出“少陽用事，萬物方生”，可見疏解少陽氣機意義重大，治療多種疑難雜癥，效如桴鼓 ?［9］ 。柴胡加龍骨牡蠣湯疏肝解郁、和解少陽、安神定志的作用顯著 ?［10］ ，成為歷代醫(yī)家治療精神類疾患的經典名方?，F(xiàn) 代醫(yī)家已將其應用到臨床治療多種疾病，其中以精神心理及神經內科應用廣泛，隨著研究不斷深入，逐漸應用于心血管領域。大量臨床及實驗研究均表明，柴胡加龍骨牡蠣湯具有減輕癥狀、改善心功能、調節(jié)心律、協(xié)同降壓、提高硝酸甘油減停率、調節(jié)負性情緒等作用；相較于心血管藥物聯(lián)合精神類藥物，其具有療效顯著、不良反應少、安全性高、身心同調的優(yōu)勢?，F(xiàn)綜述柴胡龍骨牡蠣湯治療雙心疾病的臨床研究和實驗研究，以期為柴胡龍骨牡蠣湯的進一步實驗研究和臨床應用、推廣提供參考。

1 柴胡龍骨牡蠣湯治療雙心疾病的作用機制

雙心疾病的發(fā)病機制尚未明確。有研究顯示，下丘腦.垂體.腎上腺軸失調、自主神經功能紊亂、血小板功能障礙、內皮功能障礙、全身免疫激活等機制在雙心疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用 ?［11］ 。柴胡加龍骨牡蠣湯治療雙心疾病的機制主要在于調節(jié)神經遞質如多巴胺（DA）、去甲腎上腺素（NE）、谷氨酸（Glu）、5.羥色胺（5.HT）、一氧化氮（NO）、環(huán)磷酸腺苷（cAMP）等含量，通過移植骨髓間充質干細胞、降低炎性細胞因子如白細胞介素.1（IL.1）、白細胞介素.18（IL.18）、腫瘤壞死因子α（TNF.α）調節(jié)免疫功能，升高腎上腺皮質激素（ACTH）、皮質醇（CORT）表達水平調節(jié)內分泌系統(tǒng)，進而使神經.內分泌.免疫調節(jié)網(wǎng)絡達到穩(wěn)態(tài)，進而發(fā)揮治療雙心疾病的作用。

1.1 調節(jié)內分泌功能

下丘腦.垂體.腎上腺軸（HPA）是神經內分泌系統(tǒng)的重要組成部分，其功能亢進可能是雙心疾病的共病機制之一。一方面，心血管疾病病人HPA軸長期慢性激活，引起HPA軸功能亢進，出現(xiàn)心理障礙 ?［12］ ；另一方面，HPA軸功能亢進引起交感神經失衡、皮質醇長期分泌過多，導致心率異常、血管內皮損傷、心肌鉀減少、心室纖顫閾值、血脂代謝異常，表現(xiàn)為多種心血管疾病 ?［13.14］ 。血清ATCH、CORT水平可直接反映HPA軸的功能狀態(tài) ?［15］ ，柴胡加龍骨牡蠣湯可升高急性心肌梗死合并焦慮小鼠左室射血分數(shù)（LVEF）、左室短軸縮短率（LVFS），減小左室舒張末期內徑（LVEDD），提升水平和垂直運動得分，血清ACTH和CORT含量明顯降低，提示柴胡加龍骨牡蠣湯可能通過抑制ACTH、CORT含量，調節(jié)交感神經興奮性，減輕應激反應，降低HPA的亢奮程度，達到改善焦慮狀態(tài)及心功能的目的 ?［16］ 。有研究采用不確定空瓶刺激法結合冠狀動脈左前降支結扎建立心肌梗死合并焦慮模型，灌胃柴胡加龍骨牡蠣湯的大鼠LVEF、LVFS明顯升高，左室收縮末期內徑（LVESD）、LVEDD明顯下降，運動水平得分增加，高架十字迷宮實驗傾向于待在開臂里，外周血下丘腦促腎上腺皮質激素釋放因子（CRF）、ACTH及CORT含量明顯下降，證實了柴胡龍骨牡蠣湯具有改善心功能、增強運動能力、減少壞死心肌細胞炎性浸潤、增加海馬區(qū)尼氏小體數(shù)量的作用，其機制可能與調控HPA軸功能有關 ?［17］ 。康大力等 ?［18］ 為探討柴胡加龍骨牡蠣湯對慢性應激大鼠HPA軸的影響，將40只大鼠隨機分為空白對照組、模型對照組、柴胡加龍骨牡蠣湯200 mg/kg組、柴胡加龍骨牡蠣湯500 mg/kg組、陽性對照組，除空白對照組外，其余4組采用不同刺激因子持續(xù)刺激21 d制備模型；制模成功后，空白對照組、模型對照組灌胃等量蒸餾水，柴胡加龍骨牡蠣湯200 mg/kg組、柴胡加龍骨牡蠣湯500 mg/kg組灌胃柴胡加龍骨牡蠣湯浸膏干粉，陽性對照組給予氟西汀，每日1次，連續(xù)21 d；結果顯示，柴胡加龍骨牡蠣湯可顯著提高大鼠對糖水的消耗，提升行為學指標，降低血漿ATCH、CORT濃度，提示柴胡加龍骨牡蠣湯可抑制慢性應激引起的HPA軸亢進，達到調節(jié)負性情緒及防治心血管疾病的目的。

1.2 調節(jié)神經遞質

腦源性神經營養(yǎng)因子（BDNF）是神經營養(yǎng)因子的重要成分，主要分布于海馬區(qū)，既參與神經元再生，又可塑造突觸，BDNF低水平可增加抑郁樣行為 ?［19］ 。相關研究顯示，BDNF表達與血管內皮細胞增殖、存活、移行相關，其表達缺陷引起血管內皮細胞間信號傳導異常和心肌細胞凋亡，與動脈粥樣硬化、缺血性心肌病等心血管疾病密切相關 ?［20］ 。趙迪克等 ?［21］ 研究顯示，柴胡龍骨牡蠣湯可升高海馬5.HT、NE、cAMP含量，提高海馬蛋白激酶A（PKA）蛋白表達、環(huán)磷腺苷效應元件結合蛋白（CERB）和BDNF蛋白及mRNA表達，即上調抑郁大鼠海馬單胺類神經遞質，激活cAMP/PKA.CREB.BDNF信號通路，上調BDNF表達，發(fā)揮保護海馬神經元及功能的作用。王欽等 ?［22］ 實驗研究顯示，柴胡龍骨牡蠣湯通過上調大鼠海馬BDNF/激活酪氨酸激酶受體（TrkB）/CREB信號通路，促使生長因子表達，通過多種分泌方式與其特異性受體TrkB結合，促使細胞內環(huán)磷腺苷效應元件結合蛋白磷酸化，顯著改善經慢性應激刺激后大鼠的抑郁樣行為，增強海馬組織神經元的再生與修復。目前，關于柴胡加龍骨牡蠣湯調節(jié)神經因子治療雙心疾病主要側重于干預心理障礙的研究，但作用于心血管疾病相關機制的研究較少，神經遞質與血管內皮功能密切相關，具體機制及通路有待進一步研究證實。

1.3 抑制炎癥反應

炎癥反應與心血管疾病和心理障礙關系密切，一方面，炎癥反應是導致心血管疾病的重要因素，如動脈斑塊形成是一個慢性炎癥過程，炎癥標志物如IL.1、白細胞介素6（IL.6）、TNF.α和C反應蛋白均參與了動脈粥樣硬化和心血管疾病的發(fā)生發(fā)展 ?［23］ ；另一方面，免疫引起的炎癥反應增加心肌損傷和心肌梗死范圍同時將誘導個體行為改變，引起抑郁癥、焦慮的發(fā)生，是心理障礙發(fā)病的關鍵機制之一 ?［24］ 。尚立芝等 ?［25］ 為探討柴胡加龍骨牡蠣湯對抑郁大鼠海馬NOD樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3（NLRP3）通路的作用及機制，將60只大鼠分為正常組、模型組、中藥高劑量組、中藥中劑量組、中藥低劑量組、抑制劑組，采用慢性溫和不可預見性應激（CUMS）制備抑郁大鼠模型，中藥各劑量組灌胃不同劑量的柴胡加龍骨牡蠣湯，抑制劑組腹腔注射NLRP3抑制劑（MCC950），正常組及模型組灌胃生理鹽水21 d，結果顯示，柴胡加龍骨牡蠣湯可提高小鼠糖水偏好、縮短新奇攝食時間、減弱NLRP3、凋亡相關微粒蛋白（ASC）、半胱氨酸天門冬氨酸蛋白水解酶.1（Caspase.1）蛋白表達，降低IL.1β和IL.18水平，進而減輕抑郁行為，其機制可能與抑制炎性小體通路有關。侯季秋等 ?［26］ 將60只SD大鼠隨機分為假手術組（9只）、心肌梗死合并焦慮組（17只）、心肌梗死組（17只）、中藥組（17只），采用結扎冠狀動脈左前降支方法造模心肌梗死，焦慮組采用空瓶刺激法造模，造模成功后，中藥組灌胃柴胡加龍骨牡蠣湯，其余各組灌胃等量蒸餾水7 d；結果顯示，處于焦慮狀態(tài)下的心肌梗死大鼠海馬區(qū)發(fā)生嚴重炎癥反應，且柴胡龍骨牡蠣湯通過調節(jié)海馬區(qū)NLRP3/Gasdermin D蛋白（GSDMD）炎性信號通路，抑制海馬區(qū)細胞發(fā)生凋亡及炎性因子的釋放，減輕炎癥反應，改善心肌梗死合并焦慮大鼠心功能及焦慮狀態(tài)。

核轉錄因子（NF）.κB信號通路是目前研究廣泛的多種炎癥反應的關鍵調節(jié)因子。NF.κB介導的炎癥反應是冠心病發(fā)展進程中的關鍵因素，在心肌梗死的病理生理過程中發(fā)揮著重要作用 ?［27］ ，NF.κB在神經元中有活性，參與神經細胞發(fā)育、生長和凋亡過程，在焦慮狀態(tài)中發(fā)揮著重要作用。當某些病理因素刺激時，NF.κB與核轉錄因子κB的抑制蛋白（IκB）解離活化進入細胞核，激活多種炎癥相關基因表達，促進炎性因子及炎癥趨化因子的釋放，如IL.6、TNF.α等，TNF.α、IL.6通過釋放血小板源性生長因子，致使血小板數(shù)量增多，促進血栓形成，提高心肌細胞間黏附分子表達，增加心肌細胞和中性粒細胞的黏附作用，導致心肌細胞死亡和心肌功能障礙，進一步加重炎癥 反應。相關研究顯示，柴胡加龍骨牡蠣湯一方面通過抑制NF.κB 及其下游促炎因子（TNF.α）表達，減輕梗死后炎癥反應，促進體內外骨髓間充質干細胞動員，從而促進心肌修復，改善心功能；另一方面通過促進胰島素樣生長因子1（IGF.1）、成纖維細胞生長因子 2（FGF.2）表達，降低神經生長因子（NGF）和生長關聯(lián)蛋白43（GAP43）含量，從而增強骨髓間充質干細胞旁分泌作用，改善心肌梗死邊緣區(qū)局部微環(huán)境，抑制梗死后交感重構，改善焦慮狀態(tài) ?［28.29］ 。王倩等 ?［30］ 研究顯示，柴胡龍骨牡蠣湯通過調控NF.κB信號通路，降低IL.1β、TNF.α、IL.6等炎性因子表達，升高IκBa蛋白表達，保護海馬神經元及心肌細胞，達到改善負性情緒及預防血栓的目的。侯季秋 ?［31］ 動物研究顯示，柴胡加龍骨牡蠣湯通過降低趨化因子受體4（CXCR4）過表達，抑制CXCR4/NF.κB/GSDMD炎癥信號通路激活，減輕心肌組織炎性因子浸潤，促進心肌梗死邊緣區(qū)心肌細胞修復，改善心功能，降低心肌梗死后皮層及海馬區(qū)NLRP3、Caspase.1、GSDMD、IL.1β、IL.18炎性因子表達，調節(jié)腦神經遞質5.HT、DA合成，緩解心肌梗死大鼠焦慮樣行為。與史金玉 ?［32］ 研究結果一致。

1.4 骨髓源間充質干細胞移植

骨髓源間充質干細胞具有多胚層的分化能力及強大的旁分泌功能，其具備的體細胞再生能力、免疫調節(jié)能力、內皮功能等特點使得其成為最具應用前景的雙心治療方案 ?［33］ 。已有研究顯示，骨髓源間充質干細胞移植可改善心功能，提升LVEF，減小心肌梗死面積，降低心力衰竭分級，改善心理障礙等 ?［34.35］ ，全面調節(jié)連接心血管疾病和心理疾病的多項系統(tǒng)功能。王超等 ?［28］ 為探討柴胡加龍骨牡蠣湯對心肌梗死大鼠骨髓干細胞因子受體（c.kit＋）干細胞動員的影響，將72只大鼠分為假手術組、模型組、中藥組，采用結扎冠狀動脈前降支方法建立大鼠心 肌梗死模型，以心電圖Ⅰ、aVL、V 1～V 6 導聯(lián)中6個以上出現(xiàn)病理性Q波作為造模成功的標志，造模成功后，假手術組和模型組連續(xù)14 d灌胃蒸餾水，中藥組湯連續(xù)14 d灌胃柴胡加龍骨牡蠣湯；結果顯示，柴胡龍骨牡蠣湯可提高心肌梗死大鼠LVEF和LVFS、增加梗死第7天c.kit＋峰值、梗死邊緣區(qū)c.kit＋陽性細胞數(shù)，結合骨髓和外周血升高的c.kit＋干細胞數(shù)量，部分骨髓c.kit＋干細胞最終成功歸巢至心肌梗死部位，完成了心肌修復，可一定程度抑制心功能進一步惡化，仍缺乏直接證據(jù)證實心肌部位增加的c.kit＋干細胞來源于骨髓。

1.5 改善內皮功能

內皮功能障礙主要表現(xiàn)為血管收縮和舒張功能紊亂，包括內皮炎癥增強、白細胞黏附增多、氧化應激、內皮增殖與遷移能力增強、內皮屏障功能受損等，是多種心血管疾病常見的病理特征 ?［36］ 。負性情緒引起血管內皮功能障礙，內皮功能與病人精神狀態(tài)呈負相關 ?［37］ 。黃芩素是黃芩的主要有效成分，瞿晶田等 ?［38］ 應用黃芩素孵育大鼠心臟微血管內皮細胞24 h后，測定細胞活力、血清一氧化氮（NO）含量、細胞內皮型一氧化氮合成酶（eNOS）蛋白表達，結果顯示，黃芩素可能通過促進內皮細胞eNOS蛋白表達與NO釋放，增強乙酰膽堿對血管的舒張作用。動物研究顯示， 黃芩素通過改善血管內皮功能和結構紊亂達到降壓的目的 ?［39］ 。

1.6 抗血小板活化

情緒障礙病人血小板活化標志物顯著增高，血小板活化和聚集又是血栓形成導致心血管不良事件發(fā)生的主要原因 ?［40］ 。彭珍 ?［39］ 將133例原發(fā)性高血壓病人隨機分為對照組（67例）和觀察組（66例），對照組予以西醫(yī)療法，觀察組在對照組基礎上予以柴胡加龍骨牡蠣湯加減治療，比較兩組中醫(yī)證候療效、治療前后血液流變學指標，結果顯示，觀察組全血高切黏度、血漿比黏度、全血低切黏度、紅細胞聚集指數(shù)明顯低于對照組，可見柴胡加龍骨牡蠣湯可有效改善異常的血液流變學。張曉羽 ?［41］ 為觀察柴胡加龍骨牡蠣湯結合康復治療心理應激性心肌缺血的療效及機制，將246例冠心病合并精神心理障礙病人隨機分為對照組、單純中藥組、康復治療組，分別給予安慰劑、中藥顆粒、中藥顆粒加心理康復治療6周，結果顯示，中藥組及康復治療組血小板活化指標血栓素B 2（TXB 2）均下降，提示柴胡加龍骨牡蠣湯可能通過下調血小板活化因子發(fā)揮對雙心疾病的治療作用。

1.7 調節(jié)自主神經

交感神經平衡對血壓、心率、血管收縮等心血管系統(tǒng)影響較大，兒茶酚胺類物質是交感神經活性的標志物，其在心理疾病和心血管疾病病人血清中顯著增加 ?［42］ 。有研究顯示，柴胡加龍骨牡蠣湯用藥6周后可顯著降低兒茶酚胺濃度，調節(jié)交感神經，升高心率變異性 ?［41］ 。心率變異性是心血管病人死亡的獨立預測因素，心率變異性異常提示自主神經紊亂，其中全部竇性心搏RR間期的標準差（SDNN）、24 h連續(xù)5 min正常RR間期標準差均值（SDNNindex）代表自主神經系統(tǒng)改變心率的能力。高鑫 ?［43］ 為觀察柴胡加龍骨牡蠣湯對自主神經功能的影響，將60例心絞痛合并抑郁癥病人分為對照組和治療組，對照組予以西醫(yī)常規(guī)治療，治療組在西醫(yī)常規(guī)治療基礎上加用柴胡加龍骨牡蠣湯干預，4周后發(fā)現(xiàn)治療組心率變異性顯著提高，其機制可能通過調節(jié)自主神經系統(tǒng)，減少心理障礙對心血管系統(tǒng)的影響并改善病人預后。

2 柴胡龍骨牡蠣湯治療雙心疾病的臨床研究

雙心疾病發(fā)病率不斷上升，嚴重危及人類生命及生存質量，在治療中存在抗焦慮、抑郁藥物依賴性、成癮性，病人耐受性差、依從性差，易與其他藥物產生不良反應等問題。柴胡加龍骨牡蠣湯聯(lián)合心血管藥物治療雙心疾病療效顯著，尤其是冠心病合并焦慮/抑郁、高血壓合并失眠/焦慮、快速型心律失常合并焦慮/抑郁、神經癥等疾病，可有效阻斷心理障礙、心血管疾病相互影響形成的惡性循環(huán)，達到雙心同治的目的；柴胡加龍骨牡蠣湯不僅可降低各種精神量表評分，提高生活質量，下調中醫(yī)證候積分，并提高硝酸甘油減停率、心房顫動閾值，協(xié)同降壓、改善心功能等作用 ?［44.46］ ，充分展現(xiàn)中醫(yī)特色之異病同治。柴胡龍骨牡蠣湯治療雙心疾病的臨床應用研究見表1～表3。

3 小結與展望

雙心疾病高死亡率的主要原因是心血管疾病與心理疾病之間的交互作用加速了不良預后，故雙心同治從根本上可有效阻斷這種惡性循環(huán)。目前，缺乏有效的干預及治療措施，尤其是心理障礙的治療面臨諸多難題，首先病人對精神心理疾病認識的不足，加之精神類藥物的不良反應及依賴性，使病人對精神類藥物接受程度較低，不能有效干預情志障礙對心血管疾病產生的不良影響，故雙心疾病的診療有待進一步改善。目前，雙心疾病的治療主要是心血管疾病基礎藥物聯(lián)合精神類藥物，但目前臨床忽略了兩病之間的聯(lián)系，整體調理是中醫(yī)治療的特點，柴胡加龍骨牡蠣湯既可改善負 性情緒又可作用于心血管系統(tǒng)，成為治療雙心疾病的優(yōu)勢選擇。

本文探討了柴胡加龍骨牡蠣湯治療雙心疾病的共病機制，包括對HPA軸功能亢進、神經營養(yǎng)因子、炎癥反應等，為雙心疾病藥物的研發(fā)提供了思路。柴胡加龍骨牡蠣湯治療雙心疾病的機制研究尚未明確，今后可充分利用網(wǎng)絡藥理學、組學等技術手段預測作用靶點及通路，深入探索其作用機制。臨床研究文獻整體質量偏低，缺乏大數(shù)據(jù)、多樣本、隨機雙盲對照試驗，影響了研究結果的可信度， 缺乏對遠期療效的評價，無法評估柴胡加龍骨牡蠣湯對病人遠期預后的影響。

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（收稿日期：2023.02.01）

（本文編輯 薛妮）