楊立 龔光遠(yuǎn) 羅浩

摘要 目的： 觀察伊伐布雷定聯(lián)合達(dá)格列凈治療射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭（HFpEF）的臨床療效。 方法： 選取146例HFpEF病人為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法將病人分為對(duì)照組（73例）和觀察組（73例）。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，對(duì)照組予以達(dá)格列凈治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用伊伐布雷定治療。比較兩組治療前和治療6個(gè)月后心功能指標(biāo)、H2FPEF評(píng)分、24 h心率、6 min步行試驗(yàn)（6MWT）、氨基末端腦鈉肽前體（NT.proBNP）、CD40L、血管細(xì)胞黏附因子.1（VCAM.1）、白細(xì)胞介素1β（IL.1β）及腫瘤壞死因子.α（TNF.α）水平；觀察兩組不良反應(yīng)、6個(gè)月內(nèi)再住院率及全因死亡率。 結(jié)果： 與對(duì)照組治療后比較，觀察組治療后左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）升高，左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）及左室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）降低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P ＞0.05）。與治療前比較，兩組治療后6MWT延長(zhǎng)，H2FPEF評(píng)分、24 h心率和NT. proBNP水平及CD40L、VCAM.1、IL.1β、TNF.α降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P ＜0.05）； 與對(duì)照組治療后比較，觀察組治療后6MWT延長(zhǎng)，H2FPEF評(píng)分、24 h心率和NT.proBNP水平及CD40L、VCAM.1、IL.1β、TNF.α降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué) 意義（ P ＜0.05）。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率、6個(gè)月內(nèi)再住院率和全因死亡率低于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P ＞0.05）。 ?結(jié)論： 伊伐布雷定聯(lián)合達(dá)格列凈可改善HFpEF病人臨床療效，減輕炎癥反應(yīng)，且無明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

關(guān)鍵詞 ?射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭；伊伐布雷定；達(dá)格列凈；炎性因子；心功能

doi： ?10.12102/j.issn.1672.1349.2024.10.023

心血管病研究數(shù)據(jù)顯示，2019年我國(guó)心血管病患病人數(shù)約為2.9億例，其中心力衰竭是心血管疾病的終末期，患病人數(shù)約為1 250萬例，是導(dǎo)致心血管疾病病人死亡的主要原因之一 ?［1］ 。目前，心力衰竭分為射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭（HFpEF）、射血分?jǐn)?shù)中間值心力衰竭（HFmrEF）和射血分?jǐn)?shù)降低型心力衰竭（HFrEF）。HFpEF發(fā)病率較高，約占心力衰竭病人的50%，3～5年可進(jìn)展為HFrEF，如何早期有效診治至關(guān)重要 ?［2］ 。HFpEF發(fā)病機(jī)制尚未明確，有研究顯示，交感神經(jīng)、炎癥反應(yīng)、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)等激活，造成心肌細(xì)胞損傷，導(dǎo)致心室重塑，是重要的環(huán)節(jié) ?［3］ 。其中，心率升高是上述系統(tǒng)激活后產(chǎn)生的直接后果，可增加心肌耗氧量，減少心肌灌注，同時(shí)也是心力衰竭病人死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 ?［4］ 。因此，降低心率是HFpEF病人治療的重要目標(biāo)和改善預(yù)后的關(guān)鍵因素。

伊伐布雷定通過抑制竇房結(jié)If電流，降低竇房結(jié)自律性，從而減緩心率，在心力衰竭病人心率控制及預(yù)后改善方面可顯著獲益 ?［5］ 。達(dá)格列凈是鈉.葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑，除降糖外，具有抑制心力衰竭病人心室重塑、改善預(yù)后的作用，已作為心力衰竭病人重要的治療藥物之一 ?［6］ 。上述兩種藥物聯(lián)用對(duì)HFpEF病人臨床治療效果如何，相關(guān)研究較少。本研究觀察伊伐布雷定聯(lián)合達(dá)格列凈治療HFpEF的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2021年1月—2022年4月中國(guó)人民解放軍陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院就診的HFpEF病人146例，其中男82例，女64例，年齡52～72歲。采用隨機(jī)數(shù)字表法將病人分為對(duì)照組（73例）和觀察組（73例）。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P ＞0.05），詳見表1。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)指南發(fā)布的HFpEF診斷標(biāo)準(zhǔn) ?［7］ ；竇性心律，心率≥75次/min。排除標(biāo)準(zhǔn)：急性心功能不全病人；血壓＜90/60 mmHg或有休克臨床表現(xiàn)的病人；存在竇房結(jié)綜合征、房室傳導(dǎo)阻滯的病人；嚴(yán)重肝、腎功能不全的病人；對(duì)本研究藥物過敏的病人。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并獲得病人知情同意。

1.2 研究方法

所有病人入院后均給予常規(guī)抗心力衰竭藥物，如利尿劑、血管緊張素酶抑制劑等。對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用達(dá)格列凈（國(guó)藥準(zhǔn)字J20170039，阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：每片5 mg），每次5 mg，每日1次口服。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用伊伐布雷定（批號(hào)：H20150217，法國(guó)施維雅制藥公司生產(chǎn)，規(guī)格：每片5 mg），每次5 mg，每日2次口服。兩組均治療6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1）記錄兩組治療前后H2FPEF評(píng)分，評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：體質(zhì)指數(shù)＞30 kg/m 2計(jì)2分；陣發(fā)性或持續(xù)性心房顫動(dòng)計(jì)3分；年齡＞60歲計(jì)1分；高血壓（服用兩種或兩種以上降壓藥）計(jì)1分；肺動(dòng)脈高壓（多普勒超聲心動(dòng)圖顯示肺動(dòng)脈收縮壓＞35 mmHg）計(jì)1分；充盈壓（多普勒超聲心動(dòng)圖E/e′＞9）計(jì)1分。低評(píng)分（0～1分）：HFpEF可能性低；中等評(píng)分（2～5分）：需進(jìn)一步檢查明確；高評(píng)分（6～9分）：HFpEF可能性高。2）采用超聲心動(dòng)圖測(cè)定各組治療前后心功能，心功能指標(biāo)包括左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）及左室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）。3）采用動(dòng)態(tài)心電圖測(cè)定病人治療前后24 h心率。4）采用6 min步行試驗(yàn)（6MWT）測(cè)量病人治療前后6 min內(nèi)平地快速步行的距離。5）采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)治療前后氨基末端腦鈉肽前體（NT.proBNP）水平；采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法檢測(cè)治療前后CD40L、 血管細(xì)胞黏附因子.1（VCAM.1）、 白細(xì)胞介素1β（IL.1β）及腫瘤壞死因子.α（TNF.α）水平。6）觀察不良反應(yīng)（心動(dòng)過緩、惡性嘔吐、皮疹等）、6個(gè)月內(nèi)再住院率及全因死亡率發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x ?± s ）表示，采用 ?t 檢驗(yàn)；定性資料以例數(shù)、百分比（%）表示，采用 χ ?2檢驗(yàn)。以 P ＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后心臟超聲相關(guān)指標(biāo)比較

與對(duì)照組治療后比較，觀察組治療后LVEF升高， LVEDD和LVESD降低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P ＞ 0.05）。詳見表2。

2.2 兩組治療前后H2FPEF評(píng)分、24 h心率、6MWT及NT.proBNP比較

與治療前比較，兩組治療后6MWT延長(zhǎng)，H2FPEF評(píng)分、24 h心率和NT.proBNP水平降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P ＜0.05）。與對(duì)照組治療后比較，觀察組 治療后6MWT延長(zhǎng)，H2FPEF評(píng)分、24 h心率和 NT.proBNP水平降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P ＜0.05）。詳見表3。

2.3 兩組治療前后炎性指標(biāo)比較

與治療前比較，兩 組治療后CD40L、VCAM.1、IL.1β 及TNF.α水平降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P ＜0.05）；與對(duì)照組治療后比較，觀察組治療后CD40L、VCAM.1、 IL.1β及TNF.α水平降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P ＜0.05）。 詳見表4。

2.4 兩組藥物不良反應(yīng)及預(yù)后情況比較

觀察組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率、6個(gè)月內(nèi)再住院率 和全因死亡率低于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （ P ＞0.05）。詳見表5。

3 討 論

心力衰竭已成為影響病人生活質(zhì)量的全球流行性疾病，給醫(yī)療系統(tǒng)造成巨大負(fù)擔(dān)。隨著人口老齡化，心力衰竭患病率顯著增加，約75%的心力衰竭發(fā)生在老年人群 ?［8］ 。既往中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)發(fā)布了心力衰竭治療指南，主要藥物包括腎素.血管緊張素.醛固酮拮抗劑、β受體阻滯劑、利尿劑等，盡管現(xiàn)有的藥物和三腔起搏器植入治療可減緩心力衰竭的發(fā)展并改善心功能，一定程度可改善病人預(yù)后，但隨著病情的進(jìn)展，上述治療方法的臨床獲益顯著降低。針對(duì)心力衰竭病人，特別是HFpEF病人，如何在原有治療方法基礎(chǔ)上，提高臨床療效，改善預(yù)后，是臨床的研究重點(diǎn)。

既往認(rèn)為HFpEF的病理生理基礎(chǔ)是舒張功能障礙，其決定因素是心室肌壁僵硬度增加和順應(yīng)性降低，繼而引起左室舒張末期壓力升高和心室充盈功能障礙 ?［9］ 。近年來，人們逐漸認(rèn)識(shí)到HFpEF是一種復(fù)雜的多器官綜合征，伴有左室收縮功能不全、骨骼肌功能異常、自主神經(jīng)功能及全身性血管功能障礙等。HFpEF伴隨的多器官損害導(dǎo)致全身性促炎反應(yīng)，繼而引起全身性微血管炎癥及心肌纖維化 ?［10］ 。

達(dá)格列凈作為降糖藥，除了應(yīng)用于糖尿病病人外，在心力衰竭病人的治療方面表現(xiàn)出了巨大潛力。有研究顯示，達(dá)格列凈可一定程度逆轉(zhuǎn)心力衰竭病人心室重構(gòu)，改善預(yù)后，降低全因死亡率 ?［11］ 。既往研究顯示，心力衰竭病人臨床獲益與心率降低程度密切相關(guān)，β受體阻滯劑可顯著降低心率，減少心肌耗氧，進(jìn)一步降低心力衰竭病人再住院率和死亡率 ?［12］ 。這些臨床獲益一定程度無法改善心力衰竭病人運(yùn)動(dòng)能力和生活質(zhì)量，其中負(fù)性肌力作用不容忽視。

伊伐布雷定是一種新型減慢心率的藥物，主要抑制竇房結(jié)If通道，在不影響心臟傳導(dǎo)和復(fù)極化情況下選擇性減慢心率，改善左心室舒張期充盈，減少心肌耗氧量 ?［13］ 。對(duì)HFpEF病人，伊伐布雷定聯(lián)合達(dá)格列凈是否可進(jìn)一步改善臨床療效及預(yù)后，相關(guān)研究報(bào)道較少。本研究結(jié)果顯示，伊伐布雷定聯(lián)合達(dá)格列凈可顯著改善HFpEF病人臨床療效，主要表現(xiàn)為6MWT和LVEF顯著改善，NT.proBNP和心率顯著降低。有研究顯示，機(jī)體炎癥反應(yīng)激活可促進(jìn)心肌重塑，參與心力衰竭的發(fā)生及發(fā)展過程 ?［14］ 。CD40L、VCAM.1、IL.1β和TNF.α是炎癥反應(yīng)激活的重要標(biāo)志物，CD40L可激活T細(xì)胞，促進(jìn)下游多種炎性因子釋放，VCAM.1參與并放大了免疫應(yīng)答效應(yīng)，對(duì)B細(xì)胞及T細(xì)胞的激活發(fā)揮輔助調(diào)節(jié)作用 ?［15］ 。本研究結(jié)果顯示，伊伐布雷定聯(lián)合達(dá)格列凈可抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)，降低外周血炎性指標(biāo)水平，進(jìn)而抑制心肌重塑。本研究結(jié)果還顯示，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P ＞0.05），說明伊伐布雷定聯(lián)合達(dá)格列凈安全性較好；聯(lián)合用藥是否可改善病人長(zhǎng)期預(yù)后，還需增加樣本量及延長(zhǎng)病人觀察時(shí)間進(jìn)一步探討。

綜上所述，伊伐布雷定聯(lián)合達(dá)格列凈可顯著改善HFpEF病人臨床療效，減輕炎癥反應(yīng)，且無明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

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（收稿日期：2023.01.11）

（本文編輯 薛妮）