劉威 陳瑞欣 郭金朋

摘 ?要??記憶鞏固通常在記憶編碼后的休息或睡眠期間緩慢發(fā)生。然而， 在應(yīng)激狀態(tài)下， 記憶有可能被快速鞏固。鑒于長期以來缺乏對人類記憶鞏固期神經(jīng)活動(dòng)的量化方法， 應(yīng)激狀態(tài)下記憶快速鞏固的機(jī)制尚未明確。本研究擬采用計(jì)算神經(jīng)科學(xué)手段， 詳細(xì)刻畫應(yīng)激狀態(tài)下人類情景記憶鞏固期的神經(jīng)重放過程。此外， 我們還將整合認(rèn)知心理學(xué)、腦成像技術(shù)、機(jī)器學(xué)習(xí)、神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)控、應(yīng)激誘發(fā)及生理生化檢測等跨學(xué)科方法， 來驗(yàn)證應(yīng)激對神經(jīng)重放的“雙刃劍”效應(yīng)假說： 盡管應(yīng)激可能會(huì)加快神經(jīng)重放的速度， 促進(jìn)記憶鞏固， 但它同時(shí)也可能會(huì)降低神經(jīng)重放的準(zhǔn)確性并干擾其順序。本研究將： （1）比較應(yīng)激和非應(yīng)激狀態(tài)下神經(jīng)重放的多維特征差異; （2）探尋應(yīng)激狀態(tài)下神經(jīng)重放與記憶提取和編碼的交互作用; （3）嘗試?yán)蒙窠?jīng)內(nèi)分泌和環(huán)境策略來調(diào)控人類的應(yīng)激反應(yīng)， 進(jìn)而影響神經(jīng)重放。本研究能夠有助于確定促進(jìn)記憶鞏固的理想大腦狀態(tài)， 并整合人類和動(dòng)物的神經(jīng)重放研究。同時(shí)， 本研究還可能為保護(hù)應(yīng)激狀態(tài)下的情景記憶功能， 以及干預(yù)應(yīng)激類精神疾病中的記憶障礙提供全新策略。

關(guān)鍵詞??記憶鞏固， 記憶提取， 應(yīng)激， 神經(jīng)重放， 情景記憶

分類號??B845

1問題提出

現(xiàn)代社會(huì)中， 超負(fù)荷的應(yīng)激和精神壓力已悄然成為威脅我國人民生活質(zhì)量和精神健康水平的重要因素?？茖W(xué)研究表明： 應(yīng)激不僅可能短期內(nèi)損害認(rèn)知功能， 還可能轉(zhuǎn)變?yōu)槁詨毫Γ?從而成為一系列精神疾?。ㄈ缫钟舭Y、焦慮癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙）的關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)因素（de Kloet et al.， 2005）。因此， 加強(qiáng)應(yīng)激相關(guān)的科學(xué)研究， 深入探討其潛在的負(fù)性影響及其機(jī)制， 并開發(fā)有效的調(diào)節(jié)手段，

是面向人民生命健康進(jìn)行科學(xué)創(chuàng)新的重要研究課題。

精神壓力（或廣義的壓力）包含急性壓力（Acute?Stress）和慢性壓力（Chronic Stress）。未經(jīng)干預(yù)的急性壓力有一定概率轉(zhuǎn)化為慢性壓力。本研究中的應(yīng)激指急性壓力， 強(qiáng)調(diào)特定時(shí)間窗口內(nèi)的生理?心理反應(yīng)。如各種令人精神高度緊張、極具威脅性的突發(fā)事件。小到如突然受到傷害、意外受傷、重要考試及升學(xué)、就業(yè)面試， 大到親身經(jīng)歷或目睹的嚴(yán)重事故或自然災(zāi)害， 如： “MH370”失聯(lián)、“5?12”汶川大地震、“9?11”飛機(jī)失事。從實(shí)驗(yàn)/生理心理學(xué)角度考慮， 急性應(yīng)激的生理指標(biāo)明確， 且可以在實(shí)驗(yàn)室中， 符合人類實(shí)驗(yàn)倫理的程序下進(jìn)行誘發(fā)操作， 適合腦成像研究。

應(yīng)激如何作用于記憶是應(yīng)激研究領(lǐng)域的一個(gè)核心問題（Schwabe et al.， 2022）。早在科學(xué)尚不發(fā)達(dá)的中世紀(jì)， 民眾就有了應(yīng)激與記憶之間關(guān)系的感性認(rèn)識(shí)。中世紀(jì)的一些部落居民有著這樣一種習(xí)俗： 當(dāng)成人希望部落中的幼兒記住一些具有歷史意義的慶典時(shí)， 會(huì)在幼兒參與完慶典后把他們立即丟入水中。因?yàn)樗麄兿嘈胚@樣可以在幼兒腦中留下關(guān)于慶典終生難忘的記憶（McGaugh， 2003）。

上述民間習(xí)俗表明： 人們早已認(rèn)識(shí)到應(yīng)激對于促進(jìn)記憶鞏固， 形成持久記憶痕跡的潛在作用。迄今為止， 我們對于記憶鞏固的機(jī)制理解主要來自于動(dòng)物模型的分子神經(jīng)科學(xué)研究（Ambrose et al.， 2016; Carr et al.， 2011; Karlsson & Frank， 2009）。盡管動(dòng)物研究可以深入解析記憶鞏固的神經(jīng)環(huán)路， 但受限于動(dòng)物可執(zhí)行的記憶任務(wù)類型， 難以把其記憶鞏固期神經(jīng)活動(dòng)和具體記憶表現(xiàn)關(guān)聯(lián)起來。人類無創(chuàng)神經(jīng)成像嘗試解釋記憶鞏固期神經(jīng)活動(dòng)和隨后記憶表現(xiàn)之間的關(guān)聯(lián)， 但因長期缺乏對記憶鞏固期神經(jīng)活動(dòng)進(jìn)行精確量化的方法， 往往局限于利用腦活動(dòng)強(qiáng)度、模式和功能連接粗略描述記憶鞏固， 并未對記憶鞏固期記憶重放的動(dòng)態(tài)神經(jīng)過程進(jìn)行描述（Tambini et al.， 2010;

Tambini & Davachi， 2013， 2019）。然而， 近年來， 隨著高時(shí)間分辨率的無創(chuàng)腦成像與機(jī)器學(xué)習(xí)及計(jì)算建模深度結(jié)合， 使得描述人類記憶鞏固期的神經(jīng)重放（Neural Replay）成為可能（Liu， Dolan et al.， 2019; Liu， Dolan et al.， 2021; Schuck & Niv， 2019a; Wittkuhn & Schuck， 2021）。以往研究聚焦于正常狀態(tài)下的神經(jīng)重放， 并重點(diǎn)考察其與決策等高級智能的關(guān)系（Kurth-Nelson et al.， 2023; Liu， Mattar et al.， 2021）， 對于應(yīng)激如何影響記憶鞏固期的人類神經(jīng)重放這一科學(xué)問題， 尚缺乏研究。我們通過文獻(xiàn)檢索， 總結(jié)了應(yīng)激對記憶鞏固影響的前期文獻(xiàn)， 并制作為表1。通過表1可以看到， 在不考慮記憶準(zhǔn)確性和順序性的情況下， 前人研究大多發(fā)現(xiàn)應(yīng)激對記憶鞏固的促進(jìn)作用。尚未有研究通過多種的記憶提取范式探測應(yīng)激對記憶鞏固的雙刃劍效應(yīng)。

本研究旨在整合認(rèn)知心理學(xué)、腦成像技術(shù)、機(jī)器學(xué)習(xí)、計(jì)算建模、神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)控和應(yīng)激的生理生化檢測等跨學(xué)科方法， 利用計(jì)算神經(jīng)科學(xué)手段揭示應(yīng)激下記憶快速鞏固的認(rèn)知神經(jīng)機(jī)制， 并考察應(yīng)激下神經(jīng)重放特征與記憶提取及編碼的關(guān)系及其如何受到神經(jīng)內(nèi)分泌和環(huán)境調(diào)控。本研究為記憶鞏固尋找理想的大腦狀態(tài)（Seek for the optimal state for memory consolidation）以及整合人類和動(dòng)物的應(yīng)激和神經(jīng)重放研究有理論意義; 同時(shí)實(shí)踐上也能為保護(hù)應(yīng)激下記憶功能， 理解和干預(yù)應(yīng)激類精神疾病的記憶受損提供參考與指導(dǎo)。

2國內(nèi)外研究現(xiàn)狀和發(fā)展動(dòng)態(tài)分析

2.1應(yīng)激的生理心理效應(yīng)及其對記憶功能的影響

應(yīng)激是一把雙刃劍： 一方面， 它讓我們快速察覺危險(xiǎn)， 為未來挑戰(zhàn)做好準(zhǔn)備; 另一方面， 它也使得我們難以集中注意力， 在復(fù)雜環(huán)境中做出理性決策（de Kloet et al.， 2005）。應(yīng)激會(huì)觸發(fā)復(fù)雜的神經(jīng)內(nèi)分泌?大腦?認(rèn)知變化（圖1）。雖然應(yīng)激下的神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)可以在動(dòng)物模型上進(jìn)行量化研究（Armario et al.， 2008; Rao et al.， 2012; Yuen et al.，

2009）， 但由于倫理和技術(shù)限制， 人腦中神經(jīng)內(nèi)分泌的動(dòng)態(tài)變化無法得到實(shí)時(shí)描述。相比之下， 人類應(yīng)激研究主要集中于利用無創(chuàng)腦成像技術(shù)（如： 功能磁共振， 腦電圖， 腦磁圖等）探索應(yīng)激下神經(jīng)活動(dòng)改變與認(rèn)知功能的關(guān)聯(lián)。比如， 國內(nèi)學(xué)者對應(yīng)激下工作記憶及威脅刺激注意（Luo et al.， 2018）、創(chuàng)造力（Duan et al.， 2019， 2020）、抑制控制等功能的改變進(jìn)行了探索（Chang et al.， 2020; Chang & Yu， 2019）。

本研究關(guān)注應(yīng)激對人類記憶鞏固（Memory Consolidation）的影響。以往研究發(fā)現(xiàn)， 應(yīng)激對記憶不同階段（即編碼、鞏固和提取）的影響各不相同。具體來說， 應(yīng)激對記憶編碼的影響因記憶材料的效價(jià)差異而有所不同： 應(yīng)激會(huì)增強(qiáng)情緒信息的記憶編碼， 同時(shí)減弱中性信息的記憶編碼（Buchanan & Lovallo， 2001）。而應(yīng)激與記憶提取之間的關(guān)系似乎更加直接（即應(yīng)激損害記憶提取）， 其底層機(jī)制也較為明確（Gagnon et al.， 2019; Wolf， 2017）。應(yīng)激和記憶鞏固之間的關(guān)系雖有研究但無簡單定論： 通常認(rèn)為應(yīng)激會(huì)增強(qiáng)記憶鞏固， 但也有研究發(fā)現(xiàn)兩者之間的倒U型曲線： 中等程度的圖1 ?應(yīng)激下生理?大腦?認(rèn)知響應(yīng)的整合模型。生理層面上， 應(yīng)激反應(yīng)開始于交感?副交感系統(tǒng)快速響應(yīng)， 系統(tǒng)響應(yīng)導(dǎo)致去甲腎上腺素分泌， 帶動(dòng)心率和瞳孔的相關(guān)變化; 而丘腦?垂體?腎上腺系統(tǒng)隨后響應(yīng)， 皮質(zhì)醇分泌， 反映在唾液和頭發(fā)皮質(zhì)醇的相關(guān)變化和睡眠改變。大腦層面上， 應(yīng)激主要影響前額葉?海馬?杏仁核環(huán)路活動(dòng)： 應(yīng)激會(huì)增強(qiáng)杏仁核活動(dòng)， 同時(shí)減弱前額葉?海馬環(huán)路的活動(dòng)強(qiáng)度和信息交互。認(rèn)知層面上， 應(yīng)激會(huì)影響多個(gè)認(rèn)知功能（如： 決策， 注意， 創(chuàng)造力）， 本研究主要關(guān)注其對情景記憶的影響。以往研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)激會(huì)影響情景記憶的不同屬性（如： 形成效率、持久性、靈活性、順序性等）， 本課題擬將神經(jīng)重放的不同特征與情景記憶的各個(gè)方面關(guān)聯(lián)起來。

應(yīng)激壓力會(huì)增強(qiáng)記憶鞏固， 而過強(qiáng)的應(yīng)激壓力則會(huì)損害記憶鞏固（Cahill et al.， 2003; McCullough ?et al.， 2015）。

人類通過無創(chuàng)腦成像技術(shù)揭示了應(yīng)激是如何通過調(diào)節(jié)海馬?前額葉?杏仁核環(huán)路來對記憶編碼和提取產(chǎn)生影響的。（A）應(yīng)激狀態(tài)下分泌的糖皮質(zhì)激素主要作用于海馬， 這是記憶至關(guān)重要的腦區(qū)之一。在一些嚙齒類和人類研究中， 研究人員確實(shí)發(fā)現(xiàn)應(yīng)激狀態(tài)下的糖皮質(zhì)激素水平上升和海馬相關(guān)的記憶提取成績受損有關(guān)（de Quervain et al.， 1998; Lindauer et al.， 2006; Newcomer et al.， 1999; Roozendaal et al.， 2006）。人類功能磁共振實(shí)驗(yàn)直接比較了應(yīng)激和非應(yīng)激條件下記憶相關(guān)的神經(jīng)活動(dòng)， 發(fā)現(xiàn)應(yīng)激壓力減弱了海馬在記憶提取時(shí)的激活水平（Gagnon et al.， 2019）。（B）此外， 應(yīng)激下的記憶受損， 可能也與前額葉功能受損有關(guān)（Arnsten，?2009）。比如研究表明應(yīng)激壓力降低了工作記憶（Working Memory）時(shí)的背外側(cè)前額葉神經(jīng)活動(dòng)強(qiáng)度（Qin et al.， 2009）和神經(jīng)振蕩（G?rtner et al.， 2014）。藥物誘發(fā)的糖皮質(zhì)激素分泌（即應(yīng)激壓力主要觸發(fā)的生理生化反應(yīng)）損害了前額葉在記憶提取任務(wù)中的活動(dòng)強(qiáng)度（Oei et al.， 2007）。（C）荷蘭Donders腦研究中心的Guillén Fernández院士團(tuán)隊(duì)利用無創(chuàng)腦成像探索了應(yīng)激下杏仁核活動(dòng)的活動(dòng)特征?？傮w來說， 應(yīng)激會(huì)增強(qiáng)杏仁核對于情緒面孔的反應(yīng)（van Marle et al.， 2009）， 但是增強(qiáng)的強(qiáng)度受到個(gè)體基因表型的調(diào)控（Cousijn et al.， 2010）。情緒應(yīng)激下杏仁核神經(jīng)活動(dòng)的增強(qiáng)， 是其影響記憶活動(dòng)的基礎(chǔ)（Cahill et al.， 1995， 1996; Dolcos et al.， 2004; LaBar & Cabeza， 2006）。人腦直接腦刺激（Direct Brain Stimulation）發(fā)現(xiàn)電刺激杏仁核可以提高人類情景記憶編碼（Inman et al.， 2018）。因此， 應(yīng)激所致的杏仁核活動(dòng)增強(qiáng)對記憶功能將有著深刻影響。值得注意的是， 以往的應(yīng)激與記憶交互研究， 大多單獨(dú)觀察海馬?杏仁核?前額葉在應(yīng)激下的活動(dòng)特點(diǎn)， 僅有少數(shù)幾個(gè)研究從大尺度腦網(wǎng)絡(luò)切入。Guillén Fernández 團(tuán)隊(duì)整合利用心理學(xué)實(shí)驗(yàn)范式、無創(chuàng)腦成像技術(shù)、神經(jīng)內(nèi)分泌操縱、生理生化檢測、瞳孔測量等工具揭示了應(yīng)激對人腦大尺度網(wǎng)絡(luò)的影響， 成果發(fā)表于Science上（Hermans et al.， 2011）。該研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)激改變腦網(wǎng)絡(luò)之間的動(dòng)態(tài)平衡和資源分配， 且具有“雙刃劍”效應(yīng)： 應(yīng)激使得認(rèn)知資源集中于以杏仁核為核心的凸顯網(wǎng)絡(luò)（Salience Network; 又稱情緒應(yīng)激網(wǎng)絡(luò)）， 從而對恐懼和警覺刺激敏感， 同時(shí)， 以前額葉為核心的執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)（Executive Control?Network）獲取的資源會(huì)減少， 從而使得高認(rèn)知負(fù)荷的任務(wù)（如： 記憶與決策）表現(xiàn)受損?；诖耍?團(tuán)隊(duì)提出了人腦應(yīng)對應(yīng)激壓力的大尺度網(wǎng)絡(luò)動(dòng)態(tài)適應(yīng)模型（Hermans et al.， 2014）， 該模型對后續(xù)的人類應(yīng)激腦成像研究產(chǎn)生了廣泛影響。

盡管有這些進(jìn)展， 但我們對于應(yīng)激如何影響記憶鞏固的理解仍然有限， 這可能是因?yàn)橛洃浘幋a和提取研究更符合認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)研究范式。這類研究通常通過把記錄到的神經(jīng)信號與記憶編碼或提取的成功與失敗事件對應(yīng)， 來揭示成功記憶過程的神經(jīng)基礎(chǔ)（Ferna?ndez et al.， 1999; Frankland et al.， 2019; Liu， Shi et al.， 2022）。然而， 記憶鞏固的研究挑戰(zhàn)在于需要對自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)中所包含的認(rèn)知信息進(jìn)行精準(zhǔn)量化（Fox & Raichle， 2007）。盡管我們可以記錄到記憶鞏固期神經(jīng)活動(dòng)， 但很難直接知道這些神經(jīng)活動(dòng)背后的底層認(rèn)知過程， 以及這些過程的起始和終止時(shí)間點(diǎn)。因此， 為理解應(yīng)激下記憶鞏固， 我們需要首先尋找到可量化的神經(jīng)指標(biāo)， 來描述記憶鞏固期的神經(jīng)動(dòng)態(tài)過程。

2.2神經(jīng)重放作為記憶鞏固的神經(jīng)基礎(chǔ)

科學(xué)家們一直在搜尋記憶鞏固的神經(jīng)基礎(chǔ)， 并且已經(jīng)建立起相當(dāng)?shù)睦斫饪蚣埽⊿quire et al.， 2015）。記憶鞏固既可以發(fā)生在清醒狀態(tài)（Awake Consolidation）， 也可以發(fā)生在睡眠狀態(tài)（Sleep Consolidation） （Klinzing et al.， 2019; Wamsley， 2022）。與記憶鞏固相關(guān)的兩個(gè)重要概念是記憶重激活（Memory Reactivation）和記憶重放（Memory Replay）。記憶重激活指的是當(dāng)特定（單個(gè)）記憶被喚起時(shí)， 大腦中出現(xiàn)類似感知階段的神經(jīng)模式。而記憶重放強(qiáng)調(diào)（多個(gè)）記憶痕跡在大腦中按照一定順序在大腦中被再次激活。神經(jīng)重放（Neural Replay）被認(rèn)為是記憶重放的底層神經(jīng)機(jī)制， 本項(xiàng)目主要關(guān)注清醒狀態(tài)下的神經(jīng)重放過程。

作為記憶鞏固的神經(jīng)基礎(chǔ)， 需滿足以下三條特征： （1）在沒有外界感知信息輸入情況下， 記憶對應(yīng)的神經(jīng)表征反復(fù)出現(xiàn); （2）發(fā)生在記憶編碼后（Post-encoding）， 并可持續(xù)一段時(shí)間; （3）與廣泛的皮質(zhì)區(qū)域的神經(jīng)活動(dòng)聯(lián)動(dòng)， 使得本來依賴海馬的記憶表征轉(zhuǎn)移到廣泛皮層區(qū)域（Carr et al.， 2011）。在嚙齒類動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)的空間記憶在隨后清醒或睡眠時(shí)的神經(jīng)重放現(xiàn)象滿足上述所有特征（Davidson?et al.， 2009; Foster & Wilson， 2006; Ji & Wilson， 2007）。由于技術(shù)所限， 人類神經(jīng)重放研究依賴于間接手段， 如通過對比記憶鞏固前后的記憶提取時(shí)的神經(jīng)活動(dòng)， 對記憶鞏固期的神經(jīng)基礎(chǔ)進(jìn)行推測（Takashima， Petersson et al.， 2006; Takashima， Nieuwenhuis et al.， 2009）。然而， 隨著人類靜息態(tài)功能磁共振技術(shù)的發(fā)展， 直接研究人類記憶鞏固成為可能（Guerra-Carrillo et al.， 2014）。Tambini和Davachi研究團(tuán)隊(duì)使用多體素模式分析（Pairwise multi voxel correlation analysis）和腦區(qū)間功能連接方法（Inter-region functional connectivity）方法對比了記憶編碼時(shí)和記憶鞏固期神經(jīng)活動(dòng)模式， 發(fā)現(xiàn)在記憶鞏固期以海馬為核心的局部和全局活動(dòng)模式非常類似于記憶編碼階段， 而區(qū)別于任務(wù)開始前的純粹休息期（Tambini et al.， 2010; Tambini & Davachi， 2013， 2019）。但是， 考慮到記憶重放的時(shí)間特征和功能磁共振的時(shí)間分辨率， 一般認(rèn)為功能磁共振觀察到的記憶鞏固過程， 更有可能是多個(gè)記憶信息重現(xiàn)的疊加結(jié)果。不過， 也有研究報(bào)道， 利用功能刺激磁共振神經(jīng)解碼， 也可探測出神經(jīng)重放中的序列信息（Schuck & Niv， 2019b; Wittkuhn & Schuck， 2021）。總之， 基于人類功能磁共振的神經(jīng)重放研究在記憶類型上延展了動(dòng)物神經(jīng)重放研究; 證實(shí)了不光是空間信息在記憶鞏固期進(jìn)行重放， 非空間的抽象記憶信息也可以在人類鞏固期進(jìn)行重放。柳昀哲等人基于腦磁圖數(shù)據(jù)， 利用機(jī)器學(xué)習(xí)和計(jì)算建模， 對靜息狀態(tài)下的神經(jīng)活動(dòng)中包含神經(jīng)重放過程進(jìn)行了精準(zhǔn)量化。借助于腦磁圖毫秒級的時(shí)間分辨率和新方法在回歸因素控制和基于置換檢驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)思路進(jìn)步， 神經(jīng)科學(xué)家們可以量化出不同記憶信息在記憶鞏固期出現(xiàn)的時(shí)間點(diǎn)和具體順序， 從而在數(shù)學(xué)上實(shí)現(xiàn)了人類神經(jīng)重放的多維度精準(zhǔn)刻畫（Liu， Dolan et al.， 2021; Liu et al.， 2019; Liu， Mattar et al.， 2021; Nour et al.， 2021）。

確定神經(jīng)重放作為記憶鞏固的神經(jīng)基礎(chǔ)的關(guān)鍵步驟是將記憶鞏固期的神經(jīng)活動(dòng)與隨后記憶提取的成績進(jìn)行關(guān)聯(lián)。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)清醒神經(jīng)重放的強(qiáng)度可以預(yù)測隨后的記憶表現(xiàn)（Dupret et al.， 2010）， 人類靜息態(tài)功能連接研究也發(fā)現(xiàn)記憶鞏固期的海馬功能連接模式可預(yù)測關(guān)聯(lián)記憶（Associative?Memory）的個(gè)體差異（Tambini et al.， 2010; Tambini & Davachi， 2013）。關(guān)聯(lián)記憶范式并未神經(jīng)重放行為管理的理想測量范式， 因?yàn)檫@一范式僅僅反映神經(jīng)重放的局部特征。例如， 神經(jīng)重放強(qiáng)調(diào)多個(gè)序列信息的前后順序， 而尚未有人類記憶鞏固研究在隨后的記憶提取階段加入對記憶順序?qū)傩缘娜蝿?wù)測量。因此， 盡管人類神經(jīng)重放已有了新的量化手段， 我們對神經(jīng)重放的不同特征與情景記憶的不同特性間（如： 持久性， 特異性， 順序性）的關(guān)系仍知之其少。為此， 我們需要在記憶鞏固后， 有針對性地設(shè)計(jì)不同記憶任務(wù)范式， 對記憶表現(xiàn)的不同側(cè)面進(jìn)行測量。

2.3尋找記憶鞏固的理想大腦狀態(tài)

上述研究已證實(shí)利用無創(chuàng)腦成像手段可以捕捉人腦中神經(jīng)重放， 那么我們可以通過觀察神經(jīng)重放的變化來尋找記憶鞏固的理想大腦狀態(tài)（Seek for the optimal brain state for memory consolidation）。以往研究主要關(guān)注記憶材料的特征如何影響記憶鞏固期的重激活： 如獎(jiǎng)賞（Murayama & Kitagami， 2014; Murayama & Kuhbandner， 2011）， 情緒效價(jià)（Sharot & Phelps， 2004）， 與未來行為的關(guān)系（Wilhelm et al.， 2011）， 與過去知識(shí)的關(guān)聯(lián)（Tse et al.， 2007; van Kesteren et al.， 2010）。尚未有研究探索： 已經(jīng)過鞏固的記憶， 會(huì)在記憶鞏固期表現(xiàn)出何種特征？傳統(tǒng)的系統(tǒng)鞏固學(xué)說（System Consolidation）認(rèn)為： 記憶形成后， 隨著時(shí)間推移， 會(huì)發(fā)生緩慢而自然的記憶鞏固過程， 記憶表征涉及的位置會(huì)從海馬轉(zhuǎn)移到廣泛的皮層區(qū)域（Frankland & Bontempi， 2005）。而最近研究發(fā)現(xiàn)： 通過提取練習(xí)增強(qiáng)編碼效率， 可以起到“快速”記憶鞏固的作用（Fast Consolidation Hypothesis， 快速鞏固假說） （Antony et al.， 2017）。研究者們使用多變量模式分析技術(shù)（Cohen et al.， 2017）， 已初步證實(shí)提取練習(xí)的記憶增強(qiáng)效應(yīng)與記憶快速鞏固有關(guān)（Ferreira et al.， 2019; Liu， Kohn et al.， 2019; Ye et al.， 2020; Zhuang?et al.， 2021）。從神經(jīng)機(jī)制來看： 提取練習(xí)增強(qiáng)了后頂葉皮層（Posterior Parietal Cortex， PPC）和視覺皮層的表征獨(dú)特性（Representational Distinctiveness）。

除記憶本身的特征外， 大腦的整體狀態(tài)（Global state）也會(huì)影響記憶鞏固時(shí)的神經(jīng)重放。動(dòng)物模型和人類記憶解碼的研究均發(fā)現(xiàn)神經(jīng)重放在精神分裂癥中的異常（Nour et al.， 2021; Suh et al.， 2013）?？紤]到幻覺及妄想是精神分裂癥的核心癥狀（McCutcheon et al.， 2020）， 我們可以推測異常的神經(jīng)重放可能是幻覺妄想產(chǎn)生的神經(jīng)機(jī)制。除了大腦疾病狀態(tài)之外， 因?yàn)榇竽X狀態(tài)的延續(xù)性， 記憶鞏固之前的大腦狀態(tài)會(huì)對鞏固過程中的神經(jīng)活動(dòng)產(chǎn)生系統(tǒng)性影響。在記憶編碼和提取領(lǐng)域已有大腦狀態(tài)延續(xù)性的證據(jù)： Tambini等人發(fā)現(xiàn)先前進(jìn)行的情緒記憶編碼觸發(fā)的大腦狀態(tài)會(huì)持續(xù)到隨后的中性記憶編碼， 并伴有情緒刺激對應(yīng)的大腦活動(dòng)和功能連接模式持續(xù)， 并對中性記憶編碼進(jìn)行增強(qiáng)（Tambini et al.， 2017）。

在記憶提取后進(jìn)行記憶控制的難度更大， 其神經(jīng)機(jī)制在于適用于記憶提取的腦網(wǎng)絡(luò)需要快速重構(gòu)， 來適應(yīng)后來的記憶控制任務(wù)要求。如果快速重構(gòu)失敗， 記憶提取的大腦狀態(tài)持續(xù)到記憶控制， 則記憶控制面臨失敗的風(fēng)險(xiǎn)（Liu， Kohn et al.， 2021）。類似的， 我們推測當(dāng)在記憶鞏固前誘發(fā)被試的應(yīng)激會(huì)影響隨后的記憶鞏固過程。

在動(dòng)物模型中科學(xué)家發(fā)現(xiàn)利用電擊或藥物誘發(fā)其應(yīng)激反應(yīng)， 可以起到增強(qiáng)記憶鞏固的效果（Zinkin & Miller， 1967）。自此以后， 一系列研究揭示了應(yīng)激荷爾蒙增強(qiáng)記憶鞏固的神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制（McGaugh， 2018）， 即應(yīng)激后去甲腎上腺素的快速反應(yīng)和糖皮質(zhì)激素的慢速反應(yīng)的交互作用（Roozendaal?et al.， 2006）。但是， 上述神經(jīng)內(nèi)分泌變化并不能直接影響認(rèn)知功能， 而是通過影響對應(yīng)的腦區(qū)的神經(jīng)活動(dòng)對認(rèn)知表現(xiàn)產(chǎn)生間接影響。目前尚無人類研究利用無創(chuàng)腦成像技術(shù)揭示應(yīng)激下記憶鞏固的動(dòng)態(tài)變化過程。根據(jù)上文所述的應(yīng)激對大尺度網(wǎng)絡(luò)的“雙刃劍效應(yīng)（Hermans et al.， 2014）， 我們推測應(yīng)激對記憶鞏固期的神經(jīng)重放也有“雙刃劍效應(yīng)”， 即應(yīng)激對記憶鞏固并非單純的增強(qiáng)作用， 而是對神經(jīng)重放的不同特征同時(shí)具有增強(qiáng)和減弱作用（應(yīng)激雖然會(huì)加快神經(jīng)重放的速度， 但會(huì)降低重放過程中記憶表征的準(zhǔn)確性且擾亂神經(jīng)重放的順序）。

2.4神經(jīng)重放的調(diào)控手段及其神經(jīng)機(jī)制

神經(jīng)重放在動(dòng)物模型中， 可以通過光遺傳學(xué)（Optogenetics）進(jìn)行精準(zhǔn)調(diào)控（Deisseroth， 2011）： 通過建立實(shí)時(shí)的神經(jīng)重放監(jiān)測體系， 科學(xué)家們可以延長或縮短嚙齒動(dòng)物記憶鞏固期的神經(jīng)重放的時(shí)間， 并影響隨后的記憶提取成績（Ego-Stengel & Wilson， 2009; Fernández-Ruiz et al.， 2019）。人類研究中， 一個(gè)可能的手段是靶向記憶重激活（Targeted?Memory Reactivation， TMR）， 通過在記憶鞏固期（通常是睡眠中）給予被試與記憶編碼信息配對的感知覺刺激（如聲音或味道）， 可以重激活編碼的記憶， 并觀察到對應(yīng)的認(rèn)知和大腦變化（Hu et al.， 2020; Rasch et al.， 2007）。然而， 對于TMR是否有效調(diào)控了神經(jīng)重放仍有爭議： 第一， 有觀點(diǎn)認(rèn)為， 在記憶鞏固期給予特定的感知覺刺激， 實(shí)際上是觸發(fā)了記憶提取過程， 從而破壞了記憶鞏固的自發(fā)性。第二， TMR通常只能重激活單個(gè)信息， 而神經(jīng)重放更強(qiáng)調(diào)多個(gè)記憶信息的動(dòng)態(tài)重現(xiàn)。TMR能否誘發(fā)一系列記憶的重放仍有待研究。另一個(gè)記憶鞏固可能的調(diào)控手段是無創(chuàng)腦刺激（Non-?invasive Brain Stimulation）。Tambini等人利用無創(chuàng)腦刺激調(diào)控了記憶鞏固過程： 在鞏固期刺激視覺皮層可以阻礙記憶重激活和海馬?皮層交互， 并在提取任務(wù)中觀察到記憶行為表現(xiàn)下滑（Tambini & DEsposito， 2020）。然而， 人類無創(chuàng)腦刺激僅能刺激一個(gè)皮層腦區(qū)， 且難以觸及大腦深處的海馬結(jié)構(gòu)。因此應(yīng)被視為對神經(jīng)重放產(chǎn)生間接影響。綜上所述， 現(xiàn)有的人類神經(jīng)重放調(diào)控手段， 僅僅能在單個(gè)刺激或單個(gè)腦區(qū)層面影響記憶鞏固， 與理想中的記憶鞏固調(diào)控手段仍有距離。既然神經(jīng)重放難以在人類上進(jìn)行精準(zhǔn)調(diào)控， 或許可以通過調(diào)控應(yīng)激反應(yīng)， 而間接調(diào)控應(yīng)激下神經(jīng)重放。以往研究嘗試從神經(jīng)內(nèi)分泌和腦科學(xué)兩條通路出發(fā)調(diào)控人類應(yīng)激下的記憶功能。從神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制入手， 健康被試在服用普萘洛爾（Propranolol， 非選擇性β受體阻斷劑， 又稱心得安）后， 應(yīng)激對記憶提取的損害效應(yīng)減弱消失（de Quervain et al.， 2007; Schwabe et al.， 2009）， 而情緒喚起對記憶編碼的促進(jìn)作用消失（Cahill et al.， 1994）。從腦科學(xué)機(jī)制入手， 研究者們通過腦刺激特定腦區(qū)（比如背外側(cè)前額葉）來調(diào)控應(yīng)激下的工作記憶， 取得良好效果（Bogdanov & Schwabe， 2016）。環(huán)境神經(jīng)科學(xué)（Environmental Neuroscience）是應(yīng)激調(diào)控的新興手段。環(huán)境神經(jīng)科學(xué)發(fā)現(xiàn)人類應(yīng)激很大程度上受到生活環(huán)境的影響， 并開始揭示其神經(jīng)機(jī)制（Berman et al.， 2019; Liu et al.， 2023; Tost et al.， 2015）。其中一個(gè)重要的影響因素是城市化： 天津醫(yī)科大學(xué)余春水團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)， 地區(qū)城市化水平對于青年人群的大腦結(jié)構(gòu)和認(rèn)知功能有顯著影響（Xu et al.， 2021）。應(yīng)激的神經(jīng)成像研究也發(fā)現(xiàn)， 生活在城市的人群， 在面對社會(huì)壓力時(shí)會(huì)表現(xiàn)出更強(qiáng)的杏仁核活動(dòng)（Lederbogen et al.， 2011）。城市化可以通過多種因素影響人類應(yīng)激與大腦， 其中一個(gè)較為明確的機(jī)制是城市化導(dǎo)致的綠色環(huán)境減少， 而綠色環(huán)境恰恰可以作為應(yīng)激的保護(hù)因素（Berto， 2014）。COVID-19流行期的大數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)： 疫情期間的人體如果能更多的接觸綠色環(huán)境， 則能更好地維持心理健康（Lee et al.， 2023）。德國馬普所的Kühn 團(tuán)隊(duì)通過干預(yù)研究發(fā)現(xiàn)： 一小時(shí)的自然綠色環(huán)境接觸， 相比于城市環(huán)境接觸， 可以有效地增強(qiáng)人類應(yīng)激抗性， 使得其面對應(yīng)激時(shí)， 杏仁核的活動(dòng)降低（Sudimac et al.， 2022）。利用綠色環(huán)境對抗應(yīng)激的研究雖還在起步階段， 但有其獨(dú)特優(yōu)勢： 相比于神經(jīng)內(nèi)分泌或腦刺激研究， 綠色環(huán)境接觸不但成本低， 適用場景廣， 而且可以安全應(yīng)用于兒童青少年及老年人群。理論推測認(rèn)為： 綠色環(huán)境的抗壓作用， 應(yīng)區(qū)別于藥物或腦刺激， 但未有實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。本研究擬將自然環(huán)境策略作為新興策略通過降低應(yīng)激反應(yīng)來調(diào)控應(yīng)激下神經(jīng)重放。自然環(huán)境接觸不但可以作為外界調(diào)控應(yīng)激反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)操縱手段之一， 而且可以進(jìn)一步對比環(huán)境和神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)控的效率和機(jī)制異同。

3研究構(gòu)想

本研究擬通過4個(gè)研究揭示應(yīng)激下快速記憶鞏固的神經(jīng)重放機(jī)制（圖2）， 研究1單獨(dú)考察應(yīng)激狀態(tài)如何影響記憶鞏固期的神經(jīng)重放現(xiàn)象。研究2同時(shí)關(guān)注鞏固和提取期， 探索應(yīng)激所致的神經(jīng)

重放異常如何影響隨后的記憶提取。研究3同時(shí)關(guān)注編碼和鞏固期， 研究記憶編碼期效率如何影響應(yīng)激下鞏固期的神經(jīng)重放?；谘芯?至3所揭示的神經(jīng)機(jī)制， 研究4將引入外部調(diào)控策略（神經(jīng)內(nèi)分泌和環(huán)境）通過降低個(gè)體應(yīng)激反應(yīng)來調(diào)控應(yīng)激下的神經(jīng)重放。

3.1研究1：應(yīng)激下神經(jīng)重放有何特征改變？

實(shí)驗(yàn)1擬探討應(yīng)激如何影響記憶鞏固期的神經(jīng)重放特征。采用單因素（應(yīng)激/非應(yīng)激）被試內(nèi)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)， 將招募健康大學(xué)生進(jìn)行應(yīng)激和非應(yīng)激狀態(tài)下的腦電實(shí)驗(yàn)。本實(shí)驗(yàn)主要包括記憶編碼?測試、應(yīng)激誘發(fā)和捕捉神經(jīng)重放三大階段。具體來說被試在記憶編碼階段會(huì)學(xué)習(xí)圖片序列， 學(xué)習(xí)完成后馬上進(jìn)行記憶測試以了解被試的學(xué)習(xí)效果。應(yīng)激誘發(fā)階段使用特里爾社會(huì)應(yīng)激測試（Trier Social Stress Test， TSST）和數(shù)學(xué)運(yùn)算任務(wù)（Math Calculation）誘發(fā)被試的應(yīng)激壓力。整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程中采集5次唾液（實(shí)驗(yàn)開始前， 基線記憶測試后， 應(yīng)激誘發(fā)后， 腦電采集中段， 腦電采集末段）， 進(jìn)行皮質(zhì)醇定量分析以確定應(yīng)激誘發(fā)的有效性及狀態(tài)維持時(shí)間。應(yīng)激誘發(fā)后立即通過腦電技術(shù)記錄被試記憶鞏固期的神經(jīng)活動(dòng)（持續(xù)5分鐘）。已有計(jì)算神經(jīng)手段可量化記憶鞏固期的神經(jīng)重放活動(dòng)（Liu， Dolan et al.， 2019; Liu， Dolan et al.， 2021）， 在此基礎(chǔ)上， 本研究將分別量化神經(jīng)重放的速度結(jié)合神經(jīng)解碼和計(jì)算模型刻畫人類記憶鞏固期的神經(jīng)重放。（A）記憶編碼后， 多個(gè)記憶信息會(huì)進(jìn)入鞏固階段。此時(shí)， 海馬和廣泛的皮層區(qū)域會(huì)發(fā)生信息交互， 記憶信息會(huì)在大腦中以一定順序（順序或倒序）重新出現(xiàn)， 這種現(xiàn)象稱之為神經(jīng)重放（Neural Replay）。神經(jīng)重放被認(rèn)為是記憶鞏固（Memory Consolidation）的關(guān)鍵神經(jīng)過程。（B）為了在實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)中捕捉到人類神經(jīng)重放， 我們首先需要建立神經(jīng)模式與外界刺激（通常是視覺， 如地點(diǎn)， 物品， 人臉）的關(guān)聯(lián)， 即訓(xùn)練出機(jī)器學(xué)習(xí)算法可以解碼記憶內(nèi)容。然后， 通過把機(jī)器學(xué)習(xí)算法應(yīng)用到記憶鞏固期的自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)， 可以獲得在特點(diǎn)時(shí)間點(diǎn)， 各類外界刺激在大腦中表征的概率信息。最后， 通過進(jìn)一步建立不同記憶出現(xiàn)時(shí)間點(diǎn)的順序模型（Liu， Dolan et al.， 2021; Liu， Nour et al.， 2022）， 從而對神經(jīng)重放進(jìn)行量化。

（Speed）、準(zhǔn)確性（Precision）和順序性（Order）， 并比較其在應(yīng)激和非應(yīng)激條件下的差異。將本實(shí)驗(yàn)關(guān)鍵假設(shè)為： 應(yīng)激雖然會(huì)加快神經(jīng)重放的速度， 但會(huì)降低重放過程中記憶表征的準(zhǔn)確性且擾亂神經(jīng)重放的順序。這意味著， 盡管應(yīng)激能夠促進(jìn)大腦快速重放信息， 但這種快速可能以犧牲記憶質(zhì)量為代價(jià)， 導(dǎo)致記憶表征的精確性和組織性下降。

3.2研究2：應(yīng)激下神經(jīng)重放如何影響記憶提取？

實(shí)驗(yàn)2考察應(yīng)激下神經(jīng)重放特征改變與不同記憶提取任務(wù)的表現(xiàn)有何關(guān)系， 采用2 （應(yīng)激條件： 應(yīng)激/非應(yīng)激） × 3 （記憶提取任務(wù)： 再認(rèn)/選擇提取/記憶推理）的被試內(nèi)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。在實(shí)驗(yàn)1的基礎(chǔ)上， 實(shí)驗(yàn)2增加記憶提取階段。通過三種記憶提取范式（即再認(rèn)， 選擇， 記憶推理）以分別量化情景記憶的形成/持久、特異性和靈活性。三類范式的具體測試順序在不同被試間進(jìn)行平衡， 以保證三種范式均有相等的概率出現(xiàn)在記憶提取階段之初。在再認(rèn)任務(wù)（測量記憶形成/持久性）， 被試對所見圖片進(jìn)行新舊判斷， 其中半數(shù)圖片并未在記憶編碼階段出現(xiàn)。在選擇提取任務(wù)（測量記憶特異性）， 被試被要求在三張類似圖片中選擇剛學(xué)習(xí)過的圖片， 選項(xiàng)中另2張為類似的誘餌圖片。在記憶推理任務(wù)（測量記憶靈活/順序性）， 被試需要根據(jù)編碼的圖片順序， 靈活的對信息進(jìn)行順序檢索。本實(shí)驗(yàn)的研究假設(shè)為： （1）神經(jīng)重放速度的加快有利于記憶形成和持久性（以單個(gè)圖片新/舊再認(rèn)測試成績?yōu)橛洃浿笜?biāo)）; （2）神經(jīng)重放的準(zhǔn)確性降低會(huì)減弱記憶的特異性（以多個(gè)相似圖片的選擇成績?yōu)橛洃浿笜?biāo)）; （3）神經(jīng)重放順序性的擾亂會(huì)削弱記憶的靈活性（以基于序列的記憶提取成績?yōu)橛洃浿笜?biāo)）。

3.3研究3：應(yīng)激下神經(jīng)重放如何被記憶編碼影響？

實(shí)驗(yàn)3考察應(yīng)激誘發(fā)前增強(qiáng)記憶編碼效率如何影響應(yīng)激下神經(jīng)重放， 采用2 （編碼調(diào)控策略： 測試練習(xí)/重復(fù)學(xué)習(xí)） ×?2 （應(yīng)激條件： 應(yīng)激/非應(yīng)激）的混合實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。其中， 編碼調(diào)控策略為被試間變量。實(shí)驗(yàn)3在實(shí)驗(yàn)2的基礎(chǔ)上， 加入了對應(yīng)激前記憶編碼效率的操縱。實(shí)驗(yàn)3將探討在記憶編碼后應(yīng)激誘發(fā)前， 通過提取練習(xí)提高編碼效率對應(yīng)激下神經(jīng)重放的影響。記憶編碼后， 被試將被隨機(jī)分到提取練習(xí)和重復(fù)學(xué)習(xí)組。在隨后的記憶鞏固期， 利用腦電技術(shù)記錄的神經(jīng)信號量化神經(jīng)重放特征（同實(shí)驗(yàn)1和2）; 最后的記憶提取階段， 利用功能磁共振技術(shù)記錄記憶提取時(shí)前額葉?海馬?杏仁核活動(dòng)及其大尺度網(wǎng)絡(luò)交互情況。實(shí)驗(yàn)3的關(guān)鍵假設(shè)是： 提取練習(xí)可以促進(jìn)記憶在線鞏固， 從而在應(yīng)激誘發(fā)前完成鞏固。經(jīng)過鞏固的記憶， 在記憶鞏固期受到應(yīng)激的影響較小， 在記憶提取時(shí)表現(xiàn)將類似于非應(yīng)激條件。

3.4研究4：應(yīng)激下神經(jīng)重放如何被神經(jīng)內(nèi)分泌和環(huán)境策略調(diào)控？

研究4擬考察應(yīng)激下神經(jīng)重放是否及如何被外界（即神經(jīng)內(nèi)分泌和環(huán)境）策略調(diào)控。一方面為應(yīng)激下神經(jīng)重放特征改變提供因果證據(jù)， 另一方面為潛在的應(yīng)激下記憶功能保護(hù)措施開發(fā)奠定基礎(chǔ)。包括兩個(gè)子實(shí)驗(yàn)。

3.4.1應(yīng)激誘發(fā)前使用腎上腺受體阻斷劑如何影響應(yīng)激下神經(jīng)重放

實(shí)驗(yàn)4采用2 （神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)控： 普蒙洛爾/安慰劑） × 2 （應(yīng)激條件： 應(yīng)激/非應(yīng)激）的混合實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)， 其中， 神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)控為被試間變量， 應(yīng)激條件為被試內(nèi)變量， 擬探討在記憶編碼后， 應(yīng)激誘發(fā)前1小時(shí)， 口服β腎上腺受體阻斷劑（普蒙洛爾， Propranolol， 又稱心得安）對應(yīng)激下神經(jīng)重放的影響。與實(shí)驗(yàn)3類似， 記憶編碼結(jié)束后， 被試將被隨機(jī)分到藥物干預(yù)組和安慰劑組。本實(shí)驗(yàn)的假設(shè)是： 神經(jīng)內(nèi)分泌干預(yù)可以降低被試應(yīng)激狀態(tài)下的皮質(zhì)醇水平， 從而保護(hù)應(yīng)激下的神經(jīng)重放和優(yōu)化隨后的記憶提取成績。從腦網(wǎng)絡(luò)機(jī)制來看， 神經(jīng)內(nèi)分泌策略主要通過抑制杏仁核活動(dòng)來恢復(fù)前額葉一海馬記憶環(huán)路的正常功能（圖4B）。

3.4.2應(yīng)激誘發(fā)前進(jìn)行自然環(huán)境行走如何影響應(yīng)激下神經(jīng)重放？

實(shí)驗(yàn)5采用2 （環(huán)境策略： 自然環(huán)境行走/城市環(huán)境行走） × 2 （應(yīng)激條件： 應(yīng)激/非應(yīng)激）的混合實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)， 其中， 環(huán)境策略為被試間變量， 應(yīng)激條件為被試內(nèi)變量， 探討在記憶編碼后記憶鞏固前， 進(jìn)行自然環(huán)境行走對應(yīng)激下神經(jīng)重放的影響。本實(shí)驗(yàn)受試者招募， 實(shí)驗(yàn)流程， 應(yīng)激誘發(fā)與監(jiān)測， 實(shí)驗(yàn)任務(wù)等與實(shí)驗(yàn)4完全相同， 唯一不同是用自然環(huán)境行走（環(huán)境策略）代替神經(jīng)內(nèi)分泌策略。本實(shí)驗(yàn)的核心假設(shè)是： 應(yīng)激前進(jìn)行自然環(huán)境行走可以增強(qiáng)個(gè)體的應(yīng)激抗性， 從而降低被試應(yīng)激狀態(tài)下的生理反應(yīng)， 達(dá)到保護(hù)應(yīng)激下的神經(jīng)重放和優(yōu)化記憶提取的目的。從腦網(wǎng)絡(luò)機(jī)制來看， 我們假設(shè)環(huán)境策略主要通過增強(qiáng)前額葉對杏仁核自上而下的調(diào)控來恢復(fù)前額葉?海馬記憶環(huán)路的正常功能（圖4C）。

圖4 ?應(yīng)激下腦網(wǎng)絡(luò)交互模式及其調(diào)控機(jī)制。（A）應(yīng)激下的記憶功能主要涉及三大網(wǎng)絡(luò)： 以海馬為核心的記憶網(wǎng)絡(luò)， 以杏仁核為核心的情緒網(wǎng)絡(luò)， 和以前額葉為核心的控制網(wǎng)絡(luò)。（B）神經(jīng)內(nèi)分泌策略調(diào)控應(yīng)激響應(yīng)的可能神經(jīng)機(jī)制在于： 降低杏仁核的神經(jīng)活動(dòng)， 以恢復(fù)前額葉?海馬環(huán)路正常的信息交互。（C）環(huán)境策略調(diào)控應(yīng)激響應(yīng)的可能神經(jīng)機(jī)制的可能機(jī)制在于： 增強(qiáng)前額葉活動(dòng)和前額葉對杏仁核的控制， 以恢復(fù)前額葉?海馬環(huán)路的正常活動(dòng)。

4理論建構(gòu)

過往的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及部分人類研究提示： 應(yīng)激可能會(huì)加強(qiáng)記憶鞏固。本研究提出一種“雙刃劍”效應(yīng)的理論模型（圖5）， 認(rèn)為應(yīng)激對人類記憶鞏固同時(shí)具有增強(qiáng)和減弱效應(yīng)， 并設(shè)計(jì)相應(yīng)的實(shí)證研究進(jìn)行驗(yàn)證。具體而言， 應(yīng)激并非只是簡單地增強(qiáng)（或削弱）記憶鞏固， 而是能夠加快記憶重放的速度， 但這一過程可能會(huì)伴隨記憶內(nèi)容的扭曲， 包括記憶準(zhǔn)確性和順序性的下降。為了實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證這一理論， 研究設(shè)計(jì)包含以下幾個(gè)要點(diǎn)： （1）神經(jīng)重放指標(biāo)的探索。研究將通過腦電技術(shù)等神經(jīng)成像手段來監(jiān)測和量化應(yīng)激狀態(tài)下參與者的神經(jīng)重放特征， 包括重放的速度、準(zhǔn)確性和順序性。（2）記憶提取范式的豐富。實(shí)驗(yàn)范式允許從多個(gè)維度（持久性、特異性和靈活性）評估記憶的質(zhì)量。持久性測試： 評估參與者能否長期保持記憶; 特異性測試： 評估參與者能否準(zhǔn)確回憶特定的記憶細(xì)節(jié)， 而非泛化的或錯(cuò)誤的信息; 靈活性測試： 評估參與者能否靈活運(yùn)用記憶信息進(jìn)行問題解決或適應(yīng)新的情境。（3）腦與行為關(guān)聯(lián)分析。通過對記憶提取測試的結(jié)果分析， 研究將確定應(yīng)激狀態(tài)下神經(jīng)重放特征變化的具體行為后果。如果神經(jīng)重放的速度確實(shí)增快， 記憶提取的持久性應(yīng)該得到增強(qiáng)。同時(shí)， 如果神經(jīng)重放的準(zhǔn)確性和順序性降低， 那么特異性和靈活性在記憶提取時(shí)也應(yīng)該相應(yīng)減弱。

本研究的理論構(gòu)建具有以下創(chuàng)新之處：

（1）深化對于人類清醒狀態(tài)下記憶鞏固的理解。

本研究將立足于睡眠記憶鞏固的系列研究基礎(chǔ)（Klinzing et al.， 2019; Rasch et al.， 2007）， 重點(diǎn)關(guān)注人類清醒狀態(tài)下的記憶鞏固過程， 以及該過程如何受到應(yīng)激的影響。過往的研究多集中于睡眠狀態(tài)下的記憶鞏固機(jī)制。睡眠被廣泛認(rèn)為是記憶鞏固的關(guān)鍵時(shí)期， 期間發(fā)生的神經(jīng)重放活動(dòng)對記憶的長期存儲(chǔ)至關(guān)重要（Wilhelm et al.， 2011）， 但為了探索應(yīng)激對記憶鞏固的影響， 在應(yīng)激狀態(tài)下入睡顯然不可行， 而清醒記憶鞏固是更合適的研究窗口。這一視角拓寬了對記憶鞏固理論的理解， 同時(shí)考慮到在現(xiàn)實(shí)生活中， 人們經(jīng)常在清醒狀態(tài)下遭遇應(yīng)激情境， 因此這一研究對于了解記憶機(jī)制具有高度的現(xiàn)實(shí)意義。

（2）提出人類記憶鞏固的多維量化手段， 并整合動(dòng)物與人類的記憶重放研究。

記憶編碼后的神經(jīng)重放可能是記憶鞏固的神經(jīng)基礎(chǔ)， 但在人類身上進(jìn)行神經(jīng)重放研究卻困難重重。早期的人類記憶鞏固研究利用靜息態(tài)功能磁共振對比記憶鞏固時(shí)和記憶編碼時(shí)的神經(jīng)活動(dòng)相似性來描述記憶鞏固過程（Tambini et al.， 2010）。近年來， Liu等人利用機(jī)器學(xué)習(xí)和計(jì)算建模， 對靜息狀態(tài)下的神經(jīng)活動(dòng)進(jìn)行了精準(zhǔn)量化， 刻畫了神經(jīng)重放出現(xiàn)的時(shí)間點(diǎn)和具體順序（Liu， Dolan et al.，?應(yīng)激對人類記憶鞏固的“雙刃劍”效應(yīng)假說。通過采集記憶鞏固時(shí)的高時(shí)間分辨率的腦電圖或腦磁圖信號， 項(xiàng)目將利用計(jì)算神經(jīng)科學(xué)工具分別量化神經(jīng)重放的速度， 準(zhǔn)確性和順序性。理論假設(shè)為： 應(yīng)激并非只是簡單地增強(qiáng)（或削弱）記憶鞏固， 而是加速神經(jīng)重放的速度， 但同時(shí)會(huì)擾亂其準(zhǔn)確性和順序性。為了探究應(yīng)激狀態(tài)下神經(jīng)重放指標(biāo)變化的行為后果， 項(xiàng)目將在記憶提取階段， 采用不同范式對記憶的持久性、特異性和靈活性三方面進(jìn)行測試。

2019; Liu， Dolan et al.， 2021; Liu， Nour et al.， 2022; Nour et al.， 2021）。這一系列發(fā)現(xiàn)與嚙齒類動(dòng)物在空間記憶重放中的發(fā)現(xiàn)相類似（Carr et al.， 2011; Davidson et al.， 2009; Ji & Wilson， 2007; Karlsson & Frank， 2009）。然而， Liu等人的研究主要關(guān)注神經(jīng)重放是否存在， 而本研究則為了驗(yàn)證應(yīng)激對記憶鞏固的“雙刃劍”假說， 提出了神經(jīng)重放信號的多維量化方法， 即同時(shí)量化神經(jīng)重放的速度、準(zhǔn)確度和順序性。神經(jīng)重放的多維量化方法之所以能夠整合動(dòng)物與人類的神經(jīng)重放研究是因?yàn)椋?一方面， 本文提出的神經(jīng)重放多維量化方法可以從人類情景記憶研究遷移到量化動(dòng)物空間記憶的神經(jīng)重放。具體來說動(dòng)物電生理數(shù)據(jù)的神經(jīng)重放速度（Speed）可以用壓縮率（Compression Rate）量化， 神經(jīng)重放準(zhǔn)確率可以根據(jù)特定位置細(xì)胞（Place Cell）神經(jīng)發(fā)放時(shí)， 無關(guān)位置細(xì)胞的發(fā)放來量化， 神經(jīng)重放的順序性可以根據(jù)神經(jīng)重放時(shí)位置細(xì)胞的發(fā)放順序與空間記憶編碼時(shí)位置細(xì)胞的發(fā)放順序相似性量化; 另一方面， 技術(shù)進(jìn)步使得可以讓頭部固定的大鼠（head-fixed mice）觀看不同類型的視覺刺激來模擬人類情景記憶， 這使得在動(dòng)物模型中研究基于視覺的情景記憶變得更加容易（Nguyen et al.， 2023）。比如Nguyen在動(dòng)物模型上觀察到在記憶鞏固期出現(xiàn)的， 對應(yīng)特定視覺刺激的神經(jīng)模式重激活（stimulus-specific reactivations）。

（3）探索新型應(yīng)激調(diào)控手段及其對人類應(yīng)激下記憶鞏固的影響。

記憶鞏固過程可以通過光遺傳（Ego-Stengel & Wilson， 2009; Fernández-Ruiz et al.， 2019）、標(biāo)靶記憶重激活（Hu et al.， 2020）、無創(chuàng)腦刺激（Tambini & DEsposito， 2020）等方式進(jìn)行調(diào)控， 本研究專注于應(yīng)激這一特殊的生理心理狀態(tài)如何影響記憶鞏固。此外， 本研究也將采用神經(jīng)內(nèi)分泌和環(huán)境手段， 通過影響應(yīng)激反應(yīng)來間接調(diào)控記憶鞏固， 從而應(yīng)對日益加劇的應(yīng)激和精神壓力， 它們已成為威脅國人生活質(zhì)量和精神健康的主要因素。本項(xiàng)工作推動(dòng)了新型應(yīng)激調(diào)控策略的開發(fā)和實(shí)踐應(yīng)用， 促進(jìn)了基礎(chǔ)腦科學(xué)研究成果向心理健康領(lǐng)域的轉(zhuǎn)化。

通常， 記憶鞏固被認(rèn)為是一個(gè)漫長的過程， 需時(shí)數(shù)小時(shí)乃至數(shù)日。然而， 研究表明在特定條件下， 例如應(yīng)激狀態(tài)， 記憶可以在幾分鐘到幾小時(shí)內(nèi)迅速鞏固。本項(xiàng)目聚焦于應(yīng)激條件下記憶快速鞏固的神經(jīng)機(jī)制研究， 并結(jié)合計(jì)算神經(jīng)科學(xué)、認(rèn)知心理學(xué)、腦成像、機(jī)器學(xué)習(xí)、神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)、應(yīng)激誘導(dǎo)以及生理生化檢測等多學(xué)科方法， 考察應(yīng)激如何產(chǎn)生對神經(jīng)重放有益與有害并存的“雙刃劍”效應(yīng)。這項(xiàng)研究可望為保護(hù)個(gè)體在應(yīng)激環(huán)境中的記憶功能提供新見解和策略， 并為應(yīng)激相關(guān)精神疾病的患者的記憶康復(fù)帶來新的理念。同時(shí)， 它也將有助于我們更全面地理解大腦中的神經(jīng)重放現(xiàn)象， 并探索促進(jìn)人類記憶功能的理想腦狀態(tài)。

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The neural replay mechanisms of episodic memory

consolidationunder stress in humans

LIU Wei， CHEN Ruixin， GUO JinPeng

（Key Laboratory of Adolescent Cyberpsychology and Behavior （CCNU）， Ministry of Education;Key Laboratory

of Human Development and Mental Health of Hubei Province;School of Psychology， Central

China Normal University， Wuhan 430079，?China）

Abstract： Memory consolidation typically occurs slowly during rest or sleep periods following memory encoding. Under stress， though， the consolidation of memories may accelerate considerably. The mechanisms underlying this rapid memory consolidation in stressful circumstances remain unclear， primarily due to the longstanding absence of quantitative methodologies for investigating the neural activities during the human memory consolidation. This research aims to employ computational neuroscience techniques to meticulously characterize neural replay during the consolidation of episodic memory?under stress. Specifically， we propose an integrated approach involving cognitive psychology， neuroimaging， machine learning， neuroendocrine regulation， stress induction， and physiological and neuroendocrine assessments to examine the 'double-edged sword' hypothesis related to stress and neural replay. Although stress might hasten the rate of neural replay， thereby facilitating memory consolidation， it could simultaneously compromise the accuracy of neural replay and disrupt its sequentiality. Our study will： （1） juxtapose the multi-dimensional characteristics of neural replay under stress and non-stress conditions; （2） probe the interplay between neural replay and memory retrieval and encoding in stressful conditions; and （3） strive to employ neuroendocrine and environmental tactics to modulate human stress responses， which in turn could influence neural replay during consolidation. The implications of this research are twofold： it could help identify the optimal brain state to enhance memory consolidation and bridge the gap between human and animal studies on neural replay. At the same time， it could illuminate new strategies for preserving episodic memory?function under stress and intervening in memory deficits seen in stress-?associated psychiatric disorders.

Keywords：memory consolidation， memory retrieval， acute stress， neural replay， episodic memory