薛玉恒 茆寧 劉文強(qiáng) 楊倩倩 徐艷 王軍

基金項(xiàng)目：江蘇省婦幼健康科研項(xiàng)目（F201850）

作者單位：徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院兒科（郵編221000）

作者簡(jiǎn)介：薛玉恒（1995），女，碩士在讀，主要從事新生兒支氣管肺發(fā)育不良方面研究。E-mail：719741950@qq.com

△通信作者 E-mail：664586331@qq.com

摘要：目的 構(gòu)建并驗(yàn)證基于新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房（NICU）的早產(chǎn)兒早期血小板相關(guān)參數(shù)對(duì)支氣管肺發(fā)育不良（BPD）風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，從而早期識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)人群并進(jìn)行干預(yù)。方法 收集NICU收治的291例胎齡（GA）≤32周或出生體質(zhì)量（BW）＜1 500 g的早產(chǎn)兒的臨床資料。最終納入214例作為建模組，根據(jù)生后28 d是否吸氧分為BPD組（76例）和非BPD組（138例）。比較2組圍生期資料、血小板相關(guān)參數(shù)等指標(biāo)，采用Logistic回歸篩選BPD的影響因素，應(yīng)用受試者工作特征（ROC）曲線評(píng)價(jià)模型的預(yù)測(cè)價(jià)值，并構(gòu)建列線圖。收集同一中心收治的GA≤32周或BW＜1 500 g的105例早產(chǎn)兒作為驗(yàn)證組，分為BPD組（43例）和非BPD組（62例），利用ROC曲線、校準(zhǔn)曲線內(nèi)部驗(yàn)證預(yù)測(cè)模型的效能。結(jié)果 建模組Logistic回歸分析顯示，GA、BW、Apgar 5 min≤7分、有創(chuàng)通氣、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、平均血小板體積（MPV）在模型中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。根據(jù)多因素分析結(jié)果以R語(yǔ)言分別繪制預(yù)測(cè)模型列線圖。3個(gè)模型的ROC曲線下面積（AUC）分別為0.908、0.931和0.918（P＜0.05）。采用Bootstrap法對(duì)驗(yàn)證組進(jìn)行驗(yàn)證，校準(zhǔn)曲線顯示擬合度良好，3個(gè)模型內(nèi)部驗(yàn)證的AUC分別為0.877、0.890和0.886。結(jié)論 GA、BW、有創(chuàng)通氣、Apgar 5 min≤7分、MPV、PLT可作為BPD發(fā)生的預(yù)測(cè)因素，有助于臨床醫(yī)生早期發(fā)現(xiàn)并干預(yù)BPD的發(fā)生發(fā)展。

關(guān)鍵詞：支氣管肺發(fā)育不良；嬰兒，早產(chǎn)；血小板計(jì)數(shù)；危險(xiǎn)因素；預(yù)測(cè)

中圖分類(lèi)號(hào)：R722.6，R446.111文獻(xiàn)標(biāo)志碼：ADOI：10.11958/20231602

Construction and validation of a risk prediction model for bronchopulmonary dysplasia

based on early platelet-related parameters

XUE Yuheng， MAO Ning， LIU Wenqiang， YANG Qianqian， XU Yan， WANG Jun△

Department of Neonatology， the Affliated Hospital of Xuzhou Medical University， Xuzhou 221000， China

△Corresponding Author E-mail： 664586331@qq.com

Abstract： Objective To develop and validate a risk prediction model based on early platelet-related parameters for bronchopulmonary dysplasia （BPD） in neonates admitted to the neonatal intensive care unit （NICU）， and to facilitate early identification and intervention in high-risk populations. Methods Clinical data of 291 preterm infants with a gestational age （GA） ≤32 weeks or a birth weight （BW） ＜1 500 g， admitted to the NICU， were retrospectively analyzed. Out of these， 214 cases were selected as the modeling group. This group was further categorized into the BPD group （n=76） and the non-BPD group （n=138）， based on whether they required oxygen therapy at 28 days post-birth. Perinatal data， platelet-related parameters and other indicators between the two groups. Univariate and multivariate Logistic regression analyses were conducted to identify BPD risk factors， followed by the construction of a nomogram. An additional cohort of 105 preterm infants with GA≤32 weeks or BW＜1 500 g， were used to validate the model. This cohort was divided into the BPD group （n=43） and the non-BPD （n=62） group. Receiver operating characteristic （ROC） curve and calibration curve were used to internally verify the efficiency of the prediction model. Results The Logistic regression analysis identified GA， BW， Apgar score at 5 minutes≤7， invasive ventilation， platelet count （PLT） and mean platelet volume （MPV） as significant factors in the model （P＜0.05）. The constructed nomogram was formulated using R language， and the areas under the ROC curve （AUC） for the three models were 0.908， 0.931 and 0.918， respectively （P＜0.05）. The verification group was verified by Bootstrap. The calibration curve showed a good fit. The internal validation AUC values of the three models were 0.877， 0.890 and 0.886， respectively. Conclusion GA， BW， invasive ventilation， Apgar score at 5 minutes≤7， MPV and PLT are key risk factors for BPD onset. The risk prediction model based on these indicators can effectively predict BPD， providing clinicians with a valuable tool for early detection and intervention in the development of BPD.

Key words： bronchopulmonary dysplasia; infant， premature; platelet count; risk factors; forecasting

支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）是早產(chǎn)兒最常見(jiàn)的肺部慢性疾?。?］，嚴(yán)重影響患兒預(yù)后。隨著新生兒救治和管理技術(shù)的不斷進(jìn)步，“經(jīng)典型”BPD已轉(zhuǎn)變?yōu)橐苑伟l(fā)育阻滯為特征的“新型”BPD，其最重要的病理特征是肺泡數(shù)目減少和肺微血管發(fā)育異常［2］。血小板是止血、炎癥和組織修復(fù)的關(guān)鍵效應(yīng)細(xì)胞，參與調(diào)節(jié)肺血管通透性和肺泡毛細(xì)血管的屏障功能，并影響肺血管反應(yīng)性。有研究表明血小板是多種肺部疾病的標(biāo)志物［3］。因此，本研究旨在通過(guò)使用血小板相關(guān)參數(shù)構(gòu)建BPD早期風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，從而對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)患兒進(jìn)行早期干預(yù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性收集2019年9月—2021年8月于徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院產(chǎn)科出生，并于生后2 h內(nèi)轉(zhuǎn)入新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房（neonatal intensive care unit，NICU）的291例胎齡（gestational age，GA）≤32周或出生體質(zhì)量（birth weight，BW）＜1 500 g的早產(chǎn)兒的臨床資料，最終納入214例作為建模組并建立BPD預(yù)測(cè)模型。根據(jù)生后28 d是否吸氧分為BPD組（76例）和非BPD組（138例）。另收集2021年9月—2022年4月本中心收治的105例同標(biāo)準(zhǔn)早產(chǎn)兒作為驗(yàn)證組進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，分為BPD組（43例）和非BPD組（62例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）GA≤32周或BW＜1 500 g。（2）存活至少28 d。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)重的先天發(fā)育畸形、復(fù)雜型先天性心臟病、遺傳代謝性疾病、惡性腫瘤疾病。（2）孕母孕期使用抗凝藥。（3）孕母合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腎病綜合征、溶血肝功能異常血小板減少（HELLP）綜合征等免疫性疾病。（4）嚴(yán)重感染。（5）圍產(chǎn)期窒息并發(fā)癥。出生后Apgar 1 min或5 min評(píng)分＜3分、缺氧缺血性腦病、急性腎小管壞死或短暫性心肌缺血等。（6）并發(fā)血液系統(tǒng)疾病。（7）患兒家長(zhǎng)放棄治療或死亡。本研究已獲得患兒家長(zhǎng)知情同意及徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理號(hào)：XYFY2023-KL035-01）。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集 （1）早產(chǎn)兒一般情況。GA、BW、性別、適于胎齡兒、Apgar 1 min及5 min評(píng)分等。（2）孕母情況。分娩方式、是否多胎、產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素和抗生素使用情況、胎膜早破≥18 h、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、妊娠期甲狀腺功能減退、妊娠期甲狀腺功能亢進(jìn)、妊娠期貧血等。（3）相關(guān)治療。住院期間氧氣支持模式及時(shí)間、最大吸入氧濃度（FiO2）、最大吸氣末峰壓（PIP）、使用咖啡因、靜脈營(yíng)養(yǎng)持續(xù)時(shí)間、抗生素使用時(shí)間等。（4）相關(guān)合并癥?！茛蚣?jí)新生兒呼吸窘迫綜合征（RDS）、新生兒敗血癥、有血流動(dòng)力學(xué)意義的動(dòng)脈導(dǎo)管未閉（hsPDA）、≥Ⅲ級(jí)顱內(nèi)出血（IVH）、≥Ⅱ期壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病（ROP）、肺動(dòng)脈高壓等。

1.2.2 血小板相關(guān)參數(shù)收集 收集早產(chǎn)兒生后第1天、第1周、第2周外周血中血小板相關(guān)參數(shù)，包括血小板計(jì)數(shù)（PLT）、平均血小板體積（MPV）、血小板壓積（PCT）、大型血小板比率（P-LCR）、血小板分布寬度（PDW）、血小板質(zhì)量指數(shù)（PMI＝PLT×MPV）、血小板/淋巴細(xì)胞（PLR）。其中第1周取生后2～7 d平均值，第2周取生后8～14 d平均值。

1.3 相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn) BPD診斷標(biāo)準(zhǔn)采用2001年美國(guó)兒童健康和人類(lèi)生長(zhǎng)發(fā)育研究院（National Institute of Child Health and Human Development，NICHD）定義［2］，即持續(xù)吸氧≥28 d，吸入氧濃度＞21%的新生兒。hsPDA診斷標(biāo)準(zhǔn)為出生后動(dòng)脈導(dǎo)管持續(xù)開(kāi)放＞72 h，動(dòng)脈導(dǎo)管內(nèi)徑≥1.5 mm；需伴以下一項(xiàng)臨床表現(xiàn)：心率持續(xù)＞160次/min、收縮期雜音、脈壓＞25 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）、肝大、脾大、皮膚發(fā)花、喂養(yǎng)不耐受、胸部影像學(xué)檢查顯示肺血增多；且合并以下任一項(xiàng)超聲心動(dòng)圖表現(xiàn)，如大動(dòng)脈短軸切面左心房收縮期前、后徑與主動(dòng)脈根部?jī)?nèi)徑比值≥1.4，動(dòng)脈導(dǎo)管左向右分流速率≤2.5 m/s或穿過(guò)導(dǎo)管的平均壓力梯度≤8 mmHg，降主動(dòng)脈舒張期血流消失或反轉(zhuǎn)［4］。其他新生兒疾病診斷依據(jù)第5版《實(shí)用新生兒學(xué)》［5］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，R3.6.1軟件繪制列線圖。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用[x] ±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)資料采用M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用向前條件法建立Logistic回歸模型分析BPD的影響因素。采用受試者工作特征（ROC）曲線分析模型對(duì)BPD的預(yù)測(cè)價(jià)值，并繪制列線圖。采用Bootstrap法抽樣1 000次對(duì)模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證。通過(guò)ROC曲線及校準(zhǔn)曲線對(duì)模型的預(yù)測(cè)效能進(jìn)行評(píng)價(jià)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組一般情況、孕母情況及并發(fā)癥比較 BPD組有創(chuàng)通氣、有創(chuàng)通氣≥3 d、有創(chuàng)通氣≥14 d、Apgar? 5 min≤7分、使用咖啡因、最大FiO2＞25%、新生兒敗血癥、ROP、≥Ⅱ級(jí)RDS、hsPDA、肺動(dòng)脈高壓、≥Ⅲ級(jí)IVH所占比例，有創(chuàng)通氣、無(wú)創(chuàng)通氣、抗生素使用及靜脈營(yíng)養(yǎng)持續(xù)時(shí)間均明顯高于非BPD組，GA、BW明顯低于非BPD組（P＜0.05）。2組間性別、Apgar? ? ? 1 min≤7分、最大PIP≤20 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa）、適于胎齡兒、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、妊娠期甲狀腺功能減退、妊娠期甲狀腺功能亢進(jìn)、妊娠期貧血、剖宮產(chǎn)、多胎、應(yīng)用產(chǎn)前激素、應(yīng)用產(chǎn)前抗生素、胎膜早破≥18 h、≥Ⅱ期NEC所占比例差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

2.2 2組血小板參數(shù)動(dòng)態(tài)比較 BPD組第1天、第1周、第2周PLT、PCT、PMI明顯低于非BPD組，MPV明顯高于非BPD組，BPD組第1周、第2周PDW明顯高于非BPD組（P＜0.05）。2組間第1天、第1周、第2周P-LCR、PLR以及第1天PDW差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

2.3 早產(chǎn)兒生后不同時(shí)間血小板參數(shù)預(yù)測(cè)BPD風(fēng)險(xiǎn)模型構(gòu)建及驗(yàn)證 將是否發(fā)生BPD作為因變量（是=1，否=0），取表1及表2中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）的變量為自變量，但表1中根據(jù)專(zhuān)業(yè)判斷不適宜納入的變量，如本研究將2組早產(chǎn)兒住院期間的有創(chuàng)及無(wú)創(chuàng)通氣時(shí)間、抗生素使用及靜脈營(yíng)養(yǎng)總持續(xù)時(shí)間以及住院期間使用的最大FiO2進(jìn)行比較，而非比較3個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)內(nèi)的使用天數(shù)及最大FiO2，故以上一般情況未納入多因素回歸分析；對(duì)比2組早產(chǎn)兒住院期間所發(fā)生的并發(fā)癥，而非3個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)內(nèi)出現(xiàn)的并發(fā)癥，故新生兒敗血癥、ROP、≥Ⅱ級(jí)RDS、hsPDA、肺動(dòng)脈高壓、≥Ⅲ級(jí)IVH未納入多因素回歸分析）。采用向前條件法建立Logistic回歸模型，結(jié)果顯示GA、Apgar 5 min≤7分（是＝1，否＝0）、BW、有創(chuàng)通氣（是＝1，否＝0）、PLT、MPV在模型中均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。根據(jù)納入不同時(shí)間的PLT、MPV結(jié)果，分別構(gòu)建第1天（模型1）、第1周（模型2）、第2周（模型3）的多因素回歸預(yù)測(cè)模型并繪制列線圖，見(jiàn)表3—5、圖1—3。采用Bootstrap法分別對(duì)模型1、模型2、模型3進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，模型擬合度良好，見(jiàn)表6。建模組及驗(yàn)證組ROC曲線提示模型預(yù)測(cè)區(qū)分度較好，見(jiàn)圖4、5。

2.4 不同時(shí)間模型的預(yù)測(cè)效能 ROC曲線結(jié)果示，生后第1周風(fēng)險(xiǎn)模型預(yù)測(cè)BPD發(fā)生的AUC為0.931，預(yù)測(cè)價(jià)值最高，敏感度最高，但特異度最低。見(jiàn)表6。

3 討論

3.1 BPD研究現(xiàn)狀 BPD發(fā)病機(jī)制尚不明確，有研究表明其發(fā)生發(fā)展的相關(guān)因素包括早產(chǎn)、機(jī)械通氣、氧毒性、血管發(fā)育不良、感染等［6-7］。BPD是早產(chǎn)兒常見(jiàn)的肺部疾病，其對(duì)患兒的影響甚至可以持續(xù)終身。因此，尋找預(yù)測(cè)BPD的生物標(biāo)志物一直以來(lái)都是研究熱點(diǎn)。目前已有研究發(fā)現(xiàn)BPD與血小板有關(guān)［8］。

3.2 血小板作用機(jī)制 Lefran?ais等［9］發(fā)現(xiàn)在肺部循環(huán)中含有大量巨核細(xì)胞動(dòng)態(tài)釋放血小板，并在肺血管外發(fā)現(xiàn)了巨核細(xì)胞及造血祖細(xì)胞群，當(dāng)血小板減少和骨髓干細(xì)胞缺乏時(shí)，祖細(xì)胞從肺部遷移至骨髓，從而恢復(fù)血小板的生成。目前“新型”BPD主要病理機(jī)制為異常的肺泡化和肺微血管的形成，因此BPD的發(fā)生與血小板的關(guān)系越來(lái)越受到重視。研究表明，血小板參與調(diào)節(jié)組織修復(fù)和再生，當(dāng)血管內(nèi)皮受損，暴露出膠原、血管性血友病因子等內(nèi)皮下基質(zhì)成分，血小板通過(guò)特異性受體結(jié)合血管性血友病因子，激活胞內(nèi)信號(hào)通路，引起血小板活化，釋放出內(nèi)部顆粒中的物質(zhì)，促進(jìn)血小板聚集，參與受損血管的修復(fù)，促進(jìn)肺部血管的生成［10］。本研究發(fā)現(xiàn)，第1周時(shí)2組PLT均減少，第2周時(shí)PLT較前增多，可能原因?yàn)闄C(jī)體感染后釋放的炎性因子作用于靶細(xì)胞，而血小板的組織修復(fù)作用使其減少，隨后的骨髓造血功能代償性增強(qiáng)，促使血小板數(shù)量增加；同時(shí)，本研究中BPD組血小板減少更為顯著，這與Wang等［11］報(bào)道的BPD患兒較非BPD患兒生后血小板低結(jié)果相符，均提示血小板減少患兒發(fā)生BPD風(fēng)險(xiǎn)更高，推測(cè)可能與血小板減少導(dǎo)致其分泌生長(zhǎng)因子減少，影響肺泡化和肺血管發(fā)育有關(guān)。

3.3 血小板相關(guān)參數(shù)與BPD的相關(guān)研究 MPV可反映血小板的體積和活性［12］，是血小板活化的標(biāo)志物，MPV升高的血小板活性增強(qiáng)，其中含有豐富的內(nèi)部顆粒和酶，可以促進(jìn)炎癥反應(yīng)發(fā)生［13］。Dani等［14］研究發(fā)現(xiàn)，MPV升高與早產(chǎn)兒嚴(yán)重RDS相關(guān)，RDS相關(guān)的肺損傷、肺部炎癥和氧化損傷是BPD發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素，MPV升高會(huì)增加RDS的嚴(yán)重程度和BPD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)檩^大的血小板含有更多的內(nèi)部顆粒，產(chǎn)生更多的血管活性因子等；該研究結(jié)果顯示BPD患兒生后24～48 h內(nèi)MPV高于非BPD患兒，并且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)MPV>11 fL是BPD發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究同樣發(fā)現(xiàn)，BPD組患兒MPV大于非BPD組，且在第2周時(shí)BPD組患兒MPV>11 fL。

PDW反映血小板形態(tài)的異質(zhì)性，當(dāng)體內(nèi)血小板活化時(shí)，由盤(pán)狀變?yōu)榍驙睿琍DW隨之升高［15］。因此，PDW也是血小板活化程度的表現(xiàn)。本研究中BPD組與非BPD組間PDW無(wú)明顯差異，這與江君生等［16］的研究結(jié)果一致。PMI是一個(gè)新的概念，它是PLT與MPV的乘積，能更好地反映血小板功能。血小板活化和消耗在危重癥新生兒中常見(jiàn)，并與較差的預(yù)后相關(guān)。Okur等［17］研究發(fā)現(xiàn)，出生后3～7 d的PMI可以作為BPD、NEC、ROP和IVH發(fā)展的預(yù)測(cè)因子。PLR是一種新型炎癥指標(biāo)，能較好反映機(jī)體炎癥變化，血小板-中性粒細(xì)胞結(jié)合可促進(jìn)血管活性物質(zhì)的釋放，從而放大局部炎癥反應(yīng)［18］。Cakir等［19］利用全身炎癥指標(biāo)預(yù)測(cè)中重度BPD的研究中發(fā)現(xiàn)PLR對(duì)于BPD的預(yù)測(cè)能力有限。本研究也發(fā)現(xiàn)，2組患兒PMI、PLR存在差異，但對(duì)于BPD發(fā)生的預(yù)測(cè)價(jià)值不高，可能原因是檢測(cè)方法的差異、選擇人群不同等。

3.4 BPD其他危險(xiǎn)因素 機(jī)械通氣可引發(fā)復(fù)雜的肺損傷和修復(fù)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致慢性肺部疾病。因此國(guó)內(nèi)外學(xué)者渴望通過(guò)采取保護(hù)性通氣策略以減少肺損傷，從而降低BPD的發(fā)生，如使用壓力控制通氣、適當(dāng)?shù)暮魵饽┱龎罕苊夥尾粡垺⒏哳l通氣降低壓力和容積波動(dòng)等［20］。在本研究中，BPD組患兒機(jī)械通氣持續(xù)時(shí)間較非BPD組患兒顯著延長(zhǎng)，且為BPD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。胎齡小和出生體質(zhì)量低均為BPD發(fā)生的危險(xiǎn)因素，這一結(jié)果與胡海英等［21］研究結(jié)果相符?？赡茉?yàn)榉闻萁Y(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單化和肺微血管發(fā)育發(fā)生在肺發(fā)育的后期階段，早產(chǎn)中斷了關(guān)鍵的晚期肺發(fā)育，導(dǎo)致結(jié)構(gòu)和功能不成熟。

3.5 納入不同時(shí)間段血小板參數(shù)的BPD風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的效能評(píng)價(jià) 本研究中小胎齡、低BW、機(jī)械通氣、PLT減少與MPV升高是BPD發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素。本研究顯示生后第1周預(yù)測(cè)模型敏感度更高，第2周預(yù)測(cè)模型特異度更高，說(shuō)明第1周及第2周2個(gè)時(shí)間點(diǎn)的預(yù)測(cè)模型對(duì)于預(yù)測(cè)BPD的發(fā)生具有一定的優(yōu)勢(shì)，為臨床制定診療方案提供可靠依據(jù)。但本研究為單中心、小樣本研究，需進(jìn)一步行多中心、大樣本研究加以驗(yàn)證該模型的效能。

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（2023-10-25收稿 2023-12-26修回）

（本文編輯 李鵬）