【摘 要】 腫瘤微環(huán)境對(duì)腫瘤的細(xì)胞增殖、遷移、侵襲以及腫瘤血管新生具有重要影響?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)多種生物堿具有抗腫瘤作用，文章從對(duì)于腫瘤微環(huán)境的影響角度出發(fā)，探討中藥生物堿成分的抗腫瘤作用，為生物堿抗腫瘤作用的開(kāi)發(fā)利用提供理論支持。

【關(guān)鍵詞】 腫瘤；微環(huán)境；生物堿

【中圖分類號(hào)】R273

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A 【文章編號(hào)】1007-8517（2024）17-0005-04

DOI：10.3969/j.issn.1007-8517.2024.17.zgmzmjyyzz202417002

The Discussion About the Anti-tumor Effect of Alkaloids based on The Influence on the Tumor Microenvironment

CHEN Liang

Fuzhou Hospital Of Traditional Chinese Medicine，F(xiàn)uzhou 350001，China

Abstract：The tumor microenvironment is important to the tumor cell proliferation， migration， invasion， as well as the tumor angiogenesis. Modern pharmacological studies have found that a variety of alkaloids have anti-tumor effects. From the perspective of the influence on tumor microenvironment， this paper discuss the anti-tumor effects of the alkaloids of traditional Chinese medicine， so as to provide the theoretical support for the development and utilization of the anti-tumor effects of alkaloids.

Key words：Tumor；Microenvironment；Alkaloids

惡性腫瘤是嚴(yán)重影響人類健康的疾病。腫瘤細(xì)胞具有強(qiáng)大的增殖能力，其生長(zhǎng)過(guò)程中需要消耗大量的物質(zhì)和能量，為滿足快速增殖的能量需求腫瘤細(xì)胞進(jìn)行了“代謝重編程”，主要表現(xiàn)為即使在氧氣充足條件，腫瘤細(xì)胞也依然偏向于采用低產(chǎn)能的“糖酵解”方式來(lái)獲取能量，這一過(guò)程又被稱為“Warburg效應(yīng)”^［1］。腫瘤細(xì)胞特殊的代謝方式與腫瘤生長(zhǎng)特有的微環(huán)境密切相關(guān)，腫瘤微環(huán)境對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲以及腫瘤血管新生具有重要影響。腫瘤微環(huán)境主要由腫瘤細(xì)胞、基質(zhì)組織 （包括血管組織、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞和細(xì)胞活素類等）以及細(xì)胞外基質(zhì)組成，腫瘤微環(huán)境是低氧、低營(yíng)養(yǎng)、低pH的^［2］。組成腫瘤微環(huán)境的不同成分細(xì)胞表型和遺傳物質(zhì)的改變也可導(dǎo)致腫瘤耐藥性的產(chǎn)生^［3］。

腫瘤的產(chǎn)生并非單一因素引起，因此應(yīng)從多角度、整體出發(fā)考慮腫瘤的治療。中醫(yī)治療疾病擅長(zhǎng)從整體考慮，中藥抗腫瘤作用具有多靶點(diǎn)、多組分、多角度的特點(diǎn)^［4］。影響腫瘤生長(zhǎng)的微環(huán)境可干擾腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，從中藥中尋找能夠改變腫瘤微環(huán)境的藥物也是腫瘤治療的方法之一。

生物堿是中藥的常見(jiàn)成分之一，廣泛存在于茄科、豆科、毛茛科、小檗科、防己科、罌粟科、蕓香科和夾竹桃科等植物^［5］。近年來(lái)的研究^［6］表明，生物堿類具有抗腫瘤、抗菌、抗病毒、鎮(zhèn)痛、解痙等作用，尤其抗腫瘤作用越來(lái)越受到重視，發(fā)現(xiàn)其可抑制肺癌、乳腺癌、肝癌、結(jié)腸癌、前列腺癌等多種腫瘤生長(zhǎng)，已成為國(guó)內(nèi)外抗腫瘤藥物研究的熱點(diǎn)^［7］。生物堿可通過(guò)調(diào)控Wnt/β-catenin、PI3K/Akt、JNK、mTOR、Hedgehog等信號(hào)通路多途徑影響腫瘤增殖、轉(zhuǎn)移、凋亡及自噬等過(guò)程，影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展^［8］，部分生物堿也可通過(guò)調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白表達(dá)影響腫瘤微環(huán)境，起到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用。本文從影響腫瘤微環(huán)境的角度出發(fā)探討生物堿對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的影響。

1 生物堿對(duì)腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)的影響

腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）在腫瘤細(xì)胞黏附、遷移、增殖等方面扮演重要角色，為細(xì)胞之間相互作用提供媒介，金屬基質(zhì)蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）中的MMP-2和MMP-9可通過(guò)對(duì)ECM的降解促進(jìn)腫瘤細(xì)胞對(duì)周圍組織的浸潤(rùn)，使得細(xì)胞間黏附降低，有利于腫瘤的轉(zhuǎn)移^［9］。有研究^［10］表明丁香茄中含有的生物堿可抑制人肺癌細(xì)胞A549中的MMP-2、MMP-9表達(dá)，抑制A549細(xì)胞的遷移和侵襲。胡雪梅等^［11］研究發(fā)現(xiàn)石蒜堿能下調(diào)人卵巢癌細(xì)胞Skov3和人乳腺癌MDA-MB-468的MMP-2、MMP-9表達(dá)，抑制Skov3細(xì)胞和MDA-MB-468細(xì)胞的遷移。抑制MMP-2、MMP-9表達(dá)，減少ECM的降解，有助于抑制腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲。

2 生物堿對(duì)腫瘤上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化的影響

上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-to-mesenchymal transition，EMT）是一種將黏附上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為侵襲性間充質(zhì)細(xì)胞的生物過(guò)程，是腫瘤形成和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵，可表現(xiàn)為細(xì)胞E-鈣黏蛋白（E-cadherin）表達(dá)降低，而波形蛋白（Vimentin），N-鈣黏蛋白 （N-cadherin）表達(dá)水平升高^［12］。毛鉤藤堿是茜草科藤本植物鉤藤含有的生物堿，毛鉤藤堿可抑制人宮頸癌 Ca Ski細(xì)胞纖連蛋白（FN）、缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）、MMP-2、MMP-9、波形蛋白、N-鈣黏蛋白表達(dá)，提高E-鈣黏蛋白表達(dá)，提示毛鉤藤堿可能通過(guò)調(diào)控HIF-1α/EMT信號(hào)通路，抑制上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，起到抑制人宮頸癌 Ca Ski細(xì)胞轉(zhuǎn)移和侵襲的作用^［13］。苦參中含有的苦參堿也可上調(diào)人肝癌細(xì)胞HepG2的E-鈣黏蛋白表達(dá)，下調(diào)波形蛋白、N-鈣黏蛋白的表達(dá)，抑制EMT進(jìn)程，減少HepG2細(xì)胞的遷移和侵襲^［14］。青藤堿則可上調(diào)人膀胱癌細(xì)胞T24的E-鈣黏蛋白表達(dá)，下調(diào)N-鈣黏蛋白表達(dá)，減少T24細(xì)胞的遷移和侵襲，其機(jī)制可能與抑制PI3K/AKT通路相關(guān)^［15］。另有研究發(fā)現(xiàn)馬錢子堿可抑制人乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231和Hs578-T的波形蛋白、纖連蛋白、MMP-2、MMP-9表達(dá)，提高E-鈣黏蛋白表達(dá)，降低MDA-MB-231和Hs578-T的遷移及侵襲性^［16］。生物堿通過(guò)抑制上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，可有效抑制腫瘤的遷移和侵襲。

3 生物堿對(duì)腫瘤血管生成的影響

腫瘤血管的生成有助于腫瘤所需營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的運(yùn)輸，促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。有研究表明馬錢科植物鉤吻的總生物堿可抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞HUVEVC增殖及遷移^［17］，還可抑制雞胚尿囊膜血管生成^［18］，表明具有一定抑制腫瘤血管新生的作用。延胡索生物堿也可抑制HUVEC細(xì)胞增殖，抑制雞胚尿囊膜血管生成，還可下調(diào)HUVEC細(xì)胞的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）表達(dá)，也具有抗血管生成作用^［19］。韓林^［20］研究發(fā)現(xiàn)白英總堿可降低人肺癌細(xì)胞A549裸鼠移植瘤微血管密度，也表現(xiàn)出抑制腫瘤血管新生的作用。

HIF-1主要由α和β兩個(gè)亞基構(gòu)成，HIF-1α分布于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，在缺氧環(huán)境中，HIF-1α含量累積，轉(zhuǎn)而進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)與 HIF-1β結(jié)合生成異源二聚體，上調(diào)一系列缺氧因子表達(dá)，使機(jī)體適應(yīng)缺氧環(huán)境，腫瘤發(fā)生缺氧時(shí)，HIF-1被激活，刺激VEGF表達(dá)，可促進(jìn)腫瘤血管新生，有利于腫瘤細(xì)胞增殖^［21］。有研究^［22］表明吳茱萸中含有吳茱萸堿可下調(diào)小鼠肺癌細(xì)胞Lewis荷瘤小鼠移植瘤組織中HIF-1α及VEGF表達(dá)，減少腫瘤中血管生成，抑制小鼠腫瘤的生長(zhǎng)。苦參堿也可通過(guò)抑制小鼠結(jié)腸癌細(xì)胞CT26 荷瘤小鼠移植瘤組織中HIF-1α及VEGF的表達(dá)水平，抑制CT26荷瘤小鼠移植瘤生長(zhǎng)^［23］。通過(guò)抑制腫瘤血管生成，抑制腫瘤生長(zhǎng)，也是生物堿抗腫瘤作用的機(jī)制之一。

4 生物堿對(duì)腫瘤免疫微環(huán)境的影響

腫瘤微環(huán)境中的相關(guān)免疫細(xì)胞，如腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）、輔助性T細(xì)胞1（Th1）、輔助性T細(xì)胞17（Th17）、CD4⁺T細(xì)胞、CD8⁺T細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）等，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)^［24］，影響免疫細(xì)胞生成，也可干擾腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞是腫瘤微環(huán)境中常見(jiàn)的免疫細(xì)胞，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及免疫逃逸密切相關(guān)^［25］。有研究^［26］發(fā)現(xiàn)小檗堿可通過(guò)作用于M2型腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞來(lái)抑制人肺癌細(xì)胞A549的增殖、侵襲和遷移。蘇倩等^［27］研究發(fā)現(xiàn)罌粟科紫堇屬植物巖黃連的總生物堿可通過(guò)抑制PI3Kp110、p-AKT、p-mTOR蛋白表達(dá)負(fù)調(diào)控PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路，抑制M2型腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞極化，起到抑制H22肝癌細(xì)胞荷瘤小鼠腫瘤生長(zhǎng)的作用。

李中玉等^［28］通過(guò)轉(zhuǎn)錄組測(cè)序、差異基因篩選及分析等方法發(fā)現(xiàn)鉤枝藤總生物堿能夠影響人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞NCI-H1975的鐵死亡、氧化磷酸化、線粒體自噬等與癌癥進(jìn)展關(guān)聯(lián)密切的信號(hào)通路，同時(shí)還可能影響NCI-H1975細(xì)胞免疫微環(huán)境中的B細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、CD4⁺ T細(xì)胞、CD8⁺ T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞浸潤(rùn)水平，改變免疫微環(huán)境，具有潛在的抗非小細(xì)胞肺癌的作用。生物堿通過(guò)影響腫瘤微環(huán)境中相關(guān)免疫細(xì)胞的生長(zhǎng)，也可起到抗腫瘤作用。

5 生物堿對(duì)腫瘤炎癥微環(huán)境的影響

腫瘤微環(huán)境中還浸潤(rùn)著大量炎癥細(xì)胞，如腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞、腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞、腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等，以及它們分泌的細(xì)胞因子、趨化因子、生長(zhǎng)因子等，這些炎癥細(xì)胞及炎癥因子共同構(gòu)成了腫瘤的炎性微環(huán)境，影響著腫瘤的發(fā)生與發(fā)展^［29］。有研究^［30］表明天葵子總生物堿可抑制人乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231增殖，降低腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMS）促炎因子TNF-α和IL-6的表達(dá)，降低MDA-MB-231細(xì)胞與TAMS細(xì)胞共培養(yǎng)體系中炎癥反應(yīng)相關(guān)蛋白NF-κB和STAT-3蛋白表達(dá)，影響腫瘤微環(huán)境中的炎癥反應(yīng)，降低腫瘤細(xì)胞的炎性反應(yīng)浸潤(rùn)。

6 生物堿對(duì)腫瘤糖酵解的影響

“糖酵解”是腫瘤細(xì)胞獲取能量的主要方式，干擾腫瘤細(xì)胞的糖酵解過(guò)程也可影響腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)過(guò)程。己糖激酶、丙酮酸激酶是糖酵解途徑中的關(guān)鍵限速酶，乳酸是糖酵解的產(chǎn)物之一，有研究^［31］發(fā)現(xiàn)黃連中含有的小檗堿可降低人胃癌細(xì)胞MKN45中己糖激酶、丙酮酸激酶的活性，降低MKN45細(xì)胞培養(yǎng)液上清中的乳酸含量，抑制糖酵解過(guò)程，與Wnt/β-catenin信號(hào)通路抑制劑聯(lián)用可更有效降低MKN45細(xì)胞糖酵解水平，促進(jìn)MKN45細(xì)胞凋亡。另有研究^［32］發(fā)現(xiàn)氧化苦參堿可抑制人肝癌細(xì)胞HepG2己糖激酶、丙酮酸激酶活力，減少乳酸產(chǎn)生，抑制糖酵解，抑制HepG2細(xì)胞增殖。氧化苦參堿還可通過(guò)抑制丙酮酸激酶M2（PKM2）/葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（GLUT1）介導(dǎo)的有氧糖酵解活動(dòng)抑制結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移^［33］。抑制腫瘤細(xì)胞的糖酵解過(guò)程，也可干擾腫瘤細(xì)胞的增殖。

7 生物堿對(duì)腫瘤代謝的影響

脂質(zhì)代謝重編程也是腫瘤細(xì)胞最突出的代謝改變之一，腫瘤細(xì)胞中的脂質(zhì)生成水平顯著提高，以滿足腫瘤細(xì)胞能量獲取、生物膜合成的需求^［34］。脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，F(xiàn)ASN）是催化脂肪酸從頭生物合成的關(guān)鍵限速酶之一，可調(diào)控腫瘤細(xì)胞的增殖，在脂代謝中發(fā)揮關(guān)鍵作用^［34］。有研究^［35］發(fā)現(xiàn)小檗堿還可抑制人乳腺癌細(xì)胞MCF-7的磷酸腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）、脂肪酸合成酶（FASN），下調(diào)MCF-7細(xì)胞的脂質(zhì)代謝，并誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。

腫瘤細(xì)胞的能量代謝能夠有效地調(diào)控細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、遷移及侵襲，影響腫瘤的發(fā)生與進(jìn)展^［36］。粉防己堿是一種雙芐基異喹啉類生物堿，為防己的主要成分之一，有研究^［37］表明其可抑制MCF-7細(xì)胞增殖，顯著降低MCF-7細(xì)胞線粒體膜電位（MMP）、三磷酸腺苷（ATP）含量、活性氧（ROS）水平和呼吸電子傳遞鏈復(fù)合酶I～I(xiàn)V活力，降低 MCF-7細(xì)胞能量代謝過(guò)程中基礎(chǔ)氧消耗、ATP產(chǎn)能、線粒體儲(chǔ)備能和質(zhì)子漏，減少細(xì)胞能量代謝，抑制MCF-7細(xì)胞增殖。影響腫瘤細(xì)胞的代謝過(guò)程，使腫瘤細(xì)胞難以正常獲取營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)及能量，也可干擾腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。

8 結(jié)語(yǔ)

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為癌毒的產(chǎn)生，主要由于外邪入侵、飲食不節(jié)、情志不暢、正氣虧虛等引起，使得人體氣血陰陽(yáng)紊亂以及臟腑功能失調(diào)，最終導(dǎo)致機(jī)體失衡，癌毒與痰、濕、熱、瘀等病理因素互相搏結(jié)，相互影響，構(gòu)成腫瘤生長(zhǎng)的環(huán)境^［38］。癌毒滋生于瘀血、痰濁生成的內(nèi)環(huán)境中，也可阻滯臟腑經(jīng)絡(luò)，又加重瘀血、痰濁的形成。中藥的抗腫瘤作用在臨床上已經(jīng)得到廣泛應(yīng)用，中藥還能夠通過(guò)多靶點(diǎn)和多途徑影響腫瘤的微環(huán)境，起到抑制腫瘤生長(zhǎng)、增殖、遷移及侵襲的作用。通過(guò)探索中藥對(duì)腫瘤微環(huán)境的影響及作用機(jī)制，也有助于抗腫瘤藥物的研發(fā)及應(yīng)用。

隨著對(duì)中藥生物堿成分研究的深入，很多生物堿被證實(shí)具有抗腫瘤作用。生物堿不僅可以直接影響腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡及自噬等過(guò)程，還可通過(guò)影響腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)、血管新生、免疫微環(huán)境、炎癥微環(huán)境及腫瘤糖酵解、代謝過(guò)程，改變腫瘤生長(zhǎng)的微環(huán)境，干擾腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，臨床應(yīng)用過(guò)程中可加以借鑒。通過(guò)探索對(duì)腫瘤微環(huán)境的影響，尋找抗腫瘤療效顯著、不良反應(yīng)小的生物堿，也是腫瘤治療研究的重要方向。

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（收稿日期：2023-12-02 編輯：劉 斌）