【摘 要】 目的：觀察甲氨蝶呤聯(lián)合加味活絡(luò)效靈丹治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床療效。方法：選取80例活動(dòng)期瘀血痹阻型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，隨機(jī)分為對照組和觀察組，每組40例，對照組予甲氨蝶呤治療；觀察組在對照組基礎(chǔ)上予加味活絡(luò)效靈丹治療，兩組均持續(xù)治療12周，觀察兩組治療前后中醫(yī)證候積分、視覺模擬評分（VAS）、疾病活動(dòng)度評分（DAS28）、簡化疾病活動(dòng)指數(shù)（SDAI），比較兩組治療前后紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、類風(fēng)濕因子（RF）、25羥維生素D［25（OH）D］、白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、關(guān)節(jié)超聲中關(guān)節(jié)腔積液、滑膜增生、滑膜血流分級及不良反應(yīng)。結(jié)果：治療后，兩組的中醫(yī)證候積分、VAS、DAS28、SDAI評分均改善，且觀察組優(yōu)于對照組（P＜0.05）。治療后，兩組的ESR、CRP、RF、IL-6、TNF-α水平均降低，25（OH） D水平升高，且觀察組優(yōu)于對照組（P＜0.05），治療后，兩組關(guān)節(jié)超聲中關(guān)節(jié)積液、滑膜血流及滑膜增生均有所改善，且觀察組優(yōu)于對照組（P＜0.05）。觀察組的總有效率高于對照組（P＜0.05）。結(jié)論：采用甲氨蝶呤聯(lián)合加味活絡(luò)效靈丹治療活動(dòng)期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床療效確切，可有效緩解患者中醫(yī)證候及臨床癥狀，可減輕機(jī)體炎性反應(yīng)，改善關(guān)節(jié)病變，療效優(yōu)于單用甲氨蝶呤治療，可明顯提高患者的生活質(zhì)量，且安全性較高。

【關(guān)鍵詞】 加味活絡(luò)效靈丹；甲氨喋呤 ；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

【中圖分類號】R593.22

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A 【文章編號】1007-8517（2024）17-0106-05

DOI：10.3969/j.issn.1007-8517.2024.17.zgmzmjyyzz202417024

Clinical Observation of Rheumatoid Arthritis Treated with Jiawei Huoluo Xiaoling Dan in Combination with Methotrexate

YANG Ning^1，2 ZHANG Fang^1，2 XU Chao^1，2 WANG Jing^1，2 YANG yaxu^1，2 XU Ran^1，2 YANG Wenyan^1，2*

1.Affiliated Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine， Nanjing University of Chinese Medicine，Nanjing 210028，China；

2.Jiangsu Province Academy of Traditional Chinese Medicine，Nanjing 210028，China

Abstract：Objective To observe the clinical efficacy of Jiawei Huoluo Xiaoling dan in combination with methotrexate within the treatment of rheumatoid arthritis.Methods Eighty cases of active rheumatoid arthritis with blood stasis and paralysis were randomly divided into observer group and control group，40 cases in each group.In the control group，methotrexate was administered，and in the observer group，Jiawei Huoluo Xiaoling dan was administered on the basis of the control group.Both groups were treated for 12 weeks，and the clinical efficacy of both groups was observed，as well as the Chinese medicine evidence score，visual analog score （VAS），disease activity score （DAS28） and simplified disease activity index （SDAI） before and after treatment.In the meantime，the erythrocyte sedimentation rate （ESR），C-reactive protein （CRP），rheumatoid factor （RF），25 hydroxyvitamin D ［25（OH）D］，interleukin-6 （IL-6），tumor necrosis factor-α （TNF-α），joint cavity effusion，synovial hyperplasia，synovial blood flow grading and adverse reactions were compared between the two groups before and after treatment.Results After treatment，the TCM evidence score，VAS，DAS28，and SDAI scores improved in both groups，and the observer group was better than the control group （P<0.05）.After treatment，ESR，CRP，RF，IL-6，and TNF-α levels decreased and 25（OH） D levels increased in both groups，and the observer group was better than the control group （P<0.05）.After treatment，joint effusion，synovial blood flow and synovial hyperplasia improved in the joint ultrasound of both groups，and the observer group was better than the control group （P<0.05）.The overall effective rate of the observer group was higher than that of the control group （P<0.05）.Conclusion The clinical efficacy of treating active rheumatoid arthritis with Jiawei Huoluo Xiaoling dan in combination with methotrexate is definite.This treatment method can effectively alleviate the Chinese medical symptoms and clinical symptoms，reduce the inflammatory response of the body，improve the joint lesions，and is more effective than methotrexate treatment alone，which can significantly improve the quality of life of patients and with higher safety.

Key words： Jiawei Huoluo Xiaoling dan；Methotrexate；Rheumatoid Arthritis

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種系統(tǒng)性自身免疫病，主要是以關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)^［1］，嚴(yán)重者可導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失，并可并發(fā)肺部、心血管、血液系統(tǒng)等損害。本病歸屬中醫(yī) “痹病、尪痹”范疇。甲氨蝶呤是治療RA的首選藥物，但存在肝腎損害，胃腸道反應(yīng)、血細(xì)胞減少等不良反應(yīng)^［2］。臨床上發(fā)現(xiàn)部分患者單藥效果不佳，需聯(lián)合用藥?；罱j(luò)效靈丹載于《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》：“治氣血凝滯，痃癖癥瘕，心腹疼痛，腿疼臂疼，內(nèi)外瘡瘍，一切臟腑積聚，經(jīng)絡(luò)湮淤?！?sup>［3^］為治療各種氣血瘀滯疼痛而設(shè)。本研究主要觀察甲氨蝶呤聯(lián)合加味活絡(luò)效靈丹治療急性活動(dòng)期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效，闡述如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2021年12月我科就診的瘀血痹阻型RA（活動(dòng)期）患者80例，隨機(jī)分為兩組，每組40例。對照組：女22例，男性18例；年齡35～70歲，平均（50.15±7.65）歲；病程3～242個(gè)月，平均（89.14±61.11）個(gè)月；觀察組：女24例，男性16例；年齡26～68歲，平均（44.15±6.33）歲，病程6～269個(gè)月，平均（97.54±56.03）個(gè)月。對照組和觀察組之間具有可比性，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合2010年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟/美國風(fēng)濕學(xué)會(huì)提出的RA分類標(biāo)準(zhǔn)^［4］，患者總得分≥6分。符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》^［5］中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)中瘀血痹阻證，主癥為關(guān)節(jié)腫脹刺痛，或夜間疼痛甚，關(guān)節(jié)屈伸不利，晨僵，關(guān)節(jié)畸形。次癥為皮下硬節(jié)，關(guān)節(jié)局部膚色晦暗，肌膚干燥無光澤，或肌膚甲錯(cuò)，婦女月經(jīng)量少或閉經(jīng)。舌質(zhì)紫暗，有瘀斑或瘀點(diǎn)，脈沉細(xì)澀。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 符合診斷標(biāo)準(zhǔn)；疾病活動(dòng)度評分（DAS28評分）＞3.2；年齡18～75歲，男女不限；患者自愿參與本研究，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者；合并有其他風(fēng)濕??；對本研究所用藥物存在過敏或無法耐受者；妊娠或哺乳期婦女；伴嚴(yán)重心腦血管疾病、肝腎功能不全、血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤者。

1.4 方法

1.4.1 對照組 甲氨喋呤片（上海信誼藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字H31020644），每周4片口服，2.5 mg/片，共治療12周。

1.4.2 觀察組 甲氨蝶呤片基礎(chǔ)上聯(lián)合加味活絡(luò)效靈丹口服（當(dāng)歸15 g，丹參15 g，乳香9 g，沒藥9 g，白芍30 g，威靈仙10 g，炙甘草10 g），每日１劑，水煎200 mL，分兩次服，共治療12周。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 癥狀體征 對兩組關(guān)節(jié)腫痛、關(guān)節(jié)晨僵時(shí)間、屈伸不利等治療前后中醫(yī)證候積分進(jìn)行比較。

1.5.2 實(shí)驗(yàn)MIO6IYIp+zql2end7vNFUg==室檢查 對兩組紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、類風(fēng)濕因子（RF）、25羥維生素D［25（OH）D］水平、血清中白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、關(guān)節(jié)超聲中關(guān)節(jié)腔積液、滑膜厚度、滑膜血流分級治療前后進(jìn)行比較。

1.5.3 疾病活動(dòng)度 對兩組疼痛視覺模擬評分（VAS）、簡化疾病活動(dòng)指數(shù)（SDAI）、疾病活動(dòng)度評分（DAS28評分）治療前后的評分進(jìn)行比較。

1.5.4 臨床療效 觀察兩組治療12周后總有效率。

1.6 療效判定

1.6.1 療效評價(jià) 中醫(yī)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)^［5］；

疾病活動(dòng)度評分（DAS28 評分）^［6］，DAS28 ＜2.6 分為臨床緩解；2.6分≤DAS28＜3.2分為低疾病活動(dòng)度；3.2≤DAS28≤5.1分為中疾病活動(dòng)度；DAS28＞5.1分為高疾病活動(dòng)度。視覺模擬評分法（VAS）評估患者的疼痛程度，總分0～10分，疼痛越劇烈分?jǐn)?shù)越高。簡化疾病活動(dòng)指數(shù)（SDAI）^［6］，SDAI（分）=壓痛關(guān)節(jié)數(shù)（TJC） （個(gè)）+腫脹關(guān)節(jié)數(shù)（SJC） （個(gè)）+患者對疾病的總體評分（PGA） （分）+醫(yī)生對疾病的總體評分（EGA） （分）+CRP（mg/dL），低疾病活動(dòng)度：SDAI≤11；中疾病活動(dòng)度：11＜SDAI≤26；高疾病活動(dòng)度：SDAI＞26。

治療前后行關(guān)節(jié)彩超，參照 Hartung等^［7］、Szkudlarek等^［8］對關(guān)節(jié)積液、滑膜血流、滑膜增生情況進(jìn)行半定量評分。①根據(jù)關(guān)節(jié)積液量：無積液、少量積液、中等量積液、大量積液，分別計(jì)0分、1分、2分、3分。②根據(jù)滑膜內(nèi)血流：無血流信號、單一血流信號、融合血流信號小于滑膜區(qū)域的1/2 、融合血流信號大于滑膜區(qū)域的1/2，分別計(jì)0分、1分、2分、3分。③根據(jù)滑膜增生：無增生、輕度增生（2～5 mm）、中度增生（5～9 mm）、高度增生（＞9 mm），分別計(jì)0分、1分、2分、3分。各項(xiàng)指標(biāo)評分相加即為關(guān)節(jié)超聲評分。

1.6.2 安全性評價(jià) 包括腹瀉、皮疹、惡心嘔吐、頭痛頭暈、血壓升高等不良反應(yīng)，肝腎功能、血常規(guī)等。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 SPSS17.0，計(jì)數(shù)資料以例及百分率表示，采用χ²驗(yàn)。計(jì)量資料以平均值加減標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 中醫(yī)癥狀積分 結(jié)果顯示觀察組能顯著減少類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者各項(xiàng)中醫(yī)證候積分，且優(yōu)于對照組（P<0.05）。見表1。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查及疾病活動(dòng)度 結(jié)果顯示兩組都能顯著改善類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的炎癥指標(biāo)、類風(fēng)濕因子及疾病活動(dòng)度，且觀察組優(yōu)于對照組（P<0.05）。見表2和表3。

2.3 25（OH）D及炎癥因子水平 結(jié)果顯示兩組均能改善類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的25（OH）D及炎癥因子水平，且觀察組優(yōu)于對照組（P<0.05）。見表4。

2.4 關(guān)節(jié)超聲 結(jié)果顯示兩組都能顯著改善類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)腔積液、滑膜血流及滑膜增生，且觀察組優(yōu)于對照組（P<0.05），見表5。

2.5 臨床療效 兩組治療12周后總有效率，觀察組為92.5% （37/40），高于對照組的70.00%（28/40），兩者存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），且觀察組優(yōu)于對照組。見表6。

2.6 不良反應(yīng) 對照組有一例出現(xiàn)輕度血白細(xì)胞減低，加用利可君繼續(xù)使用，觀察組一例出現(xiàn)惡心，囑服中藥后含服生姜片后好轉(zhuǎn)。

3 討論

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是慢性進(jìn)行性關(guān)節(jié)炎癥為特征的疾病，嚴(yán)重者可影響患者的身心健康及日常生活，帶來嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和社會(huì)負(fù)擔(dān)。目前西醫(yī)治療常用的藥物有糖皮質(zhì)激素、抗炎鎮(zhèn)痛藥、抗風(fēng)濕藥及生物制劑，疾病明顯活動(dòng)時(shí)，需要多種藥物聯(lián)合并長期使用，常常會(huì)導(dǎo)致現(xiàn)惡心嘔吐，肝腎功能異常、白細(xì)胞和血小板減少等不良反應(yīng)，患者往往難以耐受。中醫(yī)藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎有很大優(yōu)勢，可以提高臨床療效，減少西藥使用，從而減少西藥所致的毒副作用。RA屬中醫(yī)學(xué)“痹病”“尪痹”等范疇，“瘀”是RA的主要病因及病機(jī)。王清任《醫(yī)林改錯(cuò)》提出“痹證有瘀血說”?！峨s病源流犀燭·諸痹源流》中說：“痹者，閉也，三氣雜至，壅蔽經(jīng)絡(luò)，血?dú)獠恍?，不能隨時(shí)祛散，故久而為痹?！彼愿鞣N病因?qū)е職庋郎?、?jīng)脈瘀阻、絡(luò)脈不通，均可出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫痛、僵硬、屈伸不利、畸形，甚至活動(dòng)障礙等癥，其病機(jī)不外乎“不通則痛”“不榮則痛”，故活血祛瘀、通絡(luò)止痛是痛證的基本治法。

《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》中活絡(luò)效靈丹由當(dāng)歸、丹參、乳香、沒藥組成。方中當(dāng)歸甘溫質(zhì)潤、補(bǔ)血活血、通絡(luò)止痛，為補(bǔ)血之良藥，《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》中解：當(dāng)歸能使“氣血各有所歸，能升能降，內(nèi)潤臟腑，外達(dá)肌表”。^［3］188丹參一物，四物之功，能補(bǔ)血生血，明代李中梓認(rèn)為丹參有“能破瘀血，補(bǔ)新血”之功，可活血祛瘀，合用則養(yǎng)血活血、祛瘀生新。乳香、沒藥通絡(luò)止痛作用較強(qiáng)，《本草綱目》記載：“乳香活血，沒藥散血，皆能止痛、消腫、生肌，故二藥每每相兼而用?！彼乃幒嫌茫袣饣?、通絡(luò)止痛，使瘀去絡(luò)通，則疼痛自止，凡心胃、脅腹、肢體關(guān)節(jié)諸疼痛皆能治之?，F(xiàn)代實(shí)驗(yàn)^［9］也證明活絡(luò)效丹加減方能減輕小鼠耳廓腫脹的急性炎癥反應(yīng)，緩解小鼠局部疼痛，提示其有很好的抗炎鎮(zhèn)痛作用。臨床中在活絡(luò)效靈丹基礎(chǔ)上加用白芍、甘草起到緩急止痛功效，威靈仙祛風(fēng)勝濕、通絡(luò)止痛、能通行十二經(jīng)脈，組成協(xié)定方加味活絡(luò)效靈丹用于治療瘀血痹阻型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效顯著。本研究顯示，治療組在常規(guī)甲氨喋呤治療基礎(chǔ)上聯(lián)合加味活絡(luò)效靈丹，對降低 ESR、CRP 、RF、VAS評分、DAS28、SDAI水平，以及改善關(guān)節(jié)腫痛、屈伸不利、晨僵等中醫(yī)證候積分上均優(yōu)于對照組。

促炎因子在RA中具有重要作用，與疾病活動(dòng)度密切相關(guān)。有研究顯示，RA發(fā)生發(fā)展與TNF-α、IL-6等炎性細(xì)胞因子密切相關(guān)^［10］。TNF-α由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞分泌，是功能強(qiáng)大的促炎細(xì)胞因子，可以誘導(dǎo)炎性因子的分泌，加劇炎性反應(yīng)^［11］。TNF-α還可以通過促進(jìn)金屬蛋白酶及蛋白酶水解酶增加，而抑制破骨細(xì)胞的重吸收，加重軟骨組織的損傷，其水平與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎活動(dòng)成正相關(guān)^［12-14］。 IL-6是由多種細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，它能調(diào)節(jié)多種細(xì)胞的生長與分化、免疫應(yīng)答；可以促使白細(xì)胞聚集于關(guān)節(jié)滑膜中，還可以激活破骨細(xì)胞等，進(jìn)而加重炎癥水平和骨損傷^［15］。鄢紅玉等^［16］通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，活絡(luò)效靈丹能有效降低IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α等促炎因子表達(dá)，從而改善大鼠患肢急性軟組織腫脹、瘀斑等癥狀，升高疼痛閾值以減輕疼痛。所以盡早抑制炎癥細(xì)胞因子過度表達(dá)是RA治療的關(guān)鍵，本研究顯示，觀察組能降低促炎因子IL-6、TNF-α水平，優(yōu)于甲氨蝶呤單藥對照組。

維生素D作為一種脂溶性維生素，其不僅調(diào)節(jié)鈣磷代謝，預(yù)防骨質(zhì)疏松，在調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能、維持免疫穩(wěn)態(tài)方面也起著重要作用，有研究發(fā)現(xiàn)維生素D能抑制IL-1、IL-6和TNF-α等細(xì)胞因子的產(chǎn)生^［17］。25（OH）D可以抑制B淋巴細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡，減少免疫球蛋白的合成，參與RA的發(fā)展^［18-19］。維生素D水平與RA疾病進(jìn)展呈負(fù)相關(guān)^［20］。本研究也證實(shí)，RA患者隨病情緩解血清維生素D水平明顯高于治療前，說明維生素D與RA病情的進(jìn)展關(guān)系密切，其作用機(jī)制尚未完全闡明，有待進(jìn)一步研究。

RA病理主要是滑膜充血、水腫和炎細(xì)胞浸潤，進(jìn)而滑膜增生，形成血管翳，最終引起關(guān)節(jié)畸形、殘疾。目前診斷RA的影像學(xué)方法主要包括X線片、磁共振、超聲。X 線平片對早期病變檢出率低，漏誤診率高。磁共振成像清晰，空間分辨率高，對早期RA病變檢出率高，但費(fèi)用昂貴，難以廣泛運(yùn)用。超聲檢查操作簡單，重復(fù)性好，無輻射，費(fèi)用便宜，目前廣泛應(yīng)用于臨床。王莎莎等^［21］研究發(fā)現(xiàn)，超聲檢查中關(guān)節(jié)積液、滑膜厚度、血流信號，血管阻力指數(shù)與疾病活動(dòng)有關(guān)，動(dòng)態(tài)復(fù)查關(guān)節(jié)超聲，可以指導(dǎo)抗風(fēng)濕藥物調(diào)整。超聲可以通過血流分級、滑膜回聲、關(guān)節(jié)積液的觀察對RA患者的病變部位、病情活動(dòng)性進(jìn)行診斷^［22］。有學(xué)者進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，活絡(luò)效靈丹能明顯減輕大鼠滑膜組織充血水腫及增生，還能改善血管炎性細(xì)胞浸潤數(shù)量，顯著減少血管翳的形成^［9］。此次研究顯示，觀察組治療后患者關(guān)節(jié)積液、滑膜厚度、血流信號均降低，其機(jī)制可能是通過抑制IL- 6、TNF-α等炎癥因子的表達(dá)，從而減輕RA滑膜炎癥反應(yīng)有關(guān)。

綜上所述，甲氨蝶呤聯(lián)合加味活絡(luò)效靈丹治療活動(dòng)期RA療效肯定，有助于抑制炎癥因子表達(dá)，改善實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，減輕炎癥反應(yīng)，減少西藥聯(lián)用帶來的副作用，用藥安全性更高，值得臨床推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2023-12-20 編輯：徐 雯）