【摘 要】 慢性粒單核細(xì)胞白血病為起源于骨髓造血干細(xì)胞的克隆性疾病，兼具骨髓增生異常和骨髓增殖性的特點(diǎn)，以外周血單核細(xì)胞增多為特征，是一種臨床較少見(jiàn)的造血系統(tǒng)惡性腫瘤。該病發(fā)病率低，好發(fā)于老年人，由于老年人合并癥較多，對(duì)治療耐受性差，治療反應(yīng)率較低，預(yù)后較差。文章介紹運(yùn)用益氣養(yǎng)陰解毒方聯(lián)合阿扎胞苷治療1例老年慢性粒單核細(xì)胞白血病患者案例及該病相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道情況。

【關(guān)鍵詞】 阿扎胞苷；益氣養(yǎng)陰解毒方；CMML；老年；文獻(xiàn)

【中圖分類號(hào)】R249

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A 【文章編號(hào)】1007-8517（2024）17-0071-03

DOI：10.3969/j.issn.1007-8517.2024.17.zgmzmjyyzz202417016

慢性粒單核細(xì)胞白血?。╟hronic myelomonocytic leukemia，CMML）是最具侵襲性的慢性白血病之一，其年發(fā)病率約為（3～4）/10萬(wàn)，為臨床較少見(jiàn)的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，因其同時(shí)兼具骨髓增生異常（MD）和骨髓增殖性（MP）的特點(diǎn)，WHO造血和淋巴細(xì)胞腫瘤分類將CMML歸屬于骨髓增生異常/骨髓增殖性疾?。∕DS/MPD）^［1］。CMML多數(shù)在60歲以后發(fā)病，平均診斷年齡為65～70歲，男女發(fā)病比例約（1.5～3）∶[KG-*3/5]1，常見(jiàn)臨床癥狀有發(fā)熱、感染、疲乏、出血、消瘦、盜汗、不同程度的肝脾腫大等，特征是持續(xù)性外周血單核細(xì)胞增多（>1×10⁹/L），但沒(méi)有特異性的染色體異位。常規(guī)治療手段包括：降低腫瘤負(fù)荷治療、去甲基化治療、造血干細(xì)胞移植以及對(duì)癥支持治療等，因老年群體常合并多種基礎(chǔ)疾病，對(duì)治療耐受性差，治療反應(yīng)較低，且部分患者存在短期內(nèi)進(jìn)展為急性髓系白血?。ˋML）的風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)后較差^［2-3］。筆者運(yùn)用益氣養(yǎng)陰解毒方聯(lián)合阿扎胞苷治療1例老年CMML患者，現(xiàn)對(duì)其治療經(jīng)過(guò)進(jìn)行報(bào)告并作相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 病例資料

患者女性，82歲，主因“乏力、納差2月余，加重伴發(fā)熱1周”于2019年7月22日入院。患者2019年5月因“乏力、納差”就診于外院。查血常規(guī)示：WBC 18.76×10⁹/L，RBC 1.92×10¹²/L，HGB 70 g/L，PLT 266×10⁹/L，MONO# 1.69×10⁹/L；骨髓細(xì)胞形態(tài)檢查：血片：幼稚單核細(xì)胞4%，成熟單核細(xì)胞9%，中性粒細(xì)胞分葉核76%；骨髓片：原始單核細(xì)胞5%，幼稚單核細(xì)胞9%；診斷意見(jiàn)：原幼單核細(xì)胞比例增高（14%），粒細(xì)胞、巨細(xì)胞兩系細(xì)胞增生伴發(fā)育異常骨髓象，外周血單核細(xì)胞易見(jiàn)，CMML-2？漿細(xì)胞易見(jiàn)，可見(jiàn)異型性，MGUS？骨髓活檢診斷報(bào)告：骨髓增生極度活躍，粒紅巨三核細(xì)胞增生伴髓系細(xì)胞核左移及巨核細(xì)胞形態(tài)學(xué)異常；免疫組織化學(xué)染色：正常巨核細(xì)胞271個(gè)，雙核巨核細(xì)胞3個(gè)，多核巨核細(xì)胞6個(gè)，大單元核小巨細(xì)胞3個(gè)，單元核小巨細(xì)胞0個(gè)，雙元核小巨細(xì)胞1個(gè)，全片巨核284個(gè)；脫氧核糖核酸測(cè)序-MPL-EXON10、JAK2-EXON12、CALR-EXON10均陰性；融合基因JAK2/V617、BCR/ABL（P190、P210、P230）均陰性；白血病融合基因分型-BCR/ABL非典型陰性；染色體檢查：46，XX［12］；診斷為慢性粒單核細(xì)胞白血?。‵AB分型：MP-CMML;WHO分型：CMML-2），予羥基脲及輸注懸浮紅細(xì)胞等對(duì)癥治療。2019年7月22日入院癥見(jiàn)：精神差，面色少華，乏力，間斷發(fā)熱，最高體溫38.6℃，時(shí)頭暈，胸悶憋氣，活動(dòng)后尤甚，偶咳嗽，痰少質(zhì)粘，納差，咽部阻塞感。查體：T 36.5 ℃、P 81次/分、R 20次/分、BP 100/63 mmHg，SPO 297%，形體消瘦，貧血貌，雙肺呼吸音低，肺底可聞及少量濕啰音，肝脾未觸及。血常規(guī)：WBC 163.82×10⁹/L，RBC 1.62×10¹²/L，HGB 64 g/L，PLT 108×10⁹/L。生化全項(xiàng)：K 2.49 mmol/L，Na 132.3 mmol/L，CL 94.9 mmol/L，TP 59.7 g/L，ALB 25.9 g/L，LDH 531.5 U/L，HBDH 379.7 U/L，Ca 1.94 mmol/L。骨髓細(xì)胞形態(tài)檢查：髓片示原始單核細(xì)胞6%，幼稚單核細(xì)胞62.5%。診斷意見(jiàn)：慢性粒單核細(xì)胞白血病急變。白血病免疫分型報(bào)告：送檢標(biāo)本中原始細(xì)胞占有核細(xì)胞總數(shù)約0.02%，其免疫表型未見(jiàn)明異常；單核細(xì)胞占有核細(xì)胞總數(shù)約48.13%，其免疫表型為CD34^-，CD117^-，CD4⁺，CD13⁺部分，CD33⁺，HLA-DR⁺，CD11b⁺，CD14⁺，CD15⁺部分，CD36⁺，CD64⁺。CMML相關(guān)基因突變：DNMT3A突變頻率40.6%，F(xiàn)LT3突變頻率36.8%，NPM1突變頻率36.7%。胸部CT示重度肺部感染。予抗感染、輸注懸浮紅細(xì)胞等對(duì)癥治療的同時(shí)，給予阿糖胞苷（50 mg皮下注射每12小時(shí)一次）連續(xù)給藥5天，改予阿扎胞苷（100 mg/d，分兩個(gè)不同部位皮下注射）連續(xù)給藥7天，并配合益氣養(yǎng)陰解毒方（組成為龜板15 g、黃芪30 g、當(dāng)歸15 g、全蝎6 g，水煎服，每日1劑）治療。予阿扎胞苷治療2療程后患者乏力癥狀明顯改善，飲食正常，未再發(fā)熱、無(wú)咳嗽及胸悶憋氣等。復(fù)查血常規(guī)：WBC 4.9×10⁹/L，RBC 3.29×10¹²/L，HGB 105 g/L，PLT 582×10⁹/L，MONO# 0.39×10⁹/L。骨髓細(xì)胞形態(tài)檢查：原始粒細(xì)胞+早幼粒細(xì)胞1.50%。診斷意見(jiàn)：慢性粒單核細(xì)胞白血病治療后，三系增生，粒系比例增高，紅系比例正常。骨髓及周圍血小板增多。微小殘留白血病檢測(cè)：流式結(jié)果示送檢標(biāo)本中未見(jiàn)明顯異常的髓系原始細(xì)胞，單核細(xì)胞相對(duì)比例正常。CD34⁺細(xì)胞約占有核細(xì)胞總數(shù)的0.15%，其免疫表型未見(jiàn)明顯異常；粒細(xì)胞相對(duì)比例正常，其免疫表型CD16、CD13、CD15、CD11b未見(jiàn)明顯表達(dá)紊亂；單核細(xì)胞相對(duì)比例正常，約占6.89%，其免疫表型未見(jiàn)明顯異常。CMML相關(guān)基因突變（22基因）：檢測(cè)到DNMT3A：28.2%；NPM1：1.7%。再予益氣養(yǎng)陰解毒方聯(lián)合治療阿扎胞苷治療6個(gè)療程，血常規(guī)接近正常，骨髓細(xì)胞形態(tài)等檢查結(jié)果明顯好轉(zhuǎn)，患者生活自理，生活質(zhì)量明顯提高。2021年2月2日復(fù)查血常規(guī)WBC 4.65×10⁹/L，RBC 3.18×10¹²/L，HGB 102 g/L，PLT 327×10⁹/L，MONO# 0.28×10⁹/L。2021年4月患者感寒后出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38.6 ℃，惡寒，咳嗽咯痰，色白質(zhì)粘，查胸部CT考慮重癥肺炎，雖予抗感染等積極對(duì)癥搶救治療，但終因重癥肺炎、呼吸循環(huán)衰竭去世，生存期近24個(gè)月。

2 討論

CMML為起源于骨髓造血干細(xì)胞的克隆性疾病，其分子發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前尚未發(fā)現(xiàn)CMML特異性染色體異常，較常見(jiàn)的染色體異常包括7q-、+8、復(fù)雜染色體異常等，此外還有del（5q）、del（20q）、-17和+21等染色體異?！，F(xiàn)已在CMML患者中發(fā)現(xiàn)多種分子突變，常見(jiàn)突變基因包括CBL、RAS、DNMT3A、IDHl/2、EZH2、RUNXl、TET2及ASXLl等，但這些突變與疾病發(fā)生、發(fā)展之間的關(guān)系尚不清楚^［4］。目前老年CMML患者治療方法有限，常規(guī)治療手段包括羥基脲、小劑量化療、對(duì)癥支持治療及去甲基化藥物治療等。選擇適當(dāng)?shù)闹委煼绞綄?duì)改善老年患者病情、提高生活質(zhì)量非常重要。

DNA甲基化是白血病最常見(jiàn)的表觀遺傳學(xué)改變，異常的DNA甲基化導(dǎo)致調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和凋亡的抑癌基因失活，從而引起白血病的發(fā)生、發(fā)展。這是一種可逆的基因修飾過(guò)程，因此可以通過(guò)去甲基化處理恢復(fù)基因的正常表達(dá)，從而達(dá)到防治腫瘤的目的^［5］。阿扎胞苷是胞苷的5-氮雜類似物，屬于一類被稱為低甲基化藥物（hypomethylatingagents）的表觀遺傳學(xué)抗腫瘤藥物^［6］，臨床研究證實(shí)阿扎胞苷對(duì)CMML患者的治療反應(yīng)較好，并可延長(zhǎng)已轉(zhuǎn)化為急性髓細(xì)胞白血病（AML）患者2倍的生存時(shí)間^［7］。其主要通過(guò)以下機(jī)制發(fā)揮作用：①通過(guò)DNA和RNA結(jié)合，產(chǎn)生細(xì)胞毒性和特異性細(xì)胞周期抑制作用；②通過(guò)與DNA甲基轉(zhuǎn)移酶結(jié)合，抑制該酶對(duì)新合成DNA的甲基化作用，進(jìn)而達(dá)到恢復(fù)造血干細(xì)胞的正常生長(zhǎng)、分化能力^［8］。阿扎胞苷血液學(xué)毒性為骨髓受抑導(dǎo)致的感染、貧血、出血等，3～4級(jí)骨髓抑制的發(fā)生率為27%～31%，且毒性隨療程增加而減少，表明阿扎胞苷安全性高，老年患者耐受性好，患者不良反應(yīng)發(fā)生較輕的根本原因可能是由于阿扎胞苷主要與RNA結(jié)合，并且能夠誘導(dǎo)的DNA去甲基化模式具有高度特異性、可重復(fù)性，涉及復(fù)雜的調(diào)控機(jī)制^［9］。阿扎胞苷不能去除白血病干細(xì)胞，治療有效的持續(xù)時(shí)間通常是短暫的，當(dāng)獲得療效后應(yīng)持續(xù)應(yīng)用，停止使用疾病就會(huì)復(fù)發(fā)；且治療失敗后的患者預(yù)后較差^［10］。

在中醫(yī)古籍文獻(xiàn)中，無(wú)慢性粒單核細(xì)胞白血病之病名，但根據(jù)癥狀常歸于“癥瘕” “積聚”“虛勞”等范疇，其病因病機(jī)多為稟賦不足，或后天失養(yǎng)導(dǎo)致正氣虧虛，加之外邪中傷，邪毒入里，阻滯氣血，瘀血內(nèi)結(jié)，血運(yùn)失常。病機(jī)根本在于正虛邪實(shí)，治療原則以扶正解毒祛邪為主^［11］。根據(jù)第七批全國(guó)老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承指導(dǎo)老師楊文華教授等名老中醫(yī)專家臨證經(jīng)驗(yàn)，擬定益氣養(yǎng)陰解毒方為我科協(xié)定處方，組成為龜板15 g、黃芪30 g、當(dāng)歸15 g、全蝎6 g，水煎服，每日1劑，該方具有益氣養(yǎng)陰、扶正解毒通絡(luò)之功效。方中龜板在《本草綱目》記載稱龜甲，具有滋陰潛陽(yáng)，益腎強(qiáng)骨，養(yǎng)血補(bǔ)心的功能，為君藥。黃芪、當(dāng)歸為當(dāng)歸補(bǔ)血湯，是一首金元時(shí)代李東垣所創(chuàng)造的益氣補(bǔ)血方劑，由具有益氣生血功效，共為臣。全蝎具有息風(fēng)鎮(zhèn)痙，攻毒散結(jié)，通絡(luò)止痛功效，為佐。研究^［12-14］發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸補(bǔ)血湯可以促進(jìn)造血、調(diào)節(jié)免疫功能，全蝎具有抗癌和促進(jìn)白血病細(xì)胞凋亡的作用。

筆者報(bào)道的CMML病例臨床具有一定的特點(diǎn)：患者為老年女性，年齡82歲，合并重癥肺部感染，診斷 CMML（FAB分型：MP-CMML;WHO分型：CMML-2；CPSS：中危2），存在DNMT3A、FLT3、NPM1等CMML相關(guān)基因突變。在相關(guān)研究中證實(shí)：MP-CMML中位生存時(shí)間相對(duì)較短，平均約為12個(gè)月，存在DNMT3A基因突變提示預(yù)后不良^［15］。應(yīng)用益氣養(yǎng)陰解毒方（水煎服，150 mL，2次/日）治療的同時(shí)，配合阿扎胞苷（100 mg/d，分兩個(gè)不同部位皮下注射）連續(xù)給藥7天，經(jīng)過(guò)共計(jì)8療程治療后，患者血常規(guī)、骨髓等實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果明顯好轉(zhuǎn)，患者生活質(zhì)量明顯提高。因該患者老年，加之惡性血液病的自身特點(diǎn)，免疫力降低，合并復(fù)雜重癥感染，治療難度極大，終因病重而不治，總生存期近24個(gè)月。

通過(guò)對(duì)該病例的總結(jié)，我們認(rèn)為今后需要更深入研究益氣養(yǎng)陰解毒方聯(lián)合阿扎胞苷應(yīng)用的有效性和適宜性，以期探尋出新的治療策略，進(jìn)一步提高老年CMML患者的治療有效率及療效的耐久性。

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（收稿日期：2023-12-01 編輯：杜玲玉珊）