摘 要：抑郁癥（depression）是精神科常見疾病。運動不僅可以減輕抑郁癥患者的癥狀，而且可以緩解藥物治療所帶來的副作用，其中有氧運動能很好地預防抑郁癥的發(fā)生，并且緩解和改善抑郁癥的病情。本研究運用meta分析的方法，系統(tǒng)評價有氧運動對CUMS模型大鼠抑郁樣行為的干預效果。通過計算機檢索PubMed、Embase、Web of Science、中國學術期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）和萬方數(shù)據(jù)庫中關于有氧訓練對CUMS大鼠干預效果的文獻，對文獻進行篩選、數(shù)據(jù)提取和質量評估，并使用 Review Manager 5.3 軟件對納入的26組隨機對照試驗進行分析。結果顯示，在強迫懸尾實驗中實驗組大鼠的不動時間低于對照組［MD=-47.54，95%CI（-63.12，-31. 95），P<0.01］；在強迫游泳實驗中實驗組大鼠不動時間高于對照組［MD=-45.23，95%CI（-51.28，-39.17），P<0.001］；實驗組大鼠曠場實驗中央格停留時間高于對照組［MD=4.21，95%CI（-0.23，8.56）， P＜0.01］；在糖水偏愛實驗中，實驗組大鼠糖水偏愛指數(shù)低于對照組［MD=15.16，95%CI（7.89，22.43），P<0.01］。綜上所述，有氧訓練可以使CUMS模型大鼠的抑郁樣行為得到明顯改善。

關鍵詞：有氧訓練；CUMS模型；抑郁樣行為；Meta分析

中圖分類號：G804

文獻標識碼：A

文章編號：1008－2808（2024）05－0024－09

Abstract：Depression is a common psychiatric disease. Exercise has a significant effect on reducing depression and some residual depressive symptoms after drug treatment. Among them， aerobic exercise has an effective prevention on the occurrence of depression， and alleviate and improve the condition of depression. This study used the method of meta-analysis to systematically evaluate the intervention effect of aerobic exercise on the depressive-like behavior in CUMS models rats. In this study， the research about the intervention effect of aerobic training on CUMS rats in the PubMed， Embase， Web of Science， China National Knowledge Infrastructure（CNKI） and Wanfang Database were searched by computer. Review Manager 5.4 software was used to analyze 14 randomized controlled trials which were matched the inclusion criteria after the literature screening， the data extraction and the quality assessment. The resultNoQV2QDQDu5KbZ1eA6JjnQ==s showed that in the tail suspension test，the dwell time of the rats in the experimental group was lower than that in the control group［MD=-47.5495%CI（-63.12，-31.95），P<0.01］.The dwell time of the rats in the experimental group in the forced swimming test was higher than that in the control group ［MD=-45.23，95%CI（-51.28，-39.17），P<0.001］， and the dwell time in the center square of the rats in the experimental group in the open field test was higher than that in the control group ［MD=4.21，95%CI（-0.23，8.56），P<0.01］， in the sucrose preference test，the sucrose preference ratio of rats in the experimental group was lower than that in the control group ［MD=15.16，95%CI（7.89，22.43），P<0.01］. Available evidence suggests that aerobic training can significantly improve depression-like behaviors in CUMS model rats.

Key words：Aerobic training; CUMS models; Depressive behavior; Meta-analysis

抑郁癥（depression）是現(xiàn)代生活中普遍存在的一種精神疾病，是由多種原因引起的一種情緒或情感障礙疾?。?］。它的臨床特征表現(xiàn)為嚴重且持續(xù)時間長的情緒低落、行動不便、胸悶、氣短以及思維和認知功能延遲［2］，甚至會出現(xiàn)失眠、幻覺、自殘以及輕生的念頭，對患者的心理健康和身體健康造成巨大的傷害?，F(xiàn)階段抑郁癥的患病率呈逐年上升趨勢，并且開始出現(xiàn)低齡化趨勢［3］，世界衛(wèi)生組織的研究表明，全世界致殘的首個原因就是抑郁癥［4］。新型冠狀病毒肺炎（ Corona Virus Disease 2019，COVID19）期間，政府于疫情暴發(fā)之初迅速作出反應，制定了一系列防疫措施并于全國推廣，包括關閉人員密集型娛樂場所、封閉小區(qū)居家隔離、對確診患者或密切接觸者實行集中隔離等等。這一系列措施對于疫情控制起到了關鍵作用，但被隔離人員長期處于封閉環(huán)境中，社交活動缺失以及經濟來源喪失使人們產生極大的精神壓力，影響心理健康。近期研究表明，疫情導致2020年焦慮癥病例增加了約0.76億，增加幅度約25.6%。每日新冠感染率、各種隔離管控措施導致的人員流動減少與抑郁癥和焦慮癥的患病率增加呈正相關［5］，使焦慮癥及抑郁癥的治療面臨更加嚴峻的挑戰(zhàn)。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計的數(shù)據(jù)，截至目前我國的抑郁癥患者大約有9 500萬人［6］，有心理學專家預測，抑郁癥或將成為世界上對人類危害最大的疾?。?］。

抑郁癥的研究已經進行了數(shù)十年，但其發(fā)病原因至今仍然未知。治療抑郁癥的傳統(tǒng)方式主要包括藥物治療與心理治療［8］，但目前仍主要以藥物治療為主。藥物治療會帶來很多副作用，如腸道不適、腹瀉、厭食、口干等癥狀，嚴重時可能加重頭痛、心慌、失眠、焦慮、記憶力減退等癥狀 ［9］［10］，導致抑郁癥患者難以承受而無法繼續(xù)治療。治療抑郁癥的藥物一般價格昂貴，大多數(shù)患者本人和家庭都負擔不起，因此除了藥物之外，尋找心理和運動干預措施變得越來越重要。身體鍛煉能夠對不同人群的心理健康產生積極影響，已達成共識［11］，運動干預提供了藥物等其他治療方法所沒有的治療便利性，副作用小，治療依從性較高、成本低、適用范圍廣、傷害低，可以增強患者的自我管理能力，提高患者的體質［12］。因此，通過運動來治療抑郁癥越來越受到重視，并且已在臨床上得到應用。適度的體育運動在很大程度上起到了積極的作用，與藥物治療和心理治療所起到的作用相同，甚至更多。有氧運動是一種主要利用有氧代謝來提供運動中所需能量的不中斷的運動方法［13］。運動強度低、持續(xù)時間長、有節(jié)奏性。適量的有氧運動訓練可以幫助人體提高心肺耐力、減輕體重、改善心血管健康、增強人體免疫力、緩解和消除不良情緒。有氧運動能增加抑郁癥患者的睡眠時間、增強身體素質，并且有氧運動適用于人體的整個生命周期，針對不同年齡段的人群都有相對應的運動處方［14］。日常生活中我們可以進行的有氧運動主要有：俯臥撐、平板支撐、仰臥起坐、瑜伽、慢跑、游泳、騎自行車、跳繩等。

慢性不可預知的輕度應激（chronic unpredicted mild stress，CUMS）大鼠模型可以模擬人類在壓力環(huán)境中以及長時間處于抑郁中的許多主要癥狀，例如快感缺乏和行為絕望，并且在長期的抗抑郁治療結束后，抑郁癥的核心癥狀能夠得到緩解甚至消除［15］。CUMS大鼠模型具有長期、穩(wěn)定的抑郁樣行為，是近年來國內外應用最廣泛的經典抑郁癥模型。這種模型的最大優(yōu)點是：①可能導致大鼠出現(xiàn)抑郁樣行為和興趣缺乏；行為學異常和興趣缺乏都是驗證模型的重要指標。②更恰當?shù)啬M日常生活中的“困難”，避免由于過度緊張而造成不必要的死亡。③抑郁癥狀持續(xù)時間長、效果明顯，可以保證后續(xù)抗抑郁治療的時間［16-17］。因此，CUMS模型是一種可靠且應用廣泛的動物模型，可用于研究抑郁癥發(fā)生的機制。本研究通過分析有氧運動對CUMS大鼠抑郁樣行為的行為學影響，運用Meta分析評價有氧運動對CUMS大鼠抑郁樣行為的干預效果。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過計算機檢索PubMed、Embase、Web of Science、中國知網、萬方數(shù)據(jù)庫中關于有氧訓練對CUMS大鼠抑郁樣行為干預效果的研究。

1.1.1 納入標準

（1）干預措施。①造模方法必須為CUMS模型或在其基礎上進行改進的造模方法②實驗組僅按照運動方案進行有氧運動，運動完成后正常飼養(yǎng)不再進行其他運動干預，不改變實驗對象生存習性，不服用藥物；對照組正常飼養(yǎng)不施加其他任何人為運動干預、不服用藥物。②干預周期不低于3周，每周頻率不高于7次，不低于5次，每次干預時間不高于60min，不低于30min。③運動強度為中等強度的有氧運動（跑臺運動、游泳和自主轉輪）。

（2）結局指標。動物的行為學測試被用來檢測有氧訓練對抑郁樣行為大鼠的改善效果。納入文獻的行為學測試方法包括曠場實驗、糖水偏愛實驗、強迫游泳實驗、強迫懸尾實驗、八臂迷宮實驗、Y迷宮實驗、明暗箱探索實驗、Morris水迷宮等。根據(jù)各行為學實驗在納入文獻中被使用的數(shù)量，最終選取被使用數(shù)量較多的曠場中央格停留時間（8篇）、糖水偏愛指數(shù)（19篇）、強迫游泳潛伏期（15篇）和強迫懸尾不動時間（8篇）作為結局指標，其余方式的行為學實驗由于納入文獻數(shù)量較少，沒有被選取。

1.1.2 排除標準 ①造模方法非CUMS模型；②實驗設計采用非隨機對照試驗；③無法提供行為學實驗結局指標；④未清楚地列出有氧運動的時間、頻率、強度等數(shù)據(jù)；⑤未設立無規(guī)律運動的對照組。

1.2 研究方法

1.2.1 檢索策略 中文檢索詞包括“抑郁癥”“慢性不可預知應激”“CUMS模型”“有氧訓練”“運動干預”和“跑臺運動”等。

英文檢索詞包括“exercise”“running”“swim”“train”“aerobic exercise”“depression”“emtional depression”“stress reaction”“CUMS”“chronic mild stress”“mouse”等。

1.2.2 文獻篩選和資料提取 文獻的篩選由兩名研究者獨立進行并交叉核對，嚴格按照納入標準和排除標準對所搜尋的文獻進行篩選，提取文獻中的數(shù)據(jù)，核對結果，統(tǒng)一計量單位，如數(shù)據(jù)未明確給出，聯(lián)系原作者獲取，如無法獲取則排除。提取的文獻信息主要包括：①文獻基本特征：研究類型、第一作者姓名、發(fā)表年份。②研究對象特征：實驗動物品系、實驗組和對照組的樣本量。③研究對象的運動方案：運動開始時間、干預周期、干預頻率、運動方式、每次運動時間、結局指標。

1.2.3 質量評價 Cochrane風險偏倚評估工具將主要的偏倚種類分為六類七種，包括隨機序列產生（選擇偏倚）、分配隱藏（選擇偏倚）、對研究者和受試者施盲（實施偏倚）、研究結果盲法評價（測量偏倚）、結果數(shù)據(jù)的完整性（隨訪偏倚）、選擇性報告研究結果（報告偏倚）以及其他偏倚來源（其他偏倚）。

1.2.4 統(tǒng)計學方法 采用Review Manager 5.3對納入文獻進行質量評價和Meta分析，并繪制風險偏倚評估圖和森林圖。納入文獻中的數(shù)據(jù)均為連續(xù)變量且各研究的測量方法一致，效應量采用均方差（mean difference，MD）進行合并。合并效應量前對納入數(shù)據(jù)進行異質性評價，若P≤0.1或I2>50%，表示各研究間同質性差，則采用隨機效應模型進行Meta分析；若P>0.1且I2≤50%，表示各研究間同質性好，則采用固定效應模型進行Meta分析。

2 研究結果與分析

2.1 文獻檢索結果

通過檢索各種數(shù)據(jù)庫，共獲得相關文獻4 903篇，其中PubMed檢索到1 289篇文獻，Embase檢索到323篇文獻、Web of Science檢索到1 057篇文獻、CNKI檢索到1 633篇文獻，萬方數(shù)據(jù)庫檢索到601篇文獻，經過一系列篩選后，最終納入文獻26篇。文獻篩選流程及結果見圖1。

2.2 納入文獻基本特征

共納入28篇文獻，其中實驗組樣本量共286例，對照組樣本量共286例，見表1。共進行3～8周的有氧訓練，運動干預方式包括跑臺運動、游泳運動和自主轉輪運動3種，跑臺和游泳運動每周頻率為5～7次，每次運動時間為30～60min，自主轉輪運動每天有2～24h的自由進入轉輪跑步時間。結局指標為大鼠的行為學實驗，共8種，包括懸尾實驗、強迫游泳實驗、曠場實驗、糖水偏愛實驗、Y迷宮實驗、八臂迷宮實驗、Morris水迷宮實驗和明暗箱探索實驗。

2.3 納入文獻質量評價

文獻質量評價根據(jù)相應的判斷標準對納入的每篇文獻進行評估，共有三種結果：高偏倚風險、低偏倚風險和偏倚風險不明，見圖2。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 懸尾實驗

該實驗在黑暗、安靜的環(huán)境中進行，每個懸尾盒分別懸掛2只大鼠，并用隔板隔開，將大鼠的尾巴固定在懸尾盒支架上，大鼠頭部距離箱底約5cm。大鼠停止掙扎或無任何活動時即為不動時間，記錄6min內大鼠累計的不動時間，大鼠停止掙扎表明大鼠此時處于失望的狀態(tài)［2］。8篇文獻通過懸尾行為學實驗研究了有氧訓練對CUMS大鼠抑郁癥的干預效果，實驗組和對照組分別為102只CUMS模型大鼠。各研究間統(tǒng)計學異質性I2＝98％，P＜0.01，采用隨機效應模型合并效應量，見圖3。結果發(fā)現(xiàn)實驗組大鼠的懸尾不動時間顯著低于對照組。動物表現(xiàn)出的這種典型的“不動狀態(tài)”，反映了一種被稱之為“行為絕望”的狀態(tài)，這種“行為絕望”狀態(tài)與抑郁癥類似，懸尾不動時間的減少則代表大鼠的絕望、抑郁程度得到了一定程度的緩解，進而驗證了有氧訓練能改善大鼠的“抑郁不動狀態(tài)”。

2.4.2 強迫游泳實驗（forced swimming test， FST）

將大鼠分別放在一個全透明的圓柱形塑料桶內（高50cm，直徑20cm），水深35cm，水溫（25±1）℃。逼迫大鼠進行游泳運動，運動時間為6min，用秒表記錄大鼠在水中后4min的累積不動時間（不動狀態(tài)是指大鼠不再進行游泳運動，身體漂浮在水面上，頭部或鼻子露出水面以保持呼吸）［18］。15篇文獻通過游泳行為學實驗研究了有氧訓練對CUMS大鼠抑郁癥的干預效果，實驗組和對照組分別為178只CUMS模型大鼠。各研究間統(tǒng)計學異質性I2＝87％，P＜0.01，采用隨機效應模型合并效應量，見圖4。結果發(fā)現(xiàn)實驗組大鼠強迫游泳不動時間顯著低于對照組。動物的不動狀態(tài)表現(xiàn)出的是放棄掙扎逃脫的希望，屬于行為絕望，類似抑郁狀態(tài)，強迫游泳不動時間的減少則表明大鼠放棄掙扎的時間延長，悲觀情緒得到緩解，進一步驗證了有氧訓練能改善大鼠的絕望癥狀。

2.4.3 曠場實驗

測試曠場實驗的箱子尺寸為 100cm×100cm×50cm，箱子的四面都為黑色，并把底部劃分為相同大小的25個正方形［19］。8篇文獻通過曠場行為學實驗研究了有氧訓練對CUMS大鼠抑郁癥的干預效果，實驗組和對照組分別為82只CUMS模型大鼠。

各研究間統(tǒng)計學異質性I2=74％，P＜0.01，采用隨機效應模型合并效應量，見圖5。結果發(fā)現(xiàn)，實驗組大鼠在曠場實驗中的中央格停留時間顯著多于對照組。中央格停留時間與大鼠對周圍環(huán)境的好奇程度成正比，好奇程度越高則表明抑郁程度越輕，中央格停留時間的增加說明動物的抑郁狀態(tài)得到改善。

2.4.4 糖水偏愛實驗（sucrose preference test， SPT）

在飼養(yǎng)大鼠的籠子中放入2個外形相同的水瓶。第1天，在2個瓶子內均裝入濃度為1%的蔗糖溶液；第2天，在其中一個瓶內裝純水，在另一個瓶內裝濃度為1%的蔗糖溶液，間隔12h交換一次水瓶的位置；第3天，將大鼠禁食23h后，將瓶外形相同且瓶內液體等量的水瓶放入鼠籠，一瓶裝有純水，一瓶裝有1%濃度的蔗糖溶液。1h后測量2個水瓶內剩余液體的體積，從而計算出糖水消耗量，進而計算出糖水偏愛率，用于評估大鼠的快感缺乏現(xiàn)象［3］。 19篇文獻通過糖水偏愛行為學實驗研究了有氧訓練對CUMS大鼠抑郁癥的干預效果，實驗組和對照組分別為196只CUMS模型大鼠。各研究間統(tǒng)計學異質性I2＝97％，P＜0.01，采用隨機效應模型合并效應量，見圖6。結果發(fā)現(xiàn)，實驗組大鼠的糖水偏愛率顯著多于對照組，糖水偏愛率越低說明快感缺失行為越嚴重，即表現(xiàn)出抑郁狀態(tài)，實驗組糖水偏愛率升高表明大鼠對愉快的刺激反應更加強烈，提高了對愉快的體驗能力，驗證了有氧訓練能改善大鼠的抑郁樣行為。

3 討 論

本文對納入的28篇文獻進行Meta分析，系統(tǒng)闡述了有氧運動對CUMS模型大鼠抑郁樣行為的影響。本文選取納入文獻采用較多的行為學實驗強迫懸尾、強迫游泳、糖水偏愛實驗和曠場實驗作為結局指標。這四種行為學實驗常用于抑郁癥動物行為學的研究，主要用于檢測動物的絕望行為、探索行為和快感缺失行為。其優(yōu)勢是能夠在不侵入受試動物的情況下檢測動物的精神狀態(tài)，并能從宏觀上量化動物的精神狀態(tài)，因此是精神類疾病研究中不可或缺的重要方法。不同的行為學測試能夠反映動物的不同精神狀態(tài)，同一種精神疾病模型往往需要多種行為學方法來驗證。然而單獨一項研究中的行為學實驗樣本量較少，行為學實驗又具有較大的偶然性，因此，本研究采用Meta分析方法將不同方式有氧運動對CUMS模型大鼠抑郁樣行為的影響合并，使樣本量大大增加，以此增加統(tǒng)計學檢驗效能。

本研究發(fā)現(xiàn)，運動組的游泳不動時間比對照組顯著減少，說明運動可以改善CUMS模型大鼠的抑郁樣行為，有效降低CUMS模型大鼠強迫游泳的潛伏期。但同時也發(fā)現(xiàn)其異質性較高，再通過漏斗圖評估發(fā)表偏倚，發(fā)現(xiàn)漏斗圖存在明顯邊際效應，這可能是由于陽性數(shù)據(jù)和陰性數(shù)據(jù)報告相差過大引起的。運動對曠場中央格停留時間和糖水偏好指數(shù)的影響Meta分析結果顯示，與對照組相比，運動組中央格停留時間和蔗糖攝入量顯著增高，表明大鼠處于陌生環(huán)境中的壓力與緊張度得到緩和，進一步驗證了有氧訓練在緩解大鼠緊張與壓力方面起到了良好的作用。糖水偏好研究中發(fā)現(xiàn)具有高度異質性，且存在發(fā)表偏倚，其原因可能也是由于陰性數(shù)據(jù)報告不足引起的。

異質性來源較為復雜，動物品系、造模周期、運動方式、運動強度、運動干預介入的時間等因素都可能是異質性產生的原因。納入文獻的CUMS造模周期不同可能導致結果出現(xiàn)異質性，動物的抑郁程度與造模周期相關，不同時長的造?？僧a生不同的行為學結果，運動干預對行為的改善效果也就不同，從而產生異質性。ANTONIUK等［20］的糖水偏好實驗結果顯示，不同造模時長的SD大鼠糖水偏好指數(shù)存在差異，造模 3，4，5 周的大鼠較對照組糖水消耗值降低，造模 6，8 周的大鼠較前幾周更低。種種數(shù)據(jù)表明CUMS抑郁模型造模周期不同，導致大鼠的抑郁程度有所差別，進而使行為學結果產生差異，這極有可能為異質性的來源之一，但還需要更全面的研究來評估運動干預對改善抑郁行為的發(fā)表偏倚。運動方式、運動強度的不同也會對異質性產生影響，納入文獻的運動類型雖然都屬有氧運動，但不同運動方式、不同強度的有氧運動對抑郁癥的干預效果也存在差異，從而產生異質性。運動干預介入的時間不同也會導致結果出現(xiàn)異質性，即運動干預在造模之前、之后或者同時進行都會對干預效果產生不同影響。研究發(fā)現(xiàn)，動物在應激早期出現(xiàn)快感缺失、絕望感，探索能力逐漸減弱，并且這些早期行為變化比較符合抑郁癥患者所出現(xiàn)的對外界事物興趣喪失、愉快感喪失、疲乏或精力減退、絕望感等輕度臨床抑郁表現(xiàn)；后期CUMS組小鼠抑郁表現(xiàn)更為明顯，CUMS組小鼠行為學損傷加重，其行為變化和嚴重抑郁癥患者臨床上出現(xiàn)的運動執(zhí)行能力及社會交際或交往能力下降、探索思考能力減退等行為表象十分相似［21］。

另外，本研究還存在一些局限性：①部分文獻的結果沒有用精確的數(shù)據(jù)表示，導致無法納入；②納入的文獻中，選用的實驗動物品系存在部分差異，可能是Meta分析出現(xiàn)異質性的原因。由于納入的文獻中，可進行亞組分析的研究較少，因此無法通過對不同品系的動物進行亞組分析而降低異質性。

4 結 論

有氧訓練能有效改善CUMS抑郁模型鼠的抑郁表現(xiàn)，包括改善“抑郁不動狀態(tài)”、緩解絕望癥狀、提高好奇程度及加強對愉快的刺激反應。造模周期、有氧運動方式、運動時間和運動干預介入時間的不同可能是導致結果異質性偏大的原因之一，會影響運動干預的效果但不是關鍵因素，不同有氧訓練效果的比較還需進一步的亞組分析。

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