【摘 要】目的：通過運用涎腺超聲技術評估補腎潤燥方治療肝腎陰虛型原發(fā)性干燥綜合征累及涎腺的臨床療效，進而探索涎腺超聲技術評估中醫(yī)藥治療原發(fā)性干燥綜合征療效的作用。方法：將78例原發(fā)性干燥綜合征患者隨機分為治療組和對照組，每組39例。對照組服用硫酸羥氯喹，治療組在此基礎上加用補腎潤燥方。2組療程均為12周。觀察2組治療前后ESSDAI評分、中醫(yī)證候積分、超聲半定量分級、剪切波彈性模量。結果：2組各脫落1例，最終每組納入38例。治療后，2組ESSDAI評分較治療前下降（P < 0.05）；且治療組下降程度優(yōu)于對照組（P < 0.05）。治療組臨床痊愈0例，顯效10例，有效25例，無效3例，總有效率為92.10%；對照組臨床痊愈0例，顯效3例，有效25例，無效10例，總有效率為73.68%。2組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。治療后，2組涎腺超聲半定量分級均有所改善，治療組改善率為73.68%，對照組改善率為47.37%（P < 0.05）；2組4個腺體的剪切波彈性模量較治療前均下降（P < 0.05），且治療組下降程度優(yōu)于對照組（P < 0.05）。結論：補腎潤燥方對肝腎陰虛型原發(fā)性干燥綜合征累及涎腺的患者療效確切，涎腺超聲可以協(xié)助評估中醫(yī)藥治療原發(fā)性干燥綜合征療效。

【關鍵詞】 原發(fā)性干燥綜合征；涎腺超聲；補腎潤燥方；臨床觀察

Evaluation of the Therapeutic Effect of Bushen Runzao Fang（補腎潤燥方）on Primary Sj?gren's SyndromeBased on Salivary Gland UltrasoundLU Dong-qing，WU Fan，PAN Xin

【ABSTRACT】Objective：To evaluate the clinical efficacy of Bushen Runzao Fang（補腎潤燥方）9g9lAYq0Srg9Ku+XMZcmfdoDwrfbvB3uA/wX2MSszCI=in treating primary Sj?gren's syndrome with liver kidney yin deficiency involving the salivary glands using salivary gland ultrasound technology，and to explore the role of salivary gland ultrasound technology in evaluating the efficacy of traditional Chinese medicine in treating primary Sj?gren's syndrome.Methods：Seventy-eight patients with primary Sj?gren's syndrome were randomly divided into a treatment group and a control group，with

thirty-nine cases in each.The control group was given hydroxychloroquine sulfate，while the treatment group was treated with Bushen Runzao Fang based on the treatment like that for the control group.The treatment course for both groups is 12 weeks.The ESSDAI score，TCM syndrome score，ultrasound semi quantitative grading，and shear wave elastic modulus before and after treatment in both groups were observed.Results：One case fell out of each group，and 38 cases were ultimately included in each.After treatment，the ESSDAI scores of both groups decreased compared to before treatment（P < 0.05）;and the degree of decline in the treatment group was better than that in the control group（P < 0.05）.In the treatment group，no cases were clinically cured，10 cases showed significant improvement，25 cases were effective，and 3 cases were ineffective，with a total effective rate of 92.10%;in the control group，there were no cases clinically cured，3 cases showed significant improvement，25 cases were effective，and 10 cases were ineffective，with a total effective rate of 73.68%.The difference between the two groups was statistically significant（P < 0.05）.After treatment，salivary gland ultrasound semi quantitative grading of both groups showed improvement，with an improvement rate of 73.68% in the treatment group and 47.37% in the control group（P < 0.05）;the shear wave elastic modulus of four glands in both groups decreased compared to before treatment（P < 0.05），and the degree of decrease in the treatment group was better than that in the control group（P < 0.05）.Conclusion：Bushen Runzao Fang has a definite therapeutic effect on patients of primary Sj?gren's syndrome with liver kidney yin deficiency type involving the salivary glands.Salivary gland ultrasound can assist in evaluating the efficacy of traditional Chinese medicine in the treatment of primary Sj?gren's syndrome.

【Keywords】 primary Sj?gren's syndrome;salivary gland ultrasound;Bushen Runzao Fang（補腎潤燥方）;clinical observation

干燥綜合征（Sj?gren's syndrome，SS）是一種因淋巴細胞浸潤外分泌腺體導致腺體形態(tài)缺損、功能減弱的自身免疫性疾病，不合并其他自身免疫系統(tǒng)疾病的為原發(fā)性干燥綜合征（primary Sj?gren's syndrome，pSS），病變可累及多個系統(tǒng)，嚴重者約5%會發(fā)展成淋巴瘤［1］。pSS患病率為0.02%～0.1%，患者主要為30～50歲中老年女性，男女之比為1∶（9～20）［2］。近幾十年來，本病的西醫(yī)治療研究相對于其他常見風濕病未有較大進展，以局部對癥治療為主，僅有部分系統(tǒng)調節(jié)免疫治療藥物還處于臨床觀察中［3］。1989年，國醫(yī)大師路志正率先提出“燥痹”病名，認為本病多因陰血津虧，筋脈失養(yǎng)，或燥邪外襲，精血津液代謝失常，痰瘀互結，阻滯經(jīng)絡，致氣血不通，關節(jié)筋脈痹阻不通，發(fā)而為痹［4］。王桂珍等［5］認識到中醫(yī)藥可以多途徑、多中心、多功效作用于pSS的多個病理環(huán)節(jié)，不良反應少，適合長期用藥。但是考慮到中醫(yī)藥治療pSS的臨床療效評估多是基于患者的主觀感受，缺乏相對客觀定量的指標，并且若療效評價僅以主觀評判易產(chǎn)生偏倚，不利于進一步的科學研究［6］。因此，本課題希望可以有效證明涎腺超聲能相對客觀、定量地評估中醫(yī)藥療效。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2022年6月至2022年12月在上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院風濕病科確診為肝腎陰虛型pSS累及涎腺的門診及住院患者78例［7］，按隨機數(shù)字表法分為治療組和對照組，每組39例。本研究通過上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 按照2016年美國風濕病學會（ACR）/歐洲抗風濕病聯(lián)盟（EULAR）制定的SS分類標準［8］。

1.2.2 中醫(yī)辨證標準 按照《中醫(yī)病證診療常規(guī)》中SS肝腎陰虛型［9］標準。主癥：①口干；②眼干。次癥：①頭暈耳鳴；②腰背酸痛；③五心煩熱；

④關節(jié)隱痛。舌脈：舌質紅，少苔，脈沉細澀或數(shù)。以上主癥2條并具備次癥2條以上，結合舌脈即可辨證為肝腎陰虛型。

1.3 納入標準 ①符合西醫(yī)診斷標準且辨證為肝腎陰虛型，OMERACT發(fā)布的涎腺超聲半定量分級 > 1級［10］；②年齡18～80歲。

1.4 排除標準 ①任意一側腮腺、頜下腺腫瘤或切除史者；②中藥、硫酸羥氯喹過敏者；③精神病及情志障礙者，不能配合完成診斷所需檢查者；

④妊娠或哺乳期婦女；⑤合并其他風濕病或辨證為非肝腎陰虛型者；⑥正在使用或聯(lián)用其他改善病情抗風濕藥者；⑦嚴重心肝腎功能損害、凝血功能異常、嚴重血液系統(tǒng)疾病、眼底視網(wǎng)膜病變，及黃斑變性者。

2 方 法

2.1 治療方法 對照組給予硫酸羥氯喹片（上海上藥中西制藥有限公司，批號C0112022287，規(guī)格0.1 g），每次0.2 g，每日2次，口服。治療組給予補腎潤燥方水煎劑（藥物組成：炙龜板30 g、仙茅15 g、山萸肉9 g、白芍12 g、淫羊藿15 g、玉竹9 g、北沙參15 g、麥冬12 g、生甘草5 g、石斛30 g、凌霄花9 g、蛇莓30 g、紫菀9 g。中藥均來自曙光醫(yī)院中藥房同一批次，院內(nèi)中藥房煎藥機統(tǒng)一煎煮），每次180 mL，每日2次，飯后口服；硫酸羥氯喹片用量同對照組，中藥口服0.5 h后服用。2組療程均為12周。

2.2 涎腺超聲 涎腺超聲儀器：Aplio i900彩色多普勒超聲診斷儀，頻率10～18 MHz。操作流程：囑患者取仰臥位，檢查一側腺體時下頜微抬起并偏向另一側，取雙側腺體的長軸及短軸分別觀察，先通過多普勒超聲觀察雙側腺體的大小、形態(tài)及內(nèi)部回聲，血流信號，低/無回聲區(qū)并保存圖像，進行超聲半定量評分。緊接著轉換剪切波彈性成像模式，分別置于兩側腮腺上、下部及頜下腺前、后部，儀器將自動測量涎腺彈性模量，單位以kPa表示。定量評估治療前后涎腺4個腺體彈性模量變化情況，比較治療前后數(shù)值變化差異是否有統(tǒng)計學意義。

超聲質量控制：為了減少偏倚，涎腺超聲操作醫(yī)生對受檢患者臨床資料不知曉，并且檢查過程中不能詢問患者的臨床癥狀。涎腺超聲圖像均被保存，根據(jù)涎腺低/無回聲區(qū)或者回聲信號綜合評估涎腺超聲病變半定量分級，由一致性培訓的超聲科與風濕病科臨床醫(yī)師共同診斷，存在分歧時協(xié)商得出評分結果，討論后以2人最終的一致意見為最終結果。

超聲評級標準：將pSS患者兩側腮腺和頜下腺的病變按0～3半定量分級［9］進行評定，以單個腺體最高級別為最終結論。0級，正常實質；1級，輕微病變（輕度回聲不均，沒有低/無回聲區(qū)）；2級，中度病變（中度回聲不均，有局灶性低/無回聲區(qū)）；3級，重度病變（彌漫性回聲不均，整個腺體表面均為低/無回聲區(qū)，周邊無正常組織）。

2.3 觀察指標

2.3.1 EULAR干燥綜合征疾病活動指數(shù)（ESSDAI） 綜合全身癥狀、淋巴結病變、腺體病變、關節(jié)病變、皮膚病變、肺部病變、腎臟病變、肌肉病變、外周神經(jīng)病變、中樞神經(jīng)病變、血液系統(tǒng)病變、血清學變化等方面，比較治療前后患者的全身癥狀、淋巴結病變、腺體病變、關節(jié)病變、皮膚病變等多系統(tǒng)活動水平，然后乘以權重總分，評估患者病情活動度的控制情況。治療前后各記錄1次。

2.3.2 中醫(yī)證候積分 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（2002）》評分［11］，肝腎陰虛型包括口干、眼干、腰膝酸軟、關節(jié)疼痛、五心煩熱，及舌脈象的癥狀按無、輕、中、重級別，記為0，1，2，3分。根據(jù)中醫(yī)證候療效判定公式，尼莫地平法：［（治療前積分-治療后積分）÷治療前積分］×100%，進行證候療效判定，分為臨床痊愈（≥95%）、顯效（70%～ < 95%）、有效（30%～ < 70%）、無效（< 30%）。

2.3.3 安全性指標 試驗期間監(jiān)測患者的白細胞（WBC）、紅細胞（RBC）、血紅蛋白（Hb）、血小板（PLT）、谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、尿素氮（BUN）、血肌酐（Cr），其中以WBC、RBC、Hb、PLT低于參考值下線為評價有無血液系統(tǒng)異常的標準，以ALT、AST、BUN、Cr高于參考值上限為評價有無肝腎功能異常的標準；觀察服藥后患者有無新出現(xiàn)的消化道癥狀及過敏反應，心電圖變化，眼底視網(wǎng)膜病變，并與病證癥狀相區(qū)別，應隨時觀測記錄。

2.4 統(tǒng)計分析方法

2.4.1 樣本量計算 本試驗為隨機對照試驗，采用優(yōu)效性檢驗方法，根據(jù)前期研究試驗結果硫酸羥氯喹治療肝腎陰虛型pSS的療效為27%，補腎潤燥方聯(lián)合硫酸羥氯喹治療肝腎陰虛型pSS的療效為65%［7］。默認優(yōu)效界值［12］Δ = 0（絕對數(shù)指標），α = 0.025；1-β = 0.9；兩組樣本比為1∶1，計算出單組樣本量31例；取脫落率20%，單組樣本量39例，最終得出納入樣本量為78例。

2.4.2 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 25.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料符合正態(tài)分布以表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布以中位數(shù)和四分位數(shù)間距［M（P25，P75）］表示，組間比較采用秩和檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)（%）表示，等級資料采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

3 結 果

ff59a216ad4445f6d30810c5c8b72a1ed7b640efa11accd38629e6a53600fad93.1 2組患者基線資料比較 治療組1例由于新冠感染脫落，入組38例；對照組1例由于未按照方案執(zhí)行，判定為剔除病例，入組38例。2組年齡20～80歲，均為女性。2組入組基線資料比較，見表1。

3.2 2組患者ESSDAI評分比較 治療后，2組ESSDAI評分均較治療前下降，且治療組較對照組更低（P < 0.05）。

3.3 2組患者中醫(yī)證候療效比較 治療組總有效率為92.10%，對照組總有效率為73.68%，2組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。

3.4 涎腺超聲

3.4.1 2組患者涎腺超聲半定量分級比較 治療后，2組涎腺超聲半定量分級均較治療前改善，且治療組改善例數(shù)優(yōu)于對照組（P < 0.05）。

3.4.2 2組患者涎腺彈性模量比較 治療后，2組4個部位的彈性模量均較治療前下降，且治療組下降程度優(yōu)于對照組（P < 0.05）。

3.5 安全指標 治療組發(fā)生不良反應2例，1例為輕度肝功能損傷，1例為輕度白細胞減少。對照組發(fā)生不良反應4例，2例為輕度肝功能損傷，2例為輕度白細胞減少。輕度肝功能損傷患者第2次復測肝功能時均恢復正常，白細胞減少患者再次復測時均恢復正常。2組不良反應比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2 = 0.741，P = 0.389）。

4 討 論

pSS中醫(yī)病名為“燥痹”，發(fā)病多為女性患者，年齡51～70歲，其中肝腎陰虛型占27.21%［13］。補腎潤燥方為上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院風濕病科的經(jīng)驗方，方中龜板咸寒，滋補純陰；石斛甘寒，益胃強陰。兩者大補陰液，共為君藥。仙茅、淫羊藿溫補腎陽，陽中求陰；白芍柔肝養(yǎng)血；山萸肉補腎固精。上藥肝腎同治，溫陽而不燥熱，養(yǎng)陰而不滋膩，共為臣藥。北沙參、麥冬、玉竹滋養(yǎng)肺胃之陰，凌霄花、蛇莓清熱活血化瘀解毒，紫菀辛散祛痰以使水道通暢，共為佐藥。甘草為使，調和諸藥。全方共奏滋陰潤燥之功。

中醫(yī)藥治療SS具有多靶點、多元化、全面性的特點，在防止疾病惡化，調節(jié)免疫紊亂等方面有鮮明優(yōu)勢［14］。但治療效果評估多是基于患者的主觀感受，評價指標缺乏客觀性、定量性，結果容易產(chǎn)生偏倚，因此相對客觀定量評價中醫(yī)藥的方法同樣舉足輕重。

超聲影像技術的發(fā)展為pSS累及涎腺的診治提供了新視角，可視化超聲圖像可以說是“望診”的延伸，將“口干”的主觀感受為“唾液腺異常”的客觀聲像圖變化［15］。唾液腺的剪切波彈性成像技術相當于“電子觸診”，根據(jù)腺體組織的彈性模量可以定量評估涎腺質地病變情況［16］。近年來，由于超聲技術的不斷完善，該技術在pSS中的應用逐漸成為了國內(nèi)外學者的研究熱點，并且在pSS的診斷、治療以及預后多方面都取得一定的成效［17-20］。

治療12周后，pSS患者客觀的［21］疾病活動度較前減低，患者的主觀［22］不適癥狀得到明顯緩解，且治療組改善均優(yōu)于對照組（P < 0.05），證實補腎潤燥方治療肝腎陰虛型pSS的有效性。本課題綜合使用OMERACT半定量超聲病變分級以及彈性模量的數(shù)據(jù)分析，涎腺超聲的結果同治療的改善結果大體吻合，一定程度上肯定了涎腺超聲技術對中醫(yī)藥臨床療效的定量分級評估。此外，涎腺超聲分級以及腺體質地的改善進一步說明中醫(yī)藥治療pSS可能在一定程度上逆轉腺體病變分級，防止腺泡細胞進一步萎縮破壞，對周圍結締組織纖維化病變有一定的緩解作用。當然，具體的機制研究仍需大量的臨床和分子機制研究?？紤]到本周期較短，條件有限，未能進行長期追蹤回訪，今后會逐步完善回訪工作，更準確地觀察中醫(yī)藥對pSS的具體療效，進一步探索臨床中涎腺超聲技術在中醫(yī)藥治療pSS的分級定量變化，從而進一步指導臨床診療以及科學研究工作。

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收稿日期：2024-04-08；修回日期：2024-05-27