【關(guān)鍵詞】剪接因子3B亞單位1；叉頭框蛋白M1；細(xì)胞周期；宮頸癌

【中圖分類號(hào)】R737.33 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A 【收稿日期】2023-09-20

目前，宮頸癌是發(fā)展中國家女性癌癥死亡的第二大原因[1]。與大多數(shù)癌癥類似，宮頸癌的發(fā)生的一個(gè)復(fù)雜、隨機(jī)但高度協(xié)調(diào)的多步驟過程[2]。隨著對(duì)人類癌癥的研究進(jìn)入高通量測序時(shí)代，已證實(shí)逃避抗生長信號(hào)是致癌過程必不可少的核心標(biāo)志[3]。最近的證據(jù)表明，選擇性剪接模式的變化在癌癥中起著重要作用[4]。通過前mRNA 剪接，單個(gè)前mRNA轉(zhuǎn)錄物可能產(chǎn)生內(nèi)含子和外顯子的多種不同組合，導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄物多樣性增加和替代蛋白的合成[5]。對(duì)于許多真核內(nèi)含子，剪接是在剪接體催化的一系列反應(yīng)中進(jìn)行的，剪接體是一種小核糖核蛋白的復(fù)合物[6]。大量研究表明，關(guān)鍵剪接體成分的過度表達(dá)和突變導(dǎo)致異常剪接活性和標(biāo)志性癌癥表型的出現(xiàn)。剪接因子3B 亞單位1（splicing-factor-3Bsubunit-1，SF3B1）是剪接功能所必需的核心剪接體成分，參與RNA剪接中分支點(diǎn)序列的識(shí)別和選擇[7]。最近的研究集中于SF3B1的致癌作用，包括但不限于其在肝細(xì)胞癌、乳腺癌、骨髓瘤和宮頸癌免疫治療抗性中的作用[8]。此外，SF3B1的靶向小分子化合物抑制劑普拉地內(nèi)酯B已顯示通過抑制SF3B1表達(dá)誘導(dǎo)宮頸癌細(xì)胞凋亡[9]。然而，目前尚不清楚SF3B1對(duì)宮頸癌進(jìn)展的作用機(jī)制。因此，本研究擬通過生物信息學(xué)分析和體外實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步探討SF3B1在宮頸中致癌的確切功能機(jī)制。

1 材料與方法

1.1 生物信息學(xué)分析

為了探索SF3B1在宮頸癌中的水平，通過基因表達(dá)譜交互式分析（gene expression profiling interactive analysis，GEPIA）（http：//gepia.cancer-pku.cn/index.html）網(wǎng)站的在線工具分析了來自癌癥基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas，TCGA）的宮頸鱗狀細(xì)胞癌和宮頸腺癌（cervical squamous cell carci?noma，CESC）的RNA-seq數(shù)據(jù)。

1.2 細(xì)胞培養(yǎng)、轉(zhuǎn)染和穩(wěn)定細(xì)胞系的建立

人乳頭瘤病毒陽性宮頸癌細(xì)胞系（SiHa和HeLa）獲自美國典型培養(yǎng)物保藏中心。2種細(xì)胞系都在含有10%胎牛血清（fetal bovine serum，F(xiàn)BS）、1% 青霉素/鏈霉素的杜氏改良Eagle 培養(yǎng)基（Dulbecco’s modified Eagle’s medium，DMEM）中培養(yǎng)。在獲得細(xì)胞系后的6個(gè)月內(nèi)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。選擇HeLa細(xì)胞用于過表達(dá)SF3B1，和SiHa細(xì)胞用于敲低SF3B1。將2種細(xì)胞系以3×105細(xì)胞/孔的濃度接種在6孔板中。用Lipo?fectamine 2000轉(zhuǎn)染試劑（美國Thermo Fisher Scientific公司）轉(zhuǎn)染質(zhì)粒（上海佰曄生物科技中心）?？盏膒ENTER質(zhì)粒和shRNA對(duì)照用作陰性對(duì)照。轉(zhuǎn)染48 h后，收獲細(xì)胞用于進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)。

將SF3B1 序列克隆到pLent-Puro 慢病毒載體（上海佰曄生物科技中心）中以構(gòu)建過表達(dá)SF3B1 質(zhì)粒（pSF3B1）。此后，慢病毒載體用于包裝病毒顆粒。接下來，用嘌呤霉素（1 μg/mL，美國Sigma-Aldrich 公司）選擇感染病毒48 h 的HeLa細(xì)胞系1周。

人重組shSF3B1-1、shSF3B1-2、shFOXM1 慢病毒和陰性對(duì)照（shNC）慢病毒由上海佰曄生物科技中心構(gòu)建。用shRNA慢病毒感染細(xì)胞48 h后，用嘌呤霉素（1 μg/mL）選擇穩(wěn)定表達(dá)shSF3B1-1、shSF3B1-2、叉頭框蛋白M1（ForkheadBox M1，F(xiàn)OXM1）shRNA和NC shRNA的SiHa細(xì)胞。NC shRNA的序列為5'-CCGGCATTTCTCGAACGTGTCACGTCTCGAGACGGTGACACGTTCGGAGAATTTTT-3'；shSF3B1-1的序列為5'-GATCCCCCTTCAATTTGTAGACTCTTTTCAAGAGAAAGAGTCTACAAATTGAAGGGTTTTTTA-3'；shSF3B1-2的序列為5'-AGCTTAAAAAACTC CTCAATCTGAGTGAGAGATCTCTTGAATCTCTCACTCAGATTGAGGAGG-3'；shFOXM1 的序列為5'-CCGGCAGCTGGGATCAAGATTATTATTACTGAGTTAATAATTCTTGATCCC AGCTGTTTTG-3'。

1.3 細(xì)胞增殖試驗(yàn)

在細(xì)胞增殖試驗(yàn)中，用shRNA（shNC）、SF3B1 shRNA（shSF3B1）或過表達(dá)的SF3B1（pSF3B1）質(zhì)粒轉(zhuǎn)染宮頸癌細(xì)胞，并以1 000細(xì)胞/孔的密度將它們鋪在96孔板中。每隔24 h，向每個(gè)孔中加入10 μL細(xì)胞計(jì)數(shù)試劑盒-8（cell count?ing kit-8，CCK-8）試劑（南京凱基生物科技發(fā)展有限公司）孵育1 h。使用微量滴定板讀數(shù)器在450 nm處測量吸光度（absorbance，A）值。

在5-乙炔基-2'-脫氧尿苷（5-Ethynyl-2’-deoxyuridine，EdU）試驗(yàn)中，將細(xì)胞鋪在12孔板中并轉(zhuǎn)染。48 h后，進(jìn)行EdU分析（上海Beyotime公司）以分析細(xì)胞增殖。細(xì)胞用10μmol/L EdU溶液孵育2 h，用4%多聚甲醛固定，用0.5% Tri?tonX-100洗滌1次。接下來，用100 μL 1 × DAPI溶液對(duì)細(xì)胞進(jìn)行染色。用PBS洗滌3次后，從熒光顯微鏡獲得圖像并計(jì)算增殖率。

1.4 細(xì)胞周期的流式細(xì)胞術(shù)分析

培養(yǎng)細(xì)胞并用相應(yīng)的質(zhì)粒轉(zhuǎn)染48 h，然后轉(zhuǎn)移到收集管中。將細(xì)胞固定在1 mL 70%冷乙醇中2 h，用冰冷的PBS洗滌細(xì)胞3次，并在室溫下將它們懸浮在含有0.5 mL PI/RNase染色緩沖液（美國BD公司）的100 μL PBS中，避光15 min。PI染色后24 h內(nèi)進(jìn)行流式細(xì)胞術(shù)分析。最后，使用流式細(xì)胞儀（美國Beckman Coulter公司）測定細(xì)胞周期分布。

1.5 蛋白質(zhì)印跡法

從培養(yǎng)的細(xì)胞中收獲總蛋白質(zhì)。用冰冷的PBS洗滌細(xì)胞，并用放射免疫沉淀檢測緩沖液裂解細(xì)胞。與十二烷基硫酸鈉緩沖液混合后，將蛋白質(zhì)加熱至100 ℃ 10 min，在10%十二烷基硫酸鈉聚丙烯酰胺凝膠上分離，轉(zhuǎn)移至聚偏二氟乙烯膜（polyvinylidene fluoride，PVDF）。之后，將膜與針對(duì)SF3B1（1：1 000，英國Abcam 公司）、GAPDH（1：5 000，美國Santa Cruz Biotechnology公司）、FOXM1（1：1 000，英國Abcam公司）、細(xì)胞周期蛋白D1（1：1 000，美國Santa Cruz Biotechnol?ogy公司）的第一抗體在4 ℃孵育過夜，隨后與辣根過氧化物酶綴合的第二抗體（1：5 000，武漢三鷹生物技術(shù)有限公司）孵育。使用化學(xué)發(fā)光溶液（美國Thermo fisher Scientific公司）檢測免疫反應(yīng)性蛋白質(zhì)。

1.6 實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（polymerase chain reaction，PCR）

用Trizol試劑（美國Thermo fisher Scientific公司）提取總RNA，用M-MLV逆轉(zhuǎn)錄酶試劑盒（美國Invitrogen公司）進(jìn)行逆轉(zhuǎn)錄反應(yīng)。使用標(biāo)準(zhǔn)SYBR Green PCR試劑盒（東洋紡（上海）生物科技有限公司）進(jìn)行RT-qPCR。引物序列如下：GADPH：5'-ACGTAGCTCAGGCCTCAAGA-3'，R：5'-GCGGGCTCAATTTATAGAAAC-3'；FOXM1：F：5'-ATAATTTATTTTCGATATGGAGTGC-3'，R：5'-AATAATTAATCAAAATTTTTCCGAC-3'；SF3B1：F：5'-AATTTATTTTTGATATGGAGTGTGG-3'，R：5'-AATAATTAATCAAAATTTTTCC AAC-3'。

1.7 染色質(zhì)免疫共沉淀-定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（chromatinimmunoprecipitation -quantitative polymerase chain reaction，ChIP-qPCR）

將HeLa 細(xì)胞（3×10⁶）接種在100 mm 培養(yǎng)皿中，在1%甲醛處理后，用RIPA裂解緩沖液裂解細(xì)胞?；蚪MDNA被超聲儀分離并剪切成200～600 BP的片段。離心后，取上清液，將染色質(zhì)與SF3B1識(shí)別抗體（1∶50，美國Santa Cruz公司）或IgG（上海Beyotime公司）在4 ℃孵育過夜并沉淀。然后使用蛋白A/G-瓊脂糖珠（美國GE Healthcare公司）沉淀免疫復(fù)合物4 h。接下來，用不同的洗滌緩沖液洗滌免疫復(fù)合物，隨后使用500 μL洗脫緩沖液洗脫免疫沉淀物，并在65 ℃下逆轉(zhuǎn)交聯(lián)過夜，使用FOXM1啟動(dòng)子引物擴(kuò)增SF3B1的結(jié)合位點(diǎn)。最終按照制造商的方案洗脫DNA，并通過RT-qPCR 進(jìn)行分析。FOXM1啟動(dòng)子引物序列：F：5'-GTTCCAGCAATTCTCCT-3'，R：5'-CTTGGGAGACTGAGGTG-3'。

1.8 雙熒光素酶報(bào)告基因分析

建含有SF3B1結(jié)合位點(diǎn)的野生型FOXM1 報(bào)告基因（WT），以及不含結(jié)合位點(diǎn)的突變型FOXM1 報(bào)告基因（MUT）。將上述報(bào)告基因與人重組shSF3B1-1、shSF3B1-2或shNC共轉(zhuǎn)染到SiHa細(xì)胞中。用熒光素酶檢測試劑盒（美國Promega公司）檢測熒光素酶活性。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 25.0 分析數(shù)據(jù)。所有測量數(shù)據(jù)均呈正態(tài)分布，并描述為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）。使用t 檢驗(yàn)評(píng)估兩組之間的差異；并使用單因素方差分析比較多組之間的差異，然后使用Tukey的多重比較檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 人宮頸癌中SF3B1表達(dá)上調(diào)

對(duì)來自TCGA數(shù)據(jù)庫的基因組數(shù)據(jù)集的分析證實(shí)，與正常宮頸組織相比，SF3B1在人宮頸癌中確實(shí)是上調(diào)（圖1A），并且SF3B1高表達(dá)與宮頸癌患者不良預(yù)后密切相關(guān)（圖1B）。

2.2 SF3B1在體外抑制宮頸癌細(xì)胞增殖

通過轉(zhuǎn)染SF3B1 過表達(dá)質(zhì)粒（pSF3B1）和2 個(gè)SF3B1特異性短發(fā)夾RNA（shSF3B1-1、shSF3B1-2）來過表達(dá)或敲低SF3B1（圖2A）。隨后通過CCK8 和EdU 試驗(yàn)監(jiān)測宮頸癌細(xì)胞增殖。結(jié)果表明，SF3B1過表達(dá)后，HeLa細(xì)胞的生長率和增殖能力均明顯增加（Plt;0.05）。此外，SF3B1 敲低后，SiHa 細(xì)胞的生長率和增殖能力均明顯降低（Plt;0.05）（圖2B～D）。這些結(jié)果表明SF3B1 在體外可以抑制宮頸癌細(xì)胞的增殖。

2.3 SF3B1通過阻斷細(xì)胞周期抑制宮頸癌細(xì)胞生長

為了闡明SF3B1如何調(diào)節(jié)宮頸癌的惡性進(jìn)展，本課題組使用Linkedomics在線平臺(tái)系統(tǒng)地分析了SF3B1在宮頸癌患者中的作用（圖3A）。如熱圖所示，在宮頸癌有3 327個(gè)基因與SF3B1的表達(dá)正相關(guān)?；蚪M富集分析（Gene Set Enrich?ment Analysis，GSEA）用于SF3B1功能富集分析。結(jié)果顯示，SF3B1基因與細(xì)胞周期和G1至S細(xì)胞周期控制顯著相關(guān)（圖3B～C）。為了評(píng)估SF3B1對(duì)宮頸癌細(xì)胞增殖的影響是否是通過阻滯細(xì)胞周期來介導(dǎo)，進(jìn)行了流式細(xì)胞術(shù)分析來研究宮頸癌細(xì)胞系中細(xì)胞周期特定時(shí)相的分布。在HeLa細(xì)胞中，與pENTER組相比，pSF3B1組細(xì)胞在細(xì)胞周期的G0/G1期顯著降低（50.0±2.0 vs. 36.0±1.5，Plt;0.05）（圖3D）。然而，在SiHa細(xì)胞系中，敲低SF3B1顯著提高了G0/G1期比率（51.0±1.9 vs. 67.2±2.1、65.3±1.7，均Plt;0.05）（圖3E）。此外，SF3B1過表達(dá)促進(jìn)了HeLa細(xì)胞中G1期相關(guān)蛋白細(xì)胞周期蛋白D1表達(dá)，而敲低SF3B1抑制了SiHa細(xì)胞中周期蛋白D1表達(dá)（圖3F）。

2.4 SF3B1上調(diào)FOXM1水平

為了找到SF3B1 的靶基因，課題組進(jìn)行了細(xì)胞周期PCR-陣列分析。在HeLa 細(xì)胞系中，當(dāng)SF3B1 過表達(dá)時(shí)，F(xiàn)OXM1水平穩(wěn)定上調(diào)（圖4A），WB和RT-qPCR測定證明上調(diào)的SF3B1表達(dá)顯著增強(qiáng)FOXM1的表達(dá)，而下調(diào)的SF3B1導(dǎo)致FOXM1的顯著抑制（圖4B～C）。本研究測試了SF3B1是否在轉(zhuǎn)錄水平靶向FOXM1。FOXM1啟動(dòng)子的DNA序列分析揭示了一個(gè)潛在的SF3B1結(jié)合位點(diǎn)。結(jié)合位點(diǎn)位于轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)上游的核苷酸2242-2235 BP（GTCTTAAA）（圖4D）。ChIP-qPCR分析進(jìn)一步顯示SF3B1在HeLa細(xì)胞系中與該位點(diǎn)結(jié)合（圖4E）。為了進(jìn)一步確定FOXM1啟動(dòng)子活性對(duì)SF3B1位點(diǎn)的需求，研究了攜帶野生型（Site-WT）或突變型（Site-Mut）SF3B1結(jié)合位點(diǎn)的FOXM1啟動(dòng)子熒光素酶報(bào)告基因的作用（圖4F）。在野生型FOXM1 啟動(dòng)子中，與shNC 組相比，熒光素酶活性在SF3B1 敲低組中受到抑制（1.30±0.08 vs. 0.73±0.02、0.70±0.04，均Plt;0.01），突變型FOXM1 啟動(dòng)子不能在SiHa 細(xì)胞中引發(fā)對(duì)shSF3B1 的應(yīng)答（圖4G）。

2.5 FOXM1是SF3B1促進(jìn)宮頸癌細(xì)胞增殖所必需的功能靶點(diǎn)

為了進(jìn)一步探索FOXM1對(duì)SF3B1影響宮頸癌增殖和擾亂細(xì)胞周期的作用，課題組進(jìn)行了挽救實(shí)驗(yàn)。shFOXM1（FOXM1 特異性短發(fā)夾RNA）的敲低效率由WB 證實(shí)（圖5A）。EdU分析顯示HeLa細(xì)胞的增殖能力通過SF3B1過表達(dá)而增強(qiáng)（shNC+pENTER vs. shNC+pSF3B1：25.1±1.9 vs.61.2±3.8，Plt;0.01），并被shFOXM1 降低（shNC+pSF3B1 vs.shFOXM1+pSF3B1：61.2±3.8 vs. 18.5±1.9，Plt;0.001）（圖5B），并且SF3B1 過表達(dá)誘導(dǎo)的細(xì)胞G0/G1 周期降低通過敲低FOXM1 而部分逆轉(zhuǎn)（shNC+pSF3B1 vs. shFOXM1+pSF3B1：35.0±1.5 vs. 58.0±1.8，Plt;0.05）（圖5C）。

3 討論

超過90%的人類基因經(jīng)歷選擇性剪接，以組織特異性方式產(chǎn)生多種mRNA變體，并且相應(yīng)的蛋白質(zhì)亞型具有不同的，甚至是拮抗的性質(zhì)[10]。這些變體與各種疾病狀態(tài)有關(guān)，包括癌癥。大量研究表明，關(guān)鍵剪接體成分的過度表達(dá)和突變導(dǎo)致異常剪接活性和標(biāo)志性癌癥表型的出現(xiàn)[11]。SF3B1是組成剪接體的蛋白質(zhì)之一，調(diào)節(jié)前mRNA 內(nèi)含子的切除[12]。本研究對(duì)來自TCGA數(shù)據(jù)庫的基因組數(shù)據(jù)集的分析證實(shí)，SF3B1在人宮頸癌中上調(diào)，并且SF3B1高表達(dá)與宮頸癌患者不良預(yù)后密切相關(guān)。隨后通過體外實(shí)驗(yàn)分析發(fā)現(xiàn)上調(diào)SF3B1的表達(dá)可以顯著促進(jìn)宮頸癌細(xì)胞的增殖，而敲低SF3B1的表達(dá)可以抑制細(xì)胞的增殖。因此，這些結(jié)果表明SF3B1可以影響宮頸癌細(xì)胞的增殖，針對(duì)剪接體機(jī)制可能成為治療宮頸癌等不可治愈癌癥的創(chuàng)新和成功的治療方法。

近年來，已經(jīng)設(shè)計(jì)了各種藥物來靶向SF3B1（剪接體的中心/必需核心成分），使這種剪接體元件成為研究其翻譯致癌性含義和在沒有成功治療或治愈的癌癥中的治療能力的最佳候選[7-8]。然而，到目前為止，已發(fā)表的關(guān)于通過藥理學(xué)方法調(diào)節(jié)關(guān)鍵剪接體成分的潛在致癌作用和治療效果的數(shù)據(jù)非常有限。據(jù)本研究所知，SF3B1的致癌機(jī)制在宮頸癌中尚未被表征。為了闡明SF3B1如何調(diào)節(jié)宮頸癌的惡性進(jìn)展，本研究使用Linkedomics在線平臺(tái)系統(tǒng)地分析了SF3B1 在宮頸癌患者中的作用，并發(fā)現(xiàn)SF3B1基因與細(xì)胞周期和G₁至S細(xì)胞周期控制顯著相關(guān)。細(xì)胞周期調(diào)節(jié)細(xì)胞的命運(yùn)，并在癌癥進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用[4]。本研究中，SF3B1過表達(dá)降低對(duì)宮頸癌細(xì)胞中G₀/G₁細(xì)胞周期阻滯，并促進(jìn)了HeLa細(xì)胞中G1期相關(guān)蛋白細(xì)胞周期蛋白D1表達(dá)。細(xì)胞周期蛋白D1作為G₁階段的重要介質(zhì)，決定了細(xì)胞的方向，活或死[13]。作為一種原癌蛋白，細(xì)胞周期蛋白D1在多種人類癌癥中過度表達(dá)，如乳腺癌、尿路上皮性膀胱和結(jié)腸直腸癌[14]。因此，細(xì)胞周期蛋白D1的調(diào)節(jié)被認(rèn)為是癌癥預(yù)防和治療的有用策略[15]。細(xì)胞周期蛋白D1下調(diào)與一組抗癌藥物的抗癌機(jī)制有關(guān)[16]。在從G₁向S期轉(zhuǎn)變的過程中，激活的細(xì)胞周期蛋白D1可以磷酸化腫瘤抑制因子Rb，釋放轉(zhuǎn)錄因子E2F，并介導(dǎo)一些細(xì)胞周期相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄[17]。在本研究中，SF3B1敲低誘導(dǎo)G₁ 細(xì)胞周期停滯，并顯著降低宮頸癌細(xì)胞中細(xì)胞周期蛋白D1的表達(dá)。因此，這些結(jié)果表明SF3B1可以通過影響細(xì)胞周期蛋白D1表達(dá)來促進(jìn)宮頸癌細(xì)胞的增殖。

平衡良好的細(xì)胞周期進(jìn)程是細(xì)胞增殖所必需的，而細(xì)胞周期成分的失調(diào)可能導(dǎo)致腫瘤的形成[18]。FOXM1是叉頭/翼螺旋家族的成員，在許多腫瘤中過度表達(dá)，包括宮頸癌[19]。目前的研究工作表明，F(xiàn)OXM1在DNA修復(fù)的細(xì)胞周期進(jìn)程中調(diào)節(jié)G₁/S和G₂/M的轉(zhuǎn)變。FOXM1轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)細(xì)胞周期蛋白B1、細(xì)胞分裂周期25A、細(xì)胞分裂周期25B和其他參與細(xì)胞周期進(jìn)程的因子的表達(dá)和活性[20]。同時(shí)，細(xì)胞通過上調(diào)FOXM1的表達(dá)用于DNA修復(fù)[21]。本研究表明，SF3B1通過上調(diào)FOXM1信號(hào)通路誘導(dǎo)細(xì)胞增殖，而FOXM1敲低逆轉(zhuǎn)了SF3B1促進(jìn)宮頸癌增殖和擾亂細(xì)胞周期的作用。總的來說，這些數(shù)據(jù)強(qiáng)調(diào)了FOXM1 是SF3B1 的重要功能靶點(diǎn)，并支持FOXM1對(duì)SF3B1促進(jìn)宮頸癌細(xì)胞增殖和細(xì)胞周期控制至關(guān)重要的觀點(diǎn)。

總之，本研究表明SF3B1可以作為宮頸癌中的腫瘤促進(jìn)基因，其通過上調(diào)FOXM1的表達(dá)來促進(jìn)宮頸癌細(xì)胞增殖并擾亂細(xì)胞周期。這些結(jié)果為SF3B1的促癌作用和機(jī)制提供了新的見解，并可作為宮頸癌的潛在治療靶點(diǎn)。然而，本研究并沒有通過體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)體外發(fā)現(xiàn)，這在一定程度上影響了本研究結(jié)論的準(zhǔn)確性。因此，在未來的研究中，旨在構(gòu)建原位移植和異位移植腫瘤模型探討SF3B1/FOXM1信號(hào)通路調(diào)控細(xì)胞周期干預(yù)宮頸癌進(jìn)展的機(jī)制。