【摘要】 子癇前期（PE）是常見(jiàn)的妊娠并發(fā)癥，嚴(yán)重威脅母嬰健康。臨床表現(xiàn)主要為高血壓、水腫、蛋白尿，可導(dǎo)致多器官功能受損、彌漫性血管內(nèi)凝血、胎盤(pán)早剝、胎兒生長(zhǎng)受限等多種不良圍產(chǎn)結(jié)局，是孕產(chǎn)婦及新生兒死亡率增加的主要原因之一。其基本病理生理變化是全身小血管痙攣和血管內(nèi)皮損傷，但其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，相關(guān)學(xué)說(shuō)主要包括子宮螺旋小動(dòng)脈重鑄不足、炎癥免疫過(guò)度激活、血管內(nèi)皮細(xì)胞受損、遺傳因素等。為減少不良妊娠結(jié)局的發(fā)生，加強(qiáng)對(duì)PE的篩查尤為重要。本文根據(jù)相關(guān)研究，分析胰島素樣生長(zhǎng)因子-1、胎盤(pán)生長(zhǎng)因子、可溶性fms樣酪氨酸激酶-1、可溶性fms樣酪氨酸激酶-1/胎盤(pán)生長(zhǎng)因子、妊娠相關(guān)血漿蛋白A、血清胎盤(pán)蛋白 13等因子與其發(fā)病及嚴(yán)重程度的評(píng)估作用。孕期通過(guò)對(duì)高危孕婦相關(guān)因子的檢測(cè)，有助于PE早發(fā)現(xiàn)早治療早預(yù)防，對(duì)降低母嬰死亡率有重要意義。

【關(guān)鍵詞】 妊娠 子癇前期 預(yù)測(cè)因子 篩查

Research Progress on Factors Related to Predicting Pre-eclampsia/WANG Yanan， WU Xue， XIA Guofeng， LU Kexin. //Medical Innovation of China， 2024， 21（28）： -188

[Abstract] Pre-eclampsia （PE） is a common pregnancy complication that seriously threatens the health of both mother and baby. The main clinical manifestations are hypertension， edema， and proteinuria， which can lead to multiple organ dysfunction， disseminated intravascular coagulation， placental abruption， fetal growth restriction， and other adverse perinatal outcomes. It is one of the main reasons for the increase in maternal and neonatal mortality rates. The basic pathological and physiological changes are systemic small vessel spasm and endothelial injury， but its pathogenesis is not fully understood. Relevant theories mainly include insufficient remodeling of uterine spiral arterioles， excessive activation of inflammatory immunity， damage to endothelial cells， genetic factors， etc. It is particularly important to strengthen screening for PE in order to reduce the occurrence of adverse pregnancy outcomes. Based on relevant studies， this paper analyzes the role of insulin-like growth factor-1， placental growth factor， soluble fms-like tyrosine kinase-1， soluble fms-like tyrosine kinase-1 /placental growth factor， pregnance-associated plasma protein A， serum placental protein 13 and other factors in evaluating the pathogenesis and severity of the disease. Detecting factors related to high-risk pregnant women during pregnancy can help detect， treat， and prevent PE early， which is of great significance in reducing maternal and infant mortality rates.

[Key words] Pregnancy Pre-eclampsia Predictive factor Screening

First-author's address： Department of Obstetrics， Binzhou Medical University Hospital， Binzhou 256603， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.28.043

子癇前期是指（PE）妊娠20周或之后出現(xiàn)新發(fā)高血壓、蛋白尿?yàn)橹饕卣鞯娜焉锲谔赜芯C合征，嚴(yán)重的PE會(huì)導(dǎo)致腎、心臟、肺、肝臟和神經(jīng)功能障礙、血液功能障礙、胎兒生長(zhǎng)受限、死產(chǎn)和孕產(chǎn)婦死亡[1]。數(shù)據(jù)顯示，PE影響5%～7%的孕婦，全球每年約有7萬(wàn)多名孕產(chǎn)婦和50萬(wàn)名胎兒死于PE[2]。PE的主要病理特征是胎盤(pán)缺血和氧化應(yīng)激引起的滋養(yǎng)層細(xì)胞侵襲不良和子宮螺旋動(dòng)脈重構(gòu)功能障礙[3]，但目前PE的發(fā)病原因尚不明確，臨床主要依靠癥狀、監(jiān)測(cè)血壓等進(jìn)行診斷，因此研究有效的預(yù)測(cè)PE的因子是當(dāng)今的熱點(diǎn)，對(duì)于及早診斷與治療PE、降低孕婦發(fā)病率及死亡率具有重要意義。本文擬對(duì)近年來(lái)與預(yù)測(cè)PE相關(guān)的因子做出綜述，以期為臨床決策提供參考。

1 胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）

IGF-1由胎盤(pán)組織中的合體滋養(yǎng)細(xì)胞、細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞及胎膜的平滑絨毛層細(xì)胞合成，是一種促生長(zhǎng)因子，對(duì)細(xì)胞分化、增殖過(guò)程具有促進(jìn)作用，對(duì)胎盤(pán)血流有調(diào)節(jié)作用，此外，還可使血管平滑肌細(xì)胞合成一氧化氮（NO）增加，從而發(fā)揮舒張血管作用，對(duì)于血壓有調(diào)節(jié)作用。有研究顯示，PE孕婦血清中IGF-1水平明顯低于正常孕婦[4]，IGF-1的分泌主要受胎盤(pán)生長(zhǎng)激素的調(diào)控，而PE會(huì)導(dǎo)致胎盤(pán)缺血缺氧、功能受限，分泌生長(zhǎng)激素減少，從而導(dǎo)致IGF-1水平降低[5]。文芳等[6]選取25例重度PE孕婦、15例輕度PE孕婦及30例正常孕婦，取其胎盤(pán)組織，采用免疫組織化學(xué)檢測(cè)方法檢測(cè)胎盤(pán)組織標(biāo)本中IGF-1的表達(dá)水平，研究顯示，輕重度PE孕婦IGF-1陽(yáng)性表達(dá)明顯低于對(duì)照組，且重度表達(dá)水平低于輕度PE組孕婦，從而推測(cè)IGF-1表達(dá)與PE的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，且與病情的嚴(yán)重程度相關(guān)；之后，大量研究也驗(yàn)證了血清IGF-1的表達(dá)濃度與PE疾病嚴(yán)重程度相關(guān)[3，5，7]。

2 胎盤(pán)生長(zhǎng)因子（PLGF）

PLGF是一種促血管生長(zhǎng)因子，主要由滋養(yǎng)細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞合成與分泌，屬于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）家族成員，可促進(jìn)細(xì)胞增殖、活化和遷移，促進(jìn)血管生成和擴(kuò)張，在孕早期孕婦胎盤(pán)血管的生成及胎盤(pán)發(fā)育過(guò)程中起著關(guān)鍵作用[8-9]。其濃度在妊娠早期逐漸升高，妊娠中期達(dá)到峰值，之后逐漸下降，而在診斷為PE的孕婦血清中，PLGF濃度會(huì)提前下降[10-11]，研究顯示，其下降可以導(dǎo)致胎盤(pán)功能障礙，導(dǎo)致胎盤(pán)發(fā)育畸形[7]。此外，PLGF在血管重塑中也具有重要作用，其水平下降可導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙[12]。相關(guān)研究表示，在出現(xiàn)血壓升高、蛋白尿等臨床癥狀之前就可以監(jiān)測(cè)到PLGF水平降低[13]；因此，臨床上常測(cè)量血清中PLGF水平來(lái)預(yù)測(cè)PE的發(fā)生[14]。早在2016年Wright等[15]就提出使用平均動(dòng)脈壓（MAP）、子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)（UtA-PI）和PLGF，在11～14周、19～24周之間進(jìn)行兩階段的預(yù)測(cè)過(guò)程，妊娠早期和妊娠中期的檢出率（DR）分別為75%和85%。胎兒醫(yī)學(xué)基金會(huì)（FMF）提出了一種被廣泛使用并已被其他組織驗(yàn)證的算法：Poon等[16]最初基于孕婦人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、醫(yī)療和生育史、平均子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)（PI）、平均動(dòng)脈壓（MAP）及孕婦血清PLGF和妊娠相關(guān)血漿蛋白a（papp-a）水平在妊娠11～13周的結(jié)合提出了該算法。該檢測(cè)可識(shí)別出90%的早發(fā)性子癇前期病例，假陽(yáng)性率為5%[17]。此外，一項(xiàng)研究顯示，在診斷35周發(fā)生PE的孕婦時(shí)，低水平PLGF（≤100 pg/mL）的敏感度為76%，特異度為69%[18]。Stepan等[13，19]研究發(fā)現(xiàn)，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)PLGF來(lái)預(yù)測(cè)PE，顯著降低了臨床診斷的平均時(shí)間，顯著降低了嚴(yán)重產(chǎn)婦不良后果的發(fā)生率。在發(fā)生PE的孕婦中，PLGF降低的發(fā)生往往早于正常孕婦，因此，定期篩查高危孕婦血清中的PLGF水平有助于在臨床發(fā)病前及早診斷。

3 可溶性fms樣酪氨酸激酶-1（sFlt-1）及sFlt-1/PLGF

sFlt-1是一種由胎盤(pán)滋養(yǎng)細(xì)胞分泌的抗血管生成因子，在調(diào)節(jié)妊娠期血管生成穩(wěn)態(tài)中起重要作用[20]。sFlt-1可以競(jìng)爭(zhēng)性抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF），從而導(dǎo)致血管生成受阻，滋養(yǎng)細(xì)胞破損，導(dǎo)致子宮螺旋小動(dòng)脈重鑄不足，胎盤(pán)血流量減少，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙、血管收縮和免疫失調(diào)[21-22]。但其在妊娠早期對(duì)PE篩查沒(méi)有作用，健康孕婦中，sFlt-1水平在妊娠21～24周開(kāi)始增加，但在PE的孕婦體內(nèi)會(huì)提早升高，相關(guān)研究表明，當(dāng)sFlt-1水平隨著孕周增加而不斷升高時(shí)，胎盤(pán)血管的形成受到的阻礙越來(lái)越大，會(huì)加劇導(dǎo)致孕婦血管內(nèi)皮功能紊亂，從而導(dǎo)致PE的發(fā)生與發(fā)展[23]。大量研究顯示，PE孕婦血清中sFlt-1水平較健康孕婦升高[7，24-25]，而且王利平等[22]的研究顯示，相比較于晚發(fā)型PE孕婦，早發(fā)型PE孕婦中血清sFlt-1水平明顯上升，提示血清sFlt-1水平與PE的發(fā)病時(shí)間有關(guān)，潘一丹[26]的研究也證實(shí)了這個(gè)結(jié)論。sFlt-1還可以競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合PLGF，從而降低其在子宮胎盤(pán)和母體血清中的濃度，相關(guān)研究表示，在出現(xiàn)血壓升高、蛋白尿等臨床癥狀之前就可以監(jiān)測(cè)到sFlt-1水平升高及PLGF水平降低[13]。因此，臨床上常將sFlt-1/PLGF用來(lái)預(yù)測(cè)PE的發(fā)生。研究表明，在疑似PE的孕婦中，sFlt-1/PLGF比值在排除7 d內(nèi)發(fā)生PE、14 d內(nèi)孕產(chǎn)婦不良結(jié)局或14 d內(nèi)發(fā)生PE分娩方面具有非常高的陰性預(yù)測(cè)價(jià)值[27]。Zeisler等[28-29]為研究使用sFlt-1/PLGF預(yù)測(cè)1周內(nèi)不存在PE和預(yù)測(cè)臨床懷疑有PE的婦女4周內(nèi)存在PE的價(jià)值進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性研究，研究顯示sFlt-1/PLGF預(yù)測(cè)的截?cái)嘀凳?8，比值≤38時(shí)可排除首次試驗(yàn)后1周內(nèi)發(fā)生PE[陰性預(yù)測(cè)值（NPV）99.3%]，排除4周內(nèi)發(fā)生PE的NPV為94.3%，有較高的敏感性和特異性；

sFlt-1/PLGF比值gt;38對(duì)4周內(nèi)發(fā)生PE的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值（PPV）為36.7%[95%CI（28.4，45.7）]。之后，大量研究也驗(yàn)證了此觀點(diǎn)，目前，sFlt-1/PLGF比值的截?cái)嗨健?8也已被廣泛接受[30]。對(duì)于懷疑有PE且sFlt-1/PLGF比率為38～85的孕婦，Stepan等[31]建議考慮在1周或2周后進(jìn)行隨訪試驗(yàn)，這些孕婦雖然沒(méi)有明確的PE診斷，但很有可能發(fā)展為PE。sFlt-1/PLGF比值的變化是動(dòng)態(tài)的，而比值的變化是疾病進(jìn)展的重要標(biāo)志，研究顯示，與未發(fā)生PE的孕婦相比，發(fā)生PE的孕婦在2周內(nèi)比值變化更明顯[32]。

4 妊娠相關(guān)血漿蛋白A（PAPP-A）

PAPP-A由胎盤(pán)組織產(chǎn)生[33]，作為一種高度特異性的蛋白水解酶，參與胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF）信號(hào)的調(diào)節(jié)，能增加IGF的生物利用度，調(diào)節(jié)葡萄糖和氨基酸于胎盤(pán)中的轉(zhuǎn)運(yùn)，刺激細(xì)胞生長(zhǎng)[34]，參與胚胎早期發(fā)育、孕卵著床、胎兒生長(zhǎng)等過(guò)程[35]。PAPP-A常被用于胎兒的產(chǎn)前診斷，研究顯示人絨毛膜促性腺激素（hCG），和妊娠相關(guān)血漿蛋白（PAPP）可以結(jié)合超聲標(biāo)記如頸項(xiàng)透明厚度（NT）等篩查方法的檢出率超過(guò)90%[36]。胎齡增加了母體血液中的PAPP-A的水平，足月時(shí)血清水平最高，分娩后迅速下降。有研究報(bào)道，在妊娠早期，PAPP-A濃度的降低可能與胎盤(pán)異?；蛱ケP(pán)功能障礙和隨后的PE的發(fā)展有關(guān)[37]。Wright等[38]認(rèn)為，在孕12～16周以PAPP-Alt;1 300 mIU/L為臨界值預(yù)測(cè)早發(fā)型PE，敏感度為94.2%，特異度為90.8%，具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值；Honarjoo等[39]的研究顯示低水平的PAPP-A會(huì)導(dǎo)致發(fā)生PE的概率增加；Luewan等[40-41]進(jìn)行的研究顯示，PAPP-A濃度降低的妊娠與早發(fā)型PE顯著相關(guān)。此外，他們還證實(shí)，在小于第10百分位時(shí)，降低PAPP-A濃度可用于預(yù)測(cè)PE（敏感度26.1%，假陽(yáng)性率9.2%）。PAPP-A是近年來(lái)新興的檢測(cè)因子，其應(yīng)用仍需要大量研究來(lái)證實(shí)。

5 血清胎盤(pán)蛋白13（PP13）

PP13可以在妊娠第5周的母體血液中檢測(cè)到[42]，最近發(fā)現(xiàn)，在妊娠的前3個(gè)月，PP13濃度的降低與之后發(fā)展為PE的風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)。PP13只在胎盤(pán)中表達(dá)，是一種胎盤(pán)特異性的半乳糖凝集素，可以促進(jìn)妊娠期間子宮血管的擴(kuò)張，降低血壓和增加母體子宮重構(gòu)以適應(yīng)妊娠期子宮血流量的增加[43]。Palalioglu等[44]的一項(xiàng)前瞻性研究，測(cè)定40例PE孕婦和40例健康孕婦血清中的PP13水平，證明了PP13與PE的發(fā)生相關(guān)。在一項(xiàng)對(duì)18項(xiàng)研究的薈萃分析中，這些研究調(diào)查了妊娠早期孕婦血液中的PP13水平，顯示如果在妊娠早期把PP13作為單一生物標(biāo)志物進(jìn)行評(píng)估，早期PE（lt;34周）的假陽(yáng)性檢出率為83%，所有PE病例的假陽(yáng)性檢出率為47%，但結(jié)合其他因素可提高檢出率[45]。Nicolaides等[46]報(bào)道了一項(xiàng)病例對(duì)照研究，表明母體血清中的PP13水平與妊娠早期子宮動(dòng)脈多普勒測(cè)速的結(jié)果相結(jié)合，來(lái)評(píng)估隨后發(fā)展為需要在34周前分娩的PE的風(fēng)險(xiǎn)，檢出率為90%，假陽(yáng)性率為6%。

6 其他因子

凝血酶敏感蛋白-1（TSP-1）是TSPs家族的5個(gè)成員之一，主要由內(nèi)皮細(xì)胞和活化的血小板釋放，通過(guò)CD36和CD47抑制一氧化氮（NO）通路，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，抑制新血管形成[47]。研究顯示，PE患者血清中TSP-1水平明顯升高，從而推測(cè)TSP-1水平升高可用來(lái)預(yù)測(cè)PE的發(fā)生[47-49]。hCG是一種由滋養(yǎng)層細(xì)胞產(chǎn)生的糖蛋白激素，常用于診斷妊娠、異位妊娠和葡萄胎[50]，正常妊娠期間β-hCG的濃度在10～12周達(dá)到峰值，然后逐漸下降，胎盤(pán)異常可能引起血清β-hCG水平的變化[51]。李晶晶等[52]研究顯示，PE孕婦血漿中β-hCG水平升高，且重度PE孕婦血漿β-hCG水平更高，臨床可通過(guò)檢測(cè)β-hCG來(lái)診斷PE及評(píng)估PE嚴(yán)重程度，具有一定的臨床價(jià)值；但一項(xiàng)薈萃分析顯示血清β-hCG水平改善了妊娠早期PE的預(yù)測(cè)，但改善幅度很小，可能不是妊娠早期PE的有用標(biāo)志物[53]。β-hCG對(duì)于PE的預(yù)測(cè)作用有待進(jìn)一步驗(yàn)證。白細(xì)胞介素-12（IL-12）由樹(shù)突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞分泌，是常見(jiàn)的促炎癥因子[54]，會(huì)促進(jìn)Th1占優(yōu)勢(shì)的免疫損傷作用，造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷及血管通透性增加，加重PE病情變化[55]。研究顯示，血清IL-12水平與預(yù)測(cè)PE進(jìn)展相關(guān)，且PE患者血清高水平IL-12與不良妊娠結(jié)局相關(guān)[56-58]。

綜上所述，PE是一種多因素多通路疾病，子宮螺旋小動(dòng)脈重鑄不足、炎癥免疫過(guò)度激活、血管內(nèi)皮細(xì)胞受損均是其發(fā)病的可疑因素，不良妊娠結(jié)局發(fā)生率隨著PE嚴(yán)重程度逐漸升高，因此，加強(qiáng)對(duì)高危產(chǎn)婦的篩查，及早發(fā)現(xiàn)與診斷PE有助于減少母嬰死亡率，IGF-1、PLGF、sFlt-1、sFlt-1/PLGF、PAPP-A、PP13等因子對(duì)于PE的發(fā)生及嚴(yán)重程度評(píng)估具有重要意義，對(duì)上述因素進(jìn)行分析，有助于PE的早期診斷與預(yù)防，改善母嬰預(yù)后。

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（收稿日期：2024-02-03） （本文編輯：馬嬌）