【摘要】 目的：探討孟魯司特鈉治療兒童咳嗽變異性哮喘（CVA）的效果及對(duì)磷脂酸肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（PKB）通路的影響。方法：選取2020年6月—2024年2月徐州市兒童醫(yī)院收治的CVA患兒92例，按照信封法分為對(duì)照組（n=45）、觀察組（n=47）。對(duì)照組采用布地奈德治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合孟魯司特鈉治療。比較兩組臨床療效、肺功能、PI3K、PKB表達(dá)水平及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：觀察組總有效率高于對(duì)照組（Plt;0.05）。治療12周后，觀察組用力肺活量（FVC）、呼氣峰流速（PEF）、第1秒用力呼氣容積（FEV1）均高于對(duì)照組，PI3K、PKB均低于對(duì)照組（Plt;0.05）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。結(jié)論：孟魯司特鈉治療CVA的臨床效果良好，可有效改善患兒肺功能，抑制PI3K/PKB通路活性，且安全性較好。

【關(guān)鍵詞】 咳嗽變異性哮喘 孟魯司特鈉 磷脂酸肌醇3-激酶/蛋白激酶B通路

Effect of Montelukast Sodium on Children with Cough Variant Asthma and Its Influence on PI3K/PKB Pathway/MA Jin， CHAO Xiangbin， QIAO Hong， CAI Zhibin. //Medical Innovation of China， 2024， 21（33）： 0-085

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Montelukast Sodium on children with cough variant asthma （CVA） and its influence on phosphatidylinositol 3-kinase （PI3K）/protein kinase B （PKB） pathway. Method： A total of 92 children with CVA admitted to Xuzhou Children's Hospital from June 2020 to February 2024 were selected and divided into control group （n=45） and observation group （n=47） according to envelope method. The control group was treated with Budesonide， and the observation group was treated with Montelukast Sodium based on the control group. The clinical efficacy， pulmonary function， PI3K and PKB expression levels and the occurrence of adverse reactions were compared between the two groups. Result： The total effective rate of observation group was higher than that of control group （Plt;0.05）. After 12 weeks of treatment， the forced vital capacity （FVC）， peak expiratory flow （PEF） and forced expiratory volume in one second （FEV1） of observation group were higher than those of control group， and PI3K and PKB were lower than those of control group （Plt;0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （Pgt;0.05）. Conclusion： Montelukast Sodium has a good clinical effect in the treatment of CVA， which can effectively improve children's pulmonary function and inhibit PI3K/PKB pathway activity， and has good safety.

[Key words] Cough variant asthma Montelukast Sodium PI3K/PKB pathway

First-author's address： Department of Respiratory Medicine Ⅲ， Xuzhou Children's Hospital， Xuzhou 221000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.33.020

咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）是哮喘的常見類型，其病情易反復(fù)[1]。孟魯司特鈉是臨床治療CVA的主要藥物，能有效緩解白三烯介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，降低氣道高反應(yīng)性，同時(shí)在兒童中的耐受性較好[2-3]。磷脂酸肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB）通路是機(jī)體自我保護(hù)的重要通路，被證實(shí)在肺炎、哮喘等多種呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)展進(jìn)程中發(fā)揮著重要作用[4-5]。也有研究報(bào)道，PI3K/PKB通路與氣道炎癥、氣道重構(gòu)密切相關(guān)[6]。但目前，臨床關(guān)于孟魯司特鈉對(duì)CVA患兒PI3K/PKB通路影響的研究鮮少報(bào)道，缺乏有效參考依據(jù)。因此，本研究選取徐州市兒童醫(yī)院收治的CVA患兒92例，旨在探討孟魯司特鈉治療對(duì)PI3K/PKB通路的影響，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年6月—2024年2月本院收治的CVA患兒92例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)臨床相關(guān)檢查確診為CVA[7]；（2）既往2周內(nèi)無糖皮質(zhì)激素治療史。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他呼吸系統(tǒng)疾??；（2）臟器功能發(fā)育不良或嚴(yán)重?fù)p傷；（3）本研究用藥過敏；（4）無自主交流、理解能力，依從性差。按照信封法將患兒分為對(duì)照組（n=45）和觀察組（n=47）。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批?；純杭覍倬橥?。

1.2 方法

兩組患兒入組后均給予吸氧、平衡水電解質(zhì)等對(duì)癥處理。對(duì)照組：給予布地奈德（生產(chǎn)廠家：AstraZeneca Pty Ltd，注冊(cè)證號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20140474，規(guī)格：2 mL︰0.5 mg）霧化吸入治療，用藥劑量：lt;7歲患兒，0.5 mg/次，3次/d：≥7歲患兒，1 mg/次，3次/d。觀察組聯(lián)合孟魯司特鈉咀嚼片（生產(chǎn)廠家：魯南貝特制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20083330，規(guī)格：5 mg）口服治療，5 mg/次，1次/d。療程均為12周。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

（1）臨床療效。于治療12周后對(duì)兩組患兒臨床療效進(jìn)行評(píng)估，參照文獻(xiàn)[8]，顯效：咳嗽癥狀顯著改善或消失，對(duì)學(xué)習(xí)、生活無影響，支氣管激發(fā)試驗(yàn)檢查結(jié)果正常；有效：咳嗽癥狀改善，對(duì)學(xué)習(xí)、生活影響小，支氣管激發(fā)試驗(yàn)檢查結(jié)果正常；無效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。臨床總有效率為顯效率和有效率之和。（2）肺功能。于治療前、治療12周后檢測(cè)用力肺活量（FVC）、呼氣峰流速（PEF）、第1秒用力呼氣容積（FEV1），檢測(cè)儀器采用Micro Lab型肺功能儀。（3）PI3K/PKB通路蛋白表達(dá)。于治療前、治療12周后以Western blotting法檢測(cè)PI3K、PKB表達(dá)水平。（4）不良反應(yīng)。記錄兩組胃腸道反應(yīng)（惡心嘔吐）、頭暈頭痛等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。Plt;0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

對(duì)照組男26例，女19例；年齡5～12歲，平均（8.13±1.08）歲；病程0.3～3年，平均（1.02±0.18）年。觀察組男29例，女18例；年齡5～12歲，平均（8.20±1.12）歲；病程0.3～3.2年，平均（1.06±0.21）年。兩組基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較

觀察組總有效率較對(duì)照組高（93.62% vs 77.78%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=4.753，P=0.029），見表1。

2.3 兩組肺功能指標(biāo)比較

治療前，兩組FVC、PEF、FEV1水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組FVC、PEF、FEV1較治療前均升高，且與對(duì)照組相比，觀察組FVC、PEF、FEV1均更高（Plt;0.05）。見表2。

2.4 兩組PI3K/PKB通路蛋白表達(dá)比較

治療前，兩組PI3K、PKB比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組PI3K、PKB與治療前比較均下降，且與對(duì)照組相比，觀察組PI3K、PKB均更低（Plt;0.05）。見表3。

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=0.005，P=0.945），見表4。

3 討論

CVA是臨床常見的呼吸道疾病，尤其是兒童時(shí)期，因支氣管黏膜相對(duì)柔弱，加之免疫功能較低，導(dǎo)致機(jī)體對(duì)外界病原菌感染的抵抗能力較差，故兒童成為CVA的高發(fā)群體[9]。兒童CVA發(fā)生發(fā)展過程中多伴有不同程度的咳嗽、喘息等呼吸系統(tǒng)癥狀，且具有易反復(fù)發(fā)作、病程持久的特點(diǎn)，故早期積極治療十分重要。

孟魯司特鈉是一種強(qiáng)效白三烯受體拮抗劑，能有效減輕平滑肌的收縮反應(yīng)，進(jìn)一步緩解氣道高反應(yīng)性，同時(shí)口服后可發(fā)揮支氣管舒張效應(yīng)，降低氣管敏感性，發(fā)揮良好的止咳作用[10-11]。既往多項(xiàng)研究報(bào)道，輔助應(yīng)用孟魯司特鈉可顯著改善支氣管痙攣病理變化及氣道嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)[12-13]。本研究結(jié)果顯示，治療12周后，觀察組FVC、PEF、FEV1均優(yōu)于對(duì)照組，且總有效率高達(dá)93.62%，這與趙利美[14]的研究報(bào)道相符，其在研究中表明，與單獨(dú)布地奈德治療相比，聯(lián)合應(yīng)用孟魯司特鈉治療兒童支氣管哮喘的臨床總有效率更高（96.00% vs 78.00%），且FVC、PEF、FEV1均顯著升高，進(jìn)一步說明孟魯司特鈉應(yīng)用能提高CVA臨床療效，有效改善患兒肺功能?？紤]原因：孟魯司特鈉可有效阻斷氣道白三烯及其受體之間的生物學(xué)效應(yīng)，進(jìn)而降低氣道的高反應(yīng)性，預(yù)防黏膜水腫并緩解支氣管痙攣，發(fā)揮良好的止咳和改善肺功能作用[15-16]。

CVA是一種多種炎癥細(xì)胞因子、信號(hào)通路參與的慢性非特異性炎癥疾病，其中PI3K/PKB通路是重要信號(hào)傳導(dǎo)通路[17-18]。既往文獻(xiàn)報(bào)道，PI3K/PKB通路可以調(diào)控下游的p-AKT表達(dá)，促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞與免疫球蛋白E結(jié)合形成細(xì)胞外基質(zhì)，進(jìn)而釋放大量炎性介質(zhì)并促進(jìn)氣道上皮細(xì)胞損傷脫落而加劇氣道重塑的過程[19]。也有研究指出，通過下調(diào)肺組織PI3K/PKB通路磷酸化，可有效抑制氣道炎癥反應(yīng)、氣道重塑、氧化應(yīng)激等病理過程，進(jìn)而緩解哮喘癥狀[20]。本研究中，治療后，觀察組PI3K、PKB均較對(duì)照組低，這可能是其抑制氣道炎癥反應(yīng)，改善CVA患兒哮喘癥狀的重要作用途徑，但其具體機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究論證。另外，本研究中兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無顯著差異，說明孟魯司特鈉治療CVA患兒耐受性良好，不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生率，這可能與其口服后可快速吸收，并由膽汁完全排泄出代謝產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)作用有關(guān)。

綜上所述，孟魯司特鈉的應(yīng)用能提高CVA臨床療效，有效改善患兒肺功能，抑制PI3K/PKB通路活性，且治療耐受性良好。

參考文獻(xiàn)

[1]范良勤，張鴻，田鵬，等.兒童咳嗽變異性哮喘轉(zhuǎn)為典型哮喘風(fēng)險(xiǎn)調(diào)查及列線圖預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建和驗(yàn)證[J].臨床肺科雜志，2023，28（12）：1861-1867.

[2] CHERUKURI S，VUPPALAPATI L，NARAYANAN V.Design and evaluation of Pulsincap system containing nanosuspension of Montelukast Sodium for chronotherapy in asthma[J].Research Journal of Pharmacy and Technology，2022，15（10）：4758-4764.

[3]蘇嫻，陳鋒，王月賓，等.孟魯司特鈉聯(lián)合沙美特羅替卡松治療咳嗽變異性哮喘老年患者的臨床研究[J].國(guó)際老年醫(yī)學(xué)雜志，2021，42（4）：228-230.

[4]王靜，康媛潔，趙龍，等.FOSL1通過ITGA6/PI3K/AKT途徑參與兒童呼吸哮喘疾病[J].醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)雜志，2021，18（6）：496-500.

[5]王文亮，李紅，徐甘霖，等.P13K/AKT-miR-126通路在兒童支氣管哮喘緩解期的作用與中醫(yī)證型關(guān)系[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2023，25（5）：5-8.

[6]劉紅紅，邢寧寧，師麗敏，等.支氣管哮喘患者氣道炎癥與EOS的PI3K/Akt信號(hào)通路活化程度的關(guān)系研究[J].河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2021，42（8）：881-885.

[7]馮曉純，段曉征，孫麗平，等.中醫(yī)兒科臨床診療指南·小兒咳嗽變異性哮喘（制訂）[J].中醫(yī)兒科雜志，2016，12（5）：1-4.

[8]趙海峰.孟魯司特鈉聯(lián)合布地奈德治療小兒咳嗽變異性哮喘的臨床療效[J].中國(guó)藥物與臨床，2021，21（10）：1713-1715.

[9] YOSHIHIRO K，TOSHIHIRO S，KEITA H，et al.Combined assessment of respiratory resistance and reactance is helpful in diagnosing cough variant asthma[J].Allergol Int，2023，72（1）：169-172.

[10]郎寧，李琴.孟魯司特鈉給藥同時(shí)聯(lián)合西替利嗪與布地奈德對(duì)咳嗽變異性哮喘患兒肺功能的調(diào)節(jié)研究[J].重慶醫(yī)學(xué)，2021，50（S01）：98-100.

[11]周建，遲春天.布地奈德福莫特羅粉吸入劑聯(lián)用孟魯司特鈉治療咳嗽變異性哮喘的療效及對(duì)肺功能的影響[J].中國(guó)醫(yī)刊，2021，56（11）：1200-1203.

[12]劉琳硯，閆軍，周霞，等.鹽酸西替利嗪滴劑聯(lián)合孟魯司特鈉咀嚼片治療兒童咳嗽變異性哮喘的臨床研究[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2021，37（3）：238-240.

[13]張躍川，王雅君，李迎春，等.酮替芬聯(lián)合孟魯司特對(duì)咳嗽變異性哮喘患兒肺功能及炎癥因子的影響[J].川北醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2021，36（1）：95-98.

[14]趙利美.布地奈德聯(lián)合孟魯司特鈉治療兒童支氣管哮喘的臨床療效及對(duì)患兒肺功能的影響[J].山西醫(yī)藥雜志，2022，51（4）：413-416.

[15]邸金娜，隋麗云，張莉，等.孟魯司特治療血清白三烯增高、呼出氣一氧化氮陽性咳嗽變異性哮喘患者的效果[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2021，37（8）：1060-1063.

[16]黃春生.鹽酸西替利嗪滴劑聯(lián)合孟魯司特鈉在咳嗽變異性哮喘患兒中的應(yīng)用效果分析[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2022，19（25）：9-13.

[17]席建宏，黃柯婷，王志旺，等.PI3K/Akt信號(hào)通路調(diào)控哮喘氣道黏液高分泌的研究現(xiàn)狀[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2022，38（22）：2779-2782.

[18]戴美娜，朱新華.磷脂酰肌醇-3-激酶/絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶B信號(hào)通路在呼吸道過敏性疾病中對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞的作用研究進(jìn)展[J].上海醫(yī)學(xué)，2023，46（8）：567-571.

[19]龐亞蓉，席建宏，王志旺，等.磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）信號(hào)通路參與哮喘氣道炎癥反應(yīng)的研究現(xiàn)狀[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2021，37（14）：1897-1901.

[20]馮曉純，陳瓊芳，洪天一，等.蝎黃解痙治哮顆粒對(duì)支氣管哮喘模型小鼠肺組織PI3K/AKT通路的影響[J].中醫(yī)雜志，2021，62（8）：717-722.

（收稿日期：2024-08-23） （本文編輯：陳韻）