【摘要】 目的：探討氟維司群治療絕經(jīng)后轉(zhuǎn)移性乳腺癌（metastatic breast cancer，MBC）的效果。方法：回顧性分析2021年3月—2023年6月于蘇州市立醫(yī)院收治的92例絕經(jīng)后MBC患者，按照治療方案分為對(duì)照組和觀察組，各46例。對(duì)照組應(yīng)用醋酸亮丙瑞林微球治療，觀察組予以醋酸亮丙瑞林微球+氟維司群治療。治療1年后評(píng)價(jià)兩組抗腫瘤療效、血清激素水平、生存時(shí)間與無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間、毒副反應(yīng)發(fā)生率、生命質(zhì)量。結(jié)果：觀察組客觀緩解率高于對(duì)照組（Plt;0.05）。治療后，兩組脂質(zhì)運(yùn)載蛋白2（lipocalin-2，LCN-2）、六同源框1（sine oculis homeobox homolog 1，Six1）均低于治療前，世界衛(wèi)生組織生存質(zhì)量測(cè)定量表簡(jiǎn)表（World Health Organization quality of life scale，WHOQOL-BREF）評(píng)分均高于治療前，且觀察組LCN-2、Six1均低于對(duì)照組，WHOQOL-BREF評(píng)分高于對(duì)照組（Plt;0.05）。觀察組生存時(shí)間、無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間均長(zhǎng)于對(duì)照組（Plt;0.05）。兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。結(jié)論：在絕經(jīng)后MBC患者治療中應(yīng)用氟維司群，能增強(qiáng)抗腫瘤療效且耐受度良好，能調(diào)節(jié)激素水平，實(shí)現(xiàn)延長(zhǎng)患者生存周期、提高生命質(zhì)量的治療目的。

【關(guān)鍵詞】 氟維司群 絕經(jīng)后 轉(zhuǎn)移性乳腺癌 生命質(zhì)量

Efficacy Analysis of Fulvestrant in the Treatment of Postmenopausal Metastatic Breast Cancer Patients/SUN Yan， MA Xuegen， QIAN Jue. //Medical Innovation of China， 2024， 21（33）： -145

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Fluvestrant in the treatment of postmenopausal metastatic breast cancer （MBC）. Method： A retrospective analysis was performed on 92 postmenopausal MBC patients admitted to Suzhou Municipal Hospital from March 2021 to June 2023， they were divided into control group and observation group according to treatment plan， with 46 cases in each group. The control group was treated with Leuprelin Acetate Microspheres， and the observation group was treated with Leuprelin Acetate Microspheres+Fluvestrant. After 1 year of treatment， the antitumor efficacy， serum hormone level， survival time， progression-free survival time， incidence of toxic and side effects and quality of life of the two groups were evaluated. Result： The objective remission rate of observation group was higher than that of control group （Plt;0.05）. After treatment， the levels of lipocalin-2 （LCN-2） and sine oculis homeobox homolog 1 （Six1） in both groups were lower than those before treatment， the scores of World Health Organization quality of life scale （WHOQOL-BREF） were higher than those before treatment， LCN-2 and Six1 in observation group were lower than those in control group， and WHOQOL-BREF score was higher than that in control group （Plt;0.05）. The survival time and progression-free survival time of observation group were longer than those of control group （Plt;0.05）. There was no significant difference in the incidence of toxic and side effects between the two groups （Pgt;0.05）. Conclusion： The application of Fluvestrant in the treatment of postmenopausal MBC patients can enhance the anti-tumor efficacy and good tolerance， regulate hormone levels， and achieve the therapeutic purpose of prolonging the survival cycle of patients and improving the quality of life.

[Key words] Fulvestrant Postmenopausal Metastatic breast cancer Quality of life

First-author's address： Pharmacy Department， Suzhou Municipal Hospital， Suzhou 215001， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.33.034

乳腺癌是乳腺上皮細(xì)胞受到致癌因子作用引起惡性增殖所導(dǎo)致，臨床主要表現(xiàn)為乳頭溢液、乳房腫塊、腋窩淋巴結(jié)腫大等，持續(xù)進(jìn)展可導(dǎo)致多器官累及，對(duì)患者生命帶來(lái)巨大威脅[1]。調(diào)查顯示，在女性癌癥中乳腺癌發(fā)病率高居首位。絕經(jīng)后女性為高發(fā)群體，與其機(jī)體內(nèi)分泌失調(diào)、自身免疫力下降、情緒較大波動(dòng)等有關(guān)[2]。乳腺癌是一種激素依賴性腫瘤，故降低雌激素水平、拮抗雌激素受體（ER）的內(nèi)分泌治療受到臨床格外關(guān)注[3]。乳腺癌診治指南中提出，氟維司群可用于中晚期乳腺癌治療中，此藥物比較親和腫瘤細(xì)胞ER，能夠降解細(xì)胞ER蛋白，從而下調(diào)腫瘤細(xì)胞ER水平[4-5]。但目前關(guān)于氟維司群治療絕經(jīng)后轉(zhuǎn)移性乳腺癌的有效性和安全性缺乏大樣本的臨床研究。本文對(duì)2021年3月—2023年6月所收治92例絕經(jīng)后轉(zhuǎn)移性乳腺癌（metastatic breast cancer，MBC）患者展開研究，評(píng)價(jià)氟維司群的臨床療效和安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2021年3月—2023年6月蘇州市立醫(yī)院收治的92例絕經(jīng)后MBC患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均為女性，且已絕經(jīng)；（2）原發(fā)腫瘤經(jīng)病理檢查證實(shí)為乳腺癌；（3）開展乳腺改良根治術(shù)；（4）經(jīng)CT、骨ECT、MR確診轉(zhuǎn)移灶，且經(jīng)病理免疫活檢確定和/或孕激素受體（PR）為陽(yáng)性；（5）存在既往他莫昔芬治療失敗情況；（6）認(rèn)知狀態(tài)均處于正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）重要臟器功能（主指肝腎）不全；（2）并發(fā)其他惡性腫瘤病變；（3）對(duì)本研究中所選藥物存在明顯禁忌證；（4）合并免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)疾病。按照治療方案分為觀察組與對(duì)照組，各46例。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；患者知情和認(rèn)同。

1.2 方法

對(duì)照組給予注射用醋酸亮丙瑞林微球（生產(chǎn)廠家：上海麗珠制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20093852，規(guī)格：3.75 mg/支）治療，皮下注射，3.75 mg/次，1次/月。

觀察組給予醋酸亮丙瑞林微球+氟維司群注射液（生產(chǎn)廠家：南京正大天晴制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20203412，規(guī)格：250 mg/支）治療，醋酸亮丙瑞林微球用法用量同對(duì)照組，氟維司群以肌肉注射，500 mg/次，1次/月。

兩組均持續(xù)用藥1年。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）臨床療效：參考世界衛(wèi)生組織（world health organization，WHO）實(shí)體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)，基于如下標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判定，原有腫瘤病灶消失，無(wú)新發(fā)病灶，視為“完全緩解”；原有腫瘤體積減小≥50%，無(wú)新發(fā)腫塊，視為“部分緩解”；原有腫瘤體積減小lt;50%或增大lt;15%，視為“疾病穩(wěn)定”；原有腫瘤體積增大≥15%，或出現(xiàn)新發(fā)病灶，視為“疾病惡化”[6]?？陀^緩解率=（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。（2）血清激素水平：選擇治療前、治療24 h后為指標(biāo)觀察時(shí)間點(diǎn)，對(duì)患者該時(shí)段靜脈血樣采集后實(shí)施檢測(cè)，并在3 000 r/min的條件下離心機(jī)工作10 min，得到血清，保存在零下80 ℃環(huán)境下，采取酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白2（lipocalin-2，LCN-2）、六同源框1（sine oculis homeobox homolog 1，Six1）水平。（3）生存時(shí)間、無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間：在治療過(guò)程中電話隨訪和復(fù)診形式對(duì)患者治療情況進(jìn)行追蹤，以死亡和末次隨訪時(shí)間（2024年6月）為節(jié)點(diǎn)，統(tǒng)計(jì)兩組平均生存時(shí)間、無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間。（4）毒副反應(yīng)：參考抗癌藥物常見毒副反應(yīng)作用分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，統(tǒng)計(jì)治療中發(fā)生的毒副反應(yīng)。（5）生命質(zhì)量：以治療前后為觀察時(shí)間點(diǎn)，應(yīng)用世界衛(wèi)生組織生存質(zhì)量測(cè)定量表簡(jiǎn)表（World Health Organization quality of life scale，WHOQOL-BREF）進(jìn)行測(cè)評(píng)，主要從5個(gè)維度進(jìn)行評(píng)估，總分100分，評(píng)分越高說(shuō)明參與測(cè)評(píng)對(duì)象的生活質(zhì)量越理想[7]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析和處理，計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗(yàn)。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

對(duì)照組年齡47～68歲，平均（52.22±5.87）歲；體能狀態(tài)[東部腫瘤協(xié)作組（eastern cooperative oncology group， ECOG）]：0分25例（54.35%），1分17例（36.96%），2分4例（8.70%）；肝肺等內(nèi)臟轉(zhuǎn)移27例（58.70%），非內(nèi)臟轉(zhuǎn)移19例（41.30%）。觀察組年齡48～68歲，平均（52.49±5.33）歲；ECOG：0分26例（56.52%），1分16例（34.78%），2分4例（8.70%）；肝肺等內(nèi)臟轉(zhuǎn)移29例（63.04%），非內(nèi)臟轉(zhuǎn)移17例（36.96%）。兩組基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較

觀察組客觀緩解率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=7.015，P=0.008），見表1。

2.3 兩組血清激素水平比較

治療前，兩組LCN-2、Six1水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組LCN-2、Six1水平均低于治療前，且觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見表2。

2.4 兩組生存時(shí)間、無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間比較

觀察組生存時(shí)間、無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間均長(zhǎng)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見表3。

2.5 兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=0.806，P=0.369），見表4。

2.6 兩組生存質(zhì)量比較

治療前，兩組WHOQOL-BREF評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組WHOQOL-BREF評(píng)分均高于治療前，且觀察組高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見表5。

3 討論

乳腺癌是女性中最常見的惡性腫瘤之一，或罹患于男性，但相對(duì)較少見。乳腺癌在全球范圍內(nèi)是最常見癌癥之一，在所有惡性腫瘤占比較高，根據(jù)WHO數(shù)據(jù)，每年全球約有200萬(wàn)例新發(fā)乳腺癌病例[8]。乳腺癌主要發(fā)生于女性，發(fā)病年齡主要集中于更年期后，多見于50歲以上女性，但近年來(lái)呈年輕化趨勢(shì)，需要引起重視。乳腺癌發(fā)生具有一定遺傳傾向，且與生活方式因素密切關(guān)聯(lián)，如肥胖、飲食結(jié)構(gòu)、長(zhǎng)期接觸雌激素、飲酒過(guò)量、吸煙等，均可增加患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)[9]。此外，與女性激素、雌激素水平、月經(jīng)史、產(chǎn)后哺乳等因素密切相關(guān)。絕經(jīng)后MBC是指原發(fā)于乳腺組織的癌癥，在經(jīng)過(guò)治療后出現(xiàn)轉(zhuǎn)移至其他部位情況，并且患者已經(jīng)處于絕經(jīng)狀態(tài)，通常與ER相關(guān)。在絕經(jīng)后，卵巢停止雌激素分泌，但仍有一些雌激素來(lái)自其他組織，如脂肪組織，雌激素通過(guò)激活受體刺激乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。

研究顯示，乳腺癌中70%～80%為ER和/或PR陽(yáng)性，以上受體存在使乳腺癌細(xì)胞對(duì)體內(nèi)雌激素敏感，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)[9]。內(nèi)分泌治療主要通過(guò)抑制體內(nèi)雌激素與受體結(jié)合，或減少體內(nèi)雌激素生成，達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)和擴(kuò)散的效果。對(duì)ER陽(yáng)性的絕經(jīng)后MBC患者，激素治療通常是首選，包括使用雌激素拮抗劑（如氟維司群）、雌激素合成酶抑制劑或排卵抑制劑等。氟維司群是一種ER拮抗劑，常用于治療ER陽(yáng)性的乳腺癌，尤其是絕經(jīng)后MBC [10]。氟維司群是一種選擇性ER拮抗劑，通過(guò)與ER結(jié)合并阻止雌激素的結(jié)合，從而抑制雌激素對(duì)乳腺癌細(xì)胞的刺激作用。在絕經(jīng)后乳腺癌患者中，雌激素仍然可以通過(guò)不同途徑刺激乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖，而氟維司群作用是有效抑制雌激素依賴的生長(zhǎng)信號(hào)傳導(dǎo)通路[11]。同時(shí)，氟維司群通過(guò)促進(jìn)ER的降解發(fā)揮作用，其被認(rèn)為是一種“特殊ER拮抗劑”，可導(dǎo)致ER的降解和降解過(guò)程的增加，從而削弱ER的功能[12]。此外， 氟維司群可通過(guò)影響細(xì)胞增殖、凋亡和轉(zhuǎn)移等細(xì)胞過(guò)程抑制乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)和擴(kuò)散。在絕經(jīng)后MBC治療中，氟維司群通常作為一線治療方案輔助用藥，尤其適用于患者對(duì)激素治療耐藥或耐受性較差等情況，可以單獨(dú)使用，也可以與其他藥物（如CDK4/6抑制劑）聯(lián)合使用，以提高治療效果[13]。

本次研究結(jié)果：相較于對(duì)照組客觀緩解率，觀察組更高（Plt;0.05）。提示，氟維司群治療可增強(qiáng)抗腫瘤療效，分析原因，氟維司群可通過(guò)抑制ER信號(hào)傳導(dǎo)阻斷腫瘤生長(zhǎng)，從而起到抗腫瘤作用；同時(shí)，氟維司群可單獨(dú)應(yīng)用，可以與其他藥物如醋酸亮丙瑞林微球等聯(lián)合使用，形成綜合治療方案，以提高療效和延長(zhǎng)療效持續(xù)時(shí)間[14]。除了作為內(nèi)分泌治療藥物外，氟維司群還具有針對(duì)ER的特異性，可以更精準(zhǔn)地靶向腫瘤細(xì)胞，減少對(duì)正常組織影響，從而提高治療效果，且對(duì)于其他內(nèi)分泌治療產(chǎn)生耐藥性的乳腺癌患者，或抗雌激素治療中進(jìn)展的絕經(jīng)后ER受體陽(yáng)性的局部晚期或MBC患者，氟維司群可以作為一線或后線治療選擇，幫助延長(zhǎng)患者生存期和提高生活質(zhì)量[15]。分析用藥安全性，結(jié)果顯示：兩組毒副反應(yīng)率比較無(wú)明顯差異，在治療過(guò)程中均未見嚴(yán)重毒副反應(yīng)事件，影響小，在對(duì)癥干預(yù)后明顯緩解或消失，說(shuō)明研究用藥安全性好，患者可耐受。

LCN-2是一種由肝臟合成的蛋白質(zhì)，在腫瘤研究中被發(fā)現(xiàn)在多種癌癥中表達(dá)增加，包括乳腺癌。LCN-2水平檢測(cè)可以作為乳腺癌患者疾病診斷、療效監(jiān)測(cè)和預(yù)后評(píng)估的輔助指標(biāo)，高水平LCN-2與腫瘤生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移相關(guān)，監(jiān)測(cè)LCN-2水平變化可以幫助評(píng)估治療反應(yīng)，指導(dǎo)治療調(diào)整和預(yù)測(cè)預(yù)后[16]。Six1是一種轉(zhuǎn)錄因子，過(guò)度表達(dá)在多種癌癥中被發(fā)現(xiàn)，包括乳腺癌，并與腫瘤浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移相關(guān)。Six1水平檢測(cè)在乳腺癌患者中可以提供關(guān)于腫瘤侵襲性和預(yù)后的信息，高水平Six1與不良預(yù)后和治療耐藥相關(guān)[17]。在臨床實(shí)踐中，Six1水平檢測(cè)可以用于評(píng)估患者預(yù)后，并且有助于預(yù)測(cè)患者對(duì)特定治療方案的反應(yīng)。本次研究結(jié)果：治療后較之前LCN-2、Six1水平，兩組均下降，且觀察組更明顯（Plt;0.05）。說(shuō)明，氟維司群治療可調(diào)節(jié)激素水平，在一定程度上控制腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移，以緩解上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，癌細(xì)胞啟動(dòng)被阻斷，使病情得以緩解，發(fā)揮疾病治療的目的。

研究調(diào)查顯示：與對(duì)照組相比，觀察組生存時(shí)間、無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間均更長(zhǎng)，且觀察組WHOQOL-BREF升高程度更明顯（Plt;0.05）。說(shuō)明，氟維司群治療絕經(jīng)后MBC患者，具有延長(zhǎng)患者生存周期、提高生存質(zhì)量的顯著優(yōu)勢(shì)。分析如下，氟維司群通過(guò)與ER結(jié)合并拮抗其作用，阻斷體內(nèi)雌激素對(duì)乳腺癌細(xì)胞的刺激作用，有效抑制雌激素依賴性的乳腺癌生長(zhǎng)，減少腫瘤生長(zhǎng)和擴(kuò)散，從而延長(zhǎng)患者生存周期[18]。與激素治療（如雌激素替代療法）相比，氟維司群對(duì)人體激素水平無(wú)影響，不會(huì)導(dǎo)致激素水平升高，從而減少發(fā)生其他相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)[19]。同時(shí)氟維司群作用機(jī)制是選擇性阻斷ER，選擇性阻斷可以減少治療副作用，改善患者生活質(zhì)量，且此藥物是一種可逆治療藥物，停藥后其作用可以逐漸減弱或消失，提示患者無(wú)需繼續(xù)接受治療時(shí)，可以逐漸停藥，不會(huì)出現(xiàn)持續(xù)副作用或影響[20]。

綜上，對(duì)于絕經(jīng)后MBC患者實(shí)施氟維司群治療，不僅抗腫瘤效果強(qiáng)，且患者耐受度良好，可以調(diào)節(jié)激素水平，發(fā)揮延長(zhǎng)生存周期、提高患者生存質(zhì)量的治療優(yōu)勢(shì)。

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（收稿日期：2024-09-10） （本文編輯：馬嬌）