【摘要】 目的 系統(tǒng)評價(jià)丁苯酞氯化鈉注射液聯(lián)合雙抗血小板對腦梗死的作用，為臨床合理用藥提供循證依據(jù)。方法 利用計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Medline、Cochrane Library、中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)、萬方、維普數(shù)據(jù)庫，收集丁苯酞氯化鈉聯(lián)合雙抗血小板藥物治療腦梗死的隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trails，RCTs），檢索時(shí)限均從建庫至2023年6月

7日，采用RevMan5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 共納入14項(xiàng)RCTs，合計(jì)1 521例患者。Meta分析結(jié)果顯示，丁苯酞

氯化鈉聯(lián)合雙抗血小板藥物治療可降低腦梗死患者美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表（national institutes of health stroke scale，NIHSS）評分[MD=-2.38，95%CI（-2.84，-1.93），P＜0.000 01]，提高Barthel指數(shù)（Barthel index，BI）評分[MD=

10.84，95%CI（4.92，16.76），P=0.000 3]，提高總體治療有效率[RR=0.82，95%CI（0.77，0.87），P＜0.000 01]，改善患者血清應(yīng)激因子水平，且不增加總體不良反應(yīng)發(fā)生率[RR=1.06，95%CI（0.68，1.65），P=0.81]。結(jié)論 丁苯酞氯化鈉注射液聯(lián)合

雙抗血小板藥物治療腦梗死有一定的協(xié)同作用，且安全性較高，該結(jié)論尚需高質(zhì)量的RCTs進(jìn)一步驗(yàn)證。

【關(guān)鍵詞】 丁苯酞氯化鈉注射液；雙抗血小板；腦梗死；Meta分析

文章編號：1672-1721（2024）28-0014-06" " "文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A" " "中國圖書分類號：R743.33

腦梗死又稱腦卒中，是由各種原因引起的腦部血液供應(yīng)障礙，導(dǎo)致腦組織缺血、缺氧壞死并且出現(xiàn)神經(jīng)功能缺損，且大多數(shù)患者會有不同程度的運(yùn)動功能障礙后遺癥，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量[1-2]。阿司匹林聯(lián)用氯吡格雷屬于多途徑的抗血小板方案，目前循證醫(yī)學(xué)已證實(shí)有效，臨床廣泛應(yīng)用，但療效有限。dl-3-正丁基苯酞又稱丁苯酞（dl-3-n-butylphthalide，NBP），商品名為恩必普，是我國自主研發(fā)的一類新型腦保護(hù)藥[3-4]。已有研究[5-18]證實(shí)丁苯酞氯化鈉注射液聯(lián)合雙抗血小板治療對腦梗死的有效性與安全性，但因單篇研究均為單中心的小樣本研究，證據(jù)力度有限，且部分結(jié)論出現(xiàn)不一致的情況，如治療有效率及總體不良反應(yīng)等。基于此，本研究旨在通過Meta分析探索丁苯酞氯化鈉注射液聯(lián)合雙抗血小板治療腦梗死是否具有協(xié)同效應(yīng)，為臨床合理用藥提供循證依據(jù)，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：文獻(xiàn)中患者符合各類腦血管疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)頭顱CT或磁共振成像檢查證實(shí)為腦梗死，性別、國籍及種族不限。

排除標(biāo)準(zhǔn)：存在腦出血患者的文獻(xiàn)；存在嚴(yán)重心、肝、腎功能不全及其他嚴(yán)重疾病患者的文獻(xiàn)；重復(fù)發(fā)表、非RCTs及未闡述具體隨機(jī)方法的文獻(xiàn)；基礎(chǔ)資料不全、無基線對比及質(zhì)量不高的文獻(xiàn)；藥物劑型為軟膠囊；結(jié)局指標(biāo)未含目標(biāo)指標(biāo)。

1.2 干預(yù)措施

試驗(yàn)組患者給予丁苯酞氯化鈉注射液+雙抗血小板治療，對照組患者給予雙抗血小板治療。

1.3 結(jié)局指標(biāo)

（1）NIHSS評分；（2）BI評分；（3）療效情況；（4）應(yīng)激因子水平；（5）總體不良反應(yīng)。

1.4 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Medline、Cochrane Libarary、中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)、萬方、維普數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間為各數(shù)據(jù)庫建庫至2023年6月7日。采用主題詞與自由詞互相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索，英文檢索（butylphthalide or Dl-3n-butylphthalide or NBP）（aspirin and clopidogrel）（cerebral stroke or cerebral infarction），中文檢索（丁苯酞或恩必普或NBP或d1-3-正丁基苯酞）（阿司匹林和氯吡格雷或雙抗血小板或雙重抗血小板或雙聯(lián)抗血小板）（腦梗死或腦中風(fēng)或腦卒中）。

1.5 文獻(xiàn)篩查與風(fēng)險(xiǎn)評估

由2位研究人員根據(jù)上述制定的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，分別獨(dú)立完成文獻(xiàn)檢索、篩選及數(shù)據(jù)的提取，再互相交叉核對，當(dāng)遇到分歧時(shí)由第3位研究人員進(jìn)行協(xié)商解決。

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚及質(zhì)量評價(jià)。評價(jià)內(nèi)容有以下6項(xiàng)：隨機(jī)分配方法、分配方案隱藏法、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告、其他偏倚來源。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan5.3軟件對納入的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析，連續(xù)變量采用加權(quán)均數(shù)差（MD）及95%CI表示，二分類變量采用相對危險(xiǎn)比（RR）及95%CI表示，若P＞0.1或I2≤50%表示無異質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模式，反之則用隨機(jī)效應(yīng)模式。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程

根據(jù)檢索策略初步獲得文獻(xiàn)224篇，利用EndNote X7軟件及手動篩查共剔除重復(fù)文獻(xiàn)120篇，閱讀題目和摘要后剔除37篇，閱讀全文后剔除53篇，最終納入14篇RCTs。文獻(xiàn)檢索流程見圖1。

2.2 納入研究的基本信息

剔除后最終納入的研究均為中文文獻(xiàn)，對照組中，有3項(xiàng)研究[10，13，14]僅使用雙抗血小板治療，有10項(xiàng)研究[5-8，11，12，15-18]在雙抗血小板治療前進(jìn)行了常規(guī)治療，有1項(xiàng)研究[9]在常規(guī)、雙抗血小板治療的基礎(chǔ)上還進(jìn)行了其他治療，見表1。

2.3 納入研究的質(zhì)量評價(jià)

納入的研究均為RCTs，14項(xiàng)研究[5-18]有具體的隨機(jī)方法，沒有具體的分配隱藏方法，沒有具體的盲法，均有不完整數(shù)據(jù)報(bào)道。14項(xiàng)研究[5-18]選擇性報(bào)道及他來源偏倚均不詳，見圖2。

2.4 結(jié)局指標(biāo)

2.4.1 NIHSS評分

NIHSS評分越低說明患者神經(jīng)缺損程度越輕[3]。

13項(xiàng)研究[5-7，9-18]報(bào)道了2組不同治療方案的評分情況，組間有異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=89%），采用隨

機(jī)效應(yīng)模式，結(jié)果顯示[MD=-2.38，95%CI（-2.84，

-1.93），P＜0.000 01]；根據(jù)神經(jīng)受損的程度進(jìn)行亞組分析，5～15分為中度卒中，16～20分為中重度卒中，中度卒中[MD=-2.01，95%CI（-2.40，-1.63），P＜0.000 01]，中重度卒中[MD=-3.70，95%CI（-4.69，-2.71），P＜0.000 01]，見圖3。結(jié)果表明，與應(yīng)用雙抗血小板治療相比，丁苯酞氯化鈉注射液+雙抗血小板治療可明顯降低腦梗死患者NIHSS評分。

2.4.2 BI評分

BI分?jǐn)?shù)越高表示患者的生活能力越強(qiáng)[4]。12項(xiàng)研究[5-11，14-18]報(bào)道了2組不同治療方案的BI評分情況，組間有異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=98%），采用隨機(jī)效應(yīng)模式，結(jié)果顯示[MD=10.84，95%CI（4.92～16.76），P＜0.000 01]。當(dāng)剔除葉佳媚等[5]和呼格吉樂等[6]研究后，結(jié)果顯示（P=0.09，I2=41%），見圖4。葉佳媚等[5]研究中BI評分提升幅度較低，考慮可能與評分標(biāo)準(zhǔn)不一致有關(guān)。呼格吉樂等[6]研究數(shù)據(jù)存在出入，該報(bào)道結(jié)論是生活指數(shù)提高，但試驗(yàn)組評分比對照組低。結(jié)果表明，與應(yīng)用雙抗血小板治療相比，丁苯酞氯化鈉注射液+雙抗血小板治療可提高腦梗死患者的BI評分。

2.4.3 療效情況

10項(xiàng)研究[6-10，14-18]報(bào)道了2組不同治療方案的療效情況，Meta分析顯示，在痊愈、顯著有效、總有效上，丁苯酞氯化鈉注射液+雙抗血小板治療腦梗死的療效均優(yōu)于雙抗血小板治療，而在有效、無效上，雙抗血小板治療腦梗死的效果優(yōu)于丁苯酞氯化鈉注射液+雙抗血小板治療，見表2。

2.4.4 應(yīng)激因子水平

6項(xiàng)研究[6，8，13，15，17，18]報(bào)道了2組不同治療方案對患者血清應(yīng)激因子水平的改善情況，Meta分析顯示，與應(yīng)用雙抗血小板治療相比，丁苯酞氯化鈉注射液+雙抗血小板治療可更有效可降低腦梗死患者血清應(yīng)激因子水平，見圖5。

2.4.5 總體不良反應(yīng)

9項(xiàng)研究[5，7，10，12-16，18]報(bào)道了2組不同治療方案的總體不良反應(yīng)情況，組間無異質(zhì)性（P=0.65，I2=0%），采用固定效應(yīng)模式，結(jié)果顯示[RR=1.06，95%CI（0.68，1.65），P=0.81]，見圖6。結(jié)果表明，丁苯酞氯化鈉注射液+雙抗血小板治療腦梗死患者并不會增加不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

2.5 發(fā)生偏倚

以NIHSS評分為指標(biāo)繪制漏斗圖，結(jié)果顯示基本對稱，發(fā)生偏倚可能較小，見圖7。

3 討論

腦梗死是一種由多病因、多機(jī)制共同參與的腦血管疾病，其中血小板聚集、血流動力學(xué)參數(shù)異常及腦血管壁發(fā)生病變是其發(fā)生的主要原因。腦梗死的常規(guī)治療方案為應(yīng)用抗血小板聚集藥物，如阿司匹林、氯吡格雷。阿司匹林主要通過抑制環(huán)氧化酶來減少血栓素TXA2的生成，從而減少血小板的聚集。單獨(dú)應(yīng)用阿司匹林的抗血小板效果不佳，臨床通常聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷作為雙抗治療。氯吡格雷通過對二磷酸腺苷的阻斷作用，抑制血小板的聚集。雙抗血小板方案雖然可抑制血小板聚集及微血栓的形成，但單純抗血小板治療已經(jīng)存在神經(jīng)功能損傷患者的效果不理想，臨床需探索聯(lián)合應(yīng)用其他藥物以提高療效。目前有研究表明，雙抗血小板方案基礎(chǔ)上加入丁苯酞等腦保護(hù)藥物有助于患者神經(jīng)功能的恢復(fù)及改善[19]。丁苯酞可在多個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)揮作用，如抑制血小板聚集、增加腦血流量、改善腦組織微循環(huán)、優(yōu)化線粒體細(xì)胞、減輕神經(jīng)功能缺損等。丁苯酞氯化鈉注射液相比軟膠囊具有見效快、生物利用度高和療效穩(wěn)定等優(yōu)勢，適用于吞咽困難的患者。丁苯酞氯化鈉注射液聯(lián)合雙抗血小板藥物治療腦梗死能夠產(chǎn)生很好的協(xié)同作用。

本研究通過Meta分析，結(jié)果表明丁苯酞氯化鈉注射液聯(lián)合雙抗血小板治療可有效降低腦梗死患者的NIHSS評分，提高BI評分及總體治療有效率，從而改善患者的生活質(zhì)量。腦梗死患者的機(jī)體往往會釋放大量的炎癥因子，從而影響局部血流狀態(tài)。血清C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）和白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平升高是影響局部血流狀態(tài)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌炎癥介質(zhì)。正常人體CRP和IL-6水平較低，而腦梗死可促進(jìn)中性粒細(xì)胞分泌釋放大量CRP和IL-6。本研究通過Meta分析發(fā)現(xiàn)，丁苯酞氯化鈉注射液聯(lián)合雙抗血小板治療后，腦梗死患者CRP、IL-6水平呈下降趨勢，抑制了炎癥反應(yīng)。

綜上所述，丁苯酞氯化鈉注射液聯(lián)合雙抗血小板治療腦梗死可發(fā)揮協(xié)同作用，通過多種途徑、多個(gè)靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)阻斷腦梗死的發(fā)生發(fā)展，發(fā)揮保護(hù)神經(jīng)作用，修復(fù)神經(jīng)功能，且不增加總體不良反應(yīng)，具有一定的臨床推廣應(yīng)用價(jià)值，但該結(jié)論尚需高質(zhì)量的RCTs進(jìn)一步驗(yàn)證。

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（編輯：徐亞麗）

DOI：10.19435/j.1672-1721.2024.28.005

作者簡介：王達(dá)聰（1988—），男，福建廈門人，本科，主管藥師，主要從事藥物制劑、靜配中心靜脈藥物配制方面的研究。

通信作者：蘇洪濤（1989—），男，福建浦城人，本科，主管藥師，主要從事藥物制劑、靜配中心靜脈藥物配制方面的研究。