［摘要］ 失眠是一種臨床常見的睡眠障礙，可引起許多疾病，如抑郁癥、焦慮癥等，嚴重影響患者的生活質量及社會功能。除晝夜節(jié)律、穩(wěn)態(tài)和睡眠條件等外在因素外，情緒障礙等內(nèi)在因素也會導致失眠。其治療多采用藥物及認知行為療法，而藥物治療存在不良反應大、易復發(fā)及產(chǎn)生依賴性等問題，認知行為療法常因專業(yè)人員不足、成本較高等難以在臨床實施。傳統(tǒng)中醫(yī)針刺療法具有簡便安全、近遠期療效顯著等優(yōu)點，其中經(jīng)皮耳穴療法能通過刺激耳部迷走神經(jīng)改善失眠及其相關癥狀。目前，fMRI已應用于失眠的診斷、療效評價及針刺治療失眠的腦機制研究中。默認網(wǎng)絡、感覺運動網(wǎng)絡及情緒環(huán)路的干預和修復可能是針刺產(chǎn)生療效的重要機制。人工智能聯(lián)合fMRI分類診斷失眠已有初步進展，在療效預測方面也有巨大應用前景。簡述失眠的診斷、病理機制及針刺治療失眠的臨床優(yōu)勢，重點闡述fMRI在針刺，尤其是經(jīng)皮耳穴療法治療失眠腦機制研究中的應用。

［關鍵詞］ 針刺；失眠；功能磁共振成像；人工智能；診斷；預測

失眠發(fā)病率高，常合并焦慮、抑郁等情緒障礙，嚴重影響患者的工作及生活。藥物治療不良反應大且易產(chǎn)生依賴性；認知行為療法專業(yè)要求高，成本高，患者接受度低。針刺是我國傳統(tǒng)特色療法，具有副作用小、操作簡單、成本低等特點，即時和長期效果顯著，然而其神經(jīng)機制仍不明確。隨著fMRI的發(fā)展，針刺治療失眠的潛在神經(jīng)機制研究已有一定進展。筆者總結分析針刺治療失眠的臨床及fMRI研究結果，并結合人工智能進一步探討針刺治療失眠的神經(jīng)機制及其臨床應用價值。

1" 失眠概況及主要病理生理機制

失眠是最常見的睡眠障礙，主要表現(xiàn)為在滿足睡眠條件下，仍出現(xiàn)入睡或睡眠維持困難，導致正常日間功能受到影響［1］。全世界約1/3的成年人會出現(xiàn)失眠癥狀［2-3］。在新型冠狀病毒感染疫情期間，全球睡眠障礙的流行率為40.49%，主要表現(xiàn)為失眠［4］。失眠也是當時醫(yī)護人員面臨的重要的心理問題之一，患病率達49%［5］。除導致高額醫(yī)療費用及社會負擔外，失眠還對患者的生活質量產(chǎn)生負面影響，包括增加情緒障礙及自殺的風險［6-8］?！毒窦膊≡\斷統(tǒng)計手冊（第5版）》剔除了第四版診斷標準中的非恢復性睡眠，導致診斷為失眠的患者數(shù)量下降，但在新標準下，合并焦慮癥、抑郁癥等精神障礙的患者比例增加［9］。

當前生物學學說認為失眠與人體過度興奮和覺醒有關，表現(xiàn)為下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）軸的活動增加［10］。各種急慢性壓力與應激刺激均先影響HPA軸，繼而影響睡眠狀態(tài)［11］。失眠病情的進展也會增加HPA軸對各種應激的反應［12］。另一個睡眠調節(jié)概念框架是“2個過程”模型，即穩(wěn)態(tài)過程和晝夜節(jié)律控制過程，兩者相互作用。這個模型成功模擬了睡眠的時間和深度，在概念上有助于促進睡眠和晝夜節(jié)律研究的整合［13］。除了睡眠條件、穩(wěn)態(tài)和晝夜節(jié)律等外在因素外，睡眠調節(jié)也與情緒障礙和動機等內(nèi)在因素相互作用［14］。重大生活事件、壓力或情感經(jīng)歷對睡眠的干擾作用存在著強烈的個體差異［15］。失眠可能是由夜間情緒記憶調節(jié)障礙所致，因此能誘發(fā)焦慮癥、抑郁癥和創(chuàng)傷后應激障礙等多種疾?。?4，16］。

2" 失眠治療概況及針刺治療失眠進展

目前臨床多采用藥物治療失眠，但美國睡眠醫(yī)學會不推薦藥物治療失眠，原因是藥物治療可導致嗜睡、頭暈、認知功能受損和藥物依賴性等不良反應，特別是對老年人群［14，17］。一線非藥物治療，如認知行為療法，由于需大量經(jīng)過培訓的睡眠專家，且治療時間長、成本高，難以在日常醫(yī)療環(huán)境中廣泛推行［18］。運動療法引起的損傷及部分失眠患者運動失能的可能性也不能忽視［19］。然而，即使使用已知的一線藥物和非藥物療法，仍有約30%的患者失眠癥狀無法緩解［20］。因此，使用一種不良反應小、可接受度高、易操作且有效的方法治療失眠是臨床亟待解決的問題。事實上，補充和替代治療可能是失眠患者優(yōu)先選擇的治療方法［21-22］。中醫(yī)針刺，尤其是耳穴電針刺激可滿足以上臨床需求。

目前，多種針灸療法可治療失眠，包括手針、電針、耳穴電針、頭皮針、火針等。與常規(guī)治療相比，針灸對降低患者匹茲堡睡眠質量指數(shù)（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）評分效果更好［23-24］。在降低PSQI總分方面，針灸加藥物的改善效果優(yōu)于單獨用藥，且針灸引起的不良事件比西藥少［25］。針灸可增加睡眠時間，提高睡眠效率，并減少睡眠過程中的喚醒，目前建議采用的最低治療閾值為12次［26］。

作為一種新興的電針療法，經(jīng)皮耳迷走神經(jīng)刺激（transcutaneous vagus nerve stimulation，taVNS）治療失眠的安全性及有效性已得到越來越多的證據(jù)支持。taVNS治療1個月，患者PSQI評分明顯下降，有效率也明顯高于對照組，且所有患者均未出現(xiàn)并發(fā)癥［27］。除了改善失眠癥狀，taVNS還可緩解疲勞及抑郁、焦慮等伴隨癥狀［28］，這可能與調節(jié)患者自主神經(jīng)功能有關［29］。隨著taVNS研究及臨床應用推進，其設備質量也有了很大提高且仍在不斷更新［30］。taVNS治療失眠的神經(jīng)機制是近年的研究熱點，在應用腦功能影像檢查，尤其是fMRI之后取得了一定進展。

3" 針刺治療失眠的fMRI研究進展

動物實驗證實，針刺對神經(jīng)元活動的影響可能與睡眠狀態(tài)改善有關，如注射咖啡因可增加基底前腦喚醒區(qū)c-Fos（一種轉錄因子，c-Fos蛋白通常被視為神經(jīng)元活性的標志物）表達，用電針儀刺激HT-7（神門穴）可減輕咖啡因引起的睡眠障礙及c-Fos表達，即針灸刺激的催眠作用與抑制基底前腦的神經(jīng)元活動有關［31］。功能影像學尤其是fMRI，可無創(chuàng)、無輻射、重復性觀察針刺對腦區(qū)活動的影響。目前，針刺治療失眠相關腦功能研究方法主要包括靜息態(tài)和任務態(tài)fMRI。另外，由于經(jīng)過特殊設計的taVNS儀器在使用過程中不影響MRI掃描及成像，可在持續(xù)刺激狀態(tài)下行fMRI掃描。

3.1" 針刺對失眠患者大腦局部活動的影響

目前，應用靜息態(tài)fMRI觀察基線和針刺治療后靜息狀態(tài)下的腦部自發(fā)活動時，多以比率低頻振幅（fractional amplitude of low frequency fluctuations，fALFF）或低頻振幅（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）來衡量。

單次taVNS治療即可對失眠患者局部腦區(qū)活動產(chǎn)生影響。如Zhao等［32］評估了原發(fā)性失眠（primary insomnia，PI）患者和健康成年人之間，以及PI患者taVNS治療前后神經(jīng)活動的差異，結果顯示taVNS治療30 min后，PI患者較健康人群增加的右側楔前區(qū)ALFF明顯降低，左側枕中回的ALFF較治療前升高，提示taVNS可能通過調節(jié)默認網(wǎng)絡（default mode network，DMN）的自省活動及視覺相關腦區(qū)活動產(chǎn)生治療效果。

長期、多次及多穴位治療會提高治療效果。Wang等［33］通過5周真假穴位刺激對比，推測前扣帶回和腦島島葉fALFF增加可能是由疼痛刺激引起的，而小腦后葉和腦干的fALFF增加可能是由穴位刺激引起的。另外，額中回、顳上回、緣上回等腦區(qū)活動與睡眠體驗有關，針灸可調節(jié)這些區(qū)域的活動，且多穴位組相對于單穴位組對大腦活動的調節(jié)作用更明顯，這可能是組穴更能提高針灸療效的神經(jīng)機制。

長期taVNS治療的效果存在差異，已有研究者對其神經(jīng)機制進行研究。一項研究對PI患者治療前行靜息態(tài)及刺激狀態(tài)fMRI掃描，結果顯示治療有效組患者屬于感覺運動網(wǎng)絡（sensorimotor network，SMN）的小腦、內(nèi)側額上回和輔助運動區(qū)刺激狀態(tài)fMRI的fALFF值較治療無效組更低，且治療前SMN重要腦區(qū)的fALFF值與治療4周后的療效顯著相關，說明SMN自發(fā)活動可能是預測PI患者taVNS治療反應的潛在生物標志物［34］。性別差異也可能是影響大腦對電針反應及臨床療效的因素之一，女性患者可能獲益更多，而大腦對電針反應的性別差異主要體現(xiàn)在后扣帶回和緣上回的fALFF［35］。

3.2" 針刺對失眠患者功能連接的影響

目前針刺對失眠患者功能連接影響的研究多采用基于種子點的功能連接，即種子點ROI與全腦其他ROI或體素之間時間序列的皮爾遜相關性。相關種子點的選擇多為內(nèi)側前額葉（medial prefrontal cortex，mPFC）、背外側前額葉（dorsolateral prefrontal cortex，dlPFC）及后扣帶回皮質（posterior cingulate cortex，PCC）［36-39］等。

Zhang等［36］發(fā)現(xiàn)，taVNS可降低PI患者左側mPFC與雙側背側前扣帶回及右側mPFC與枕葉皮質之間的功能連接，且功能連接降低與患者睡眠指標評分的降低呈正相關。因此，taVNS可能是通過降低DMN內(nèi)部及其與突顯網(wǎng)絡、枕葉皮質之間的功能連接來改善PI患者的睡眠質量及延長睡眠維持時間，這可能是taVNS治療PI的腦效應機制之一。taVNS還對慢性失眠患者的dlPFC皮質有調節(jié)作用，與健康組相比，慢性失眠患者在首次taVNS治療中，左側dlPFC活動被上調，其與雙側mPFC皮質之間的功能連接下降。且dlPFC基線體素水平fMRI值與治療4周后PSQI和弗林德斯疲勞量表評分呈負相關，即慢性失眠患者dlPFC的初始狀態(tài)可預測taVNS治療4周的效果［37］。

以PCC為種子點的分析顯示，PI患者的PCC與右腦島功能連接增加，治療30 min，PCC與DMN相關皮質的功能連接減少，提示taVNS對DMN具有即時調節(jié)作用［38］。與健康受試者相比，PI患者左側PCC與左側眶部額上回、額中回，右側PCC與左側額中回的功能連接增加。taVNS治療后，左側PCC與左側額中回、右側PCC與右內(nèi)側前額葉/左側額中回的功能連接降低［39］，提示taVNS可調節(jié)PI患者DMN間及DMN與認知控制網(wǎng)絡之間功能連接，從而抑制大腦過度興奮，這也是taVNS治療PI的神經(jīng)機制之一。

3.3" 失眠患者對針刺的即時刺激反應

通過任務態(tài)fMRI的組塊設計，可實時獲取受試者針刺激活或抑制的腦區(qū)影像。蔣燕等［40］提出，針刺可激活與情緒、認知功能相關的大腦區(qū)域。針刺PI患者的神門、百會、三陰交，通過任務態(tài)fMRI掃描，觀察大腦對3個穴位針刺干預響應區(qū)域的差異；結果顯示大腦對不同穴位的電針刺激的激活模式存在差異。但3個穴位刺激也存在重疊的腦區(qū)，即小腦、額下回、頂下小葉和顳中回，這些腦區(qū)共同特點是與情緒、認知功能有關。另外，與單穴干預比較，多穴位可能調節(jié)更多與睡眠相關的腦區(qū)，并產(chǎn)生中樞效應，從而發(fā)揮調節(jié)睡眠的功能，這可能是腧穴配伍提高臨床療效的潛在中樞機制［41］。

4" 人工智能分類診斷失眠及針刺療效預測

fMRI與機器學習方法結合進行疾病的分類診斷，已初步用在失眠等多種疾病中，如應用多變量模式分析診斷慢性失眠患者，并預測其臨床癥狀及焦慮狀態(tài)［42］。Wen等［43］通過構建支持向量機分類器以識別血液透析合并失眠患者的獨特神經(jīng)影像標志，并根據(jù)PSQI評分變化將40例PI患者分為治療有效和無效組，確定了4周taVNS的療效與SMN多個腦區(qū)fALFF之間的相關性。由此推測，SMN的fALFF可能是預測PI患者對taVNS治療反應的潛在生物標志物。另外，He等［37］也推測慢性失眠患者dlPFC的初始狀態(tài)可預測taVNS對其治療效果。以上研究提示，功能影像學指標在預測療效方面有巨大潛力。

目前尚未發(fā)現(xiàn)人工智能聯(lián)合fMRI在針刺治療失眠療效預測方面的應用研究，這將是未來研究的重要方向之一。隨著人工智能與功能影像學的不斷融合及發(fā)展，越來越多的生物標志物可能被發(fā)掘，這將為提高針灸治療失眠有效率提供重要的功能影像學證據(jù)。

5" 可能存在的問題及未來展望

5.1" 存在的問題

作為一種新興的神經(jīng)調節(jié)療法，針刺已被證明治療失眠等多種疾病安全有效。然而目前對于針刺治療失眠合并其他疾病，如焦慮、抑郁及認知障礙的研究仍缺乏足夠證據(jù)。鑒于失眠合并癥的高發(fā)性及復雜性，通過傳統(tǒng)量表進行分類診斷及治療方案選擇常存在較大的主觀性，探尋失眠合并癥診斷及療效的有效生物標志物，尤其是腦功能標志物，對有效分類診斷及針對性治療有重大意義。

近幾年，taVNS設備的發(fā)展趨勢良好，但taVNS治療的有效性與設備刺激參數(shù)間的相關性仍不清楚。不同taVNS設備間缺乏一致性，需進一步建立統(tǒng)一標準，以促進taVNS設備的完善［30］。為明確針灸對睡眠的影響，促進針灸治療失眠的臨床應用，需設計更多更全面、嚴謹?shù)碾S機對照試驗［26］。

目前，針刺相關研究的報告質量有待提升。一項評估了102項針刺相關隨機對照試驗的系統(tǒng)分析顯示，根據(jù)臨床試驗報告統(tǒng)一標準（consolidated standards of reporting trials，CONSORT）聲明2017版，“摘要”“背景”“參與者”和“分析數(shù)據(jù)”等項目的報告率均gt;80%，“樣本量”“隨機化實施”“結果評估”“輔助分析”和“注冊”等項目的報告率則lt;20%。根據(jù)針刺臨床試驗干預措施報告標準（standards for reporting interventions in controlled trials of acupuncture，STRICTA）指南，“針灸方式”“針灸治療原因”“針灸次數(shù)”“留針時間”“治療方案”和“對照組干預的精確描述”等項目的報告率均gt;80%，然而，“治療環(huán)境和背景”和“醫(yī)師背景”等項目的報告率卻lt;20%。因此，遵循CONSORT聲明和STRICTA指南對提高針灸隨機對照試驗報告質量至關重要［44］。

5.2" 展望

基于人工智能的全球化發(fā)展，使用機器學習等方法對失眠患者的診斷及治療效果進行預測是今后研究的重要方向。由于失眠伴情緒、認知等障礙的高發(fā)性及復雜性，研究應將關注點更多地放在失眠合并癥的分類診斷、個性化治療及療效預測方面，這對提高失眠治療的有效率具有重要意義。

在試驗設計方面，大部分研究傾向利用靜息態(tài)fMRI，而任務態(tài)fMRI研究有待進一步擴展。單/組穴、不同針刺穴位、干預時間、頻率等參數(shù)不同可能會對結果產(chǎn)生影響，制訂更有效的干預措施標準對臨床有重大的實踐意義。另外，由于目前針刺相關研究報告質量參差不齊，根據(jù)公認的指南和聲明公布研究結果至關重要，這也是提升中醫(yī)在世界影響力的必要途徑。

針刺通過腦神經(jīng)局部或網(wǎng)絡活動改善失眠的分子機制仍不明確，應注重功能影像學與動物研究、基礎醫(yī)學及分子影像學等學科的交叉融合。

6" 小結

中醫(yī)針刺治療失眠具有安全、方便、無依賴性及不良反應小等獨特優(yōu)勢，尤其是taVNS治療失眠具有明確的即時效應及長期效應。目前，對taVNS治療失眠的神經(jīng)功能機制探討集中在DMN、SMN及情緒相關網(wǎng)絡，靜息態(tài)和任務態(tài)研究均有了初步進展。fMRI結合人工智能對taVNS治療效果進行預測有廣闊前景，可指導臨床通過神經(jīng)影像生物標志物，對失眠患者進行準確分類及個性化治療。

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（收稿日期" 2023-10-10）