【摘 要】早發(fā)性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI）是一種臨床綜合征，以月經(jīng)紊亂伴高促性腺激素和雌激素水平降低為特征。其全球發(fā)病率有逐年上升趨勢，其病因較復(fù)雜。臨床發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、細(xì)胞因子、類固醇分泌細(xì)胞抗體、卵巢抗體等在POI患者有高陽性率，因此免疫因素可能在POI發(fā)生中發(fā)揮著重要作用，且與自身免疫性疾病的相關(guān)。本文就POI與免疫因素的相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】早發(fā)性卵巢功能不全；細(xì)胞免疫；抗體；自身免疫性疾病

【中圖分類號】R473.72【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A【收稿日期】2024-07-15

基金項目：國家自然科學(xué)基金青年基金資助項目（編號：82001581）。

Research advances in the association between immunological factors and premature ovarian insufficiency

Huang Qianrun1，Wang Fengdi2，Chen Yuelu2，Zhang Yue2，Ma Jingmiao3，Hu Zhongsheng2，Wang Lianlian2

（1. Clinical Medical College，Hubei University of Science and Technology；2. Center for Reproductive Medicine，The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University；3.Department of Obstetrics and Gynecology，The Second People’s Hospital of Banan District）

【Abstract】Premature ovarian insufficiency（POI） is a clinical syndrome characterized by menstrual disorders with high gonadotropin and low estrogen levels. Its global incidence is increasing annually，and its etiology is complex. Clinically，it has been observed that pa‐tients with POI had high positive rates of lymphocytes，macrophages，cytokines，steroid-secreting cell antibodies，and ovarian antibod‐ies. Therefore，immune factors may play a critical role in the pathogenesis of POI，which may be associated with autoimmune diseases. This article reviews the studies on POI and immune factors.

【Key words】premature ovarian insufficiency；cell-mediated immunity；antibody；autoimmune disease

早發(fā)性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI）是指40歲之前發(fā)生卵巢功能減退，是育齡期女性常見的生殖內(nèi)分泌疾病。據(jù)早發(fā)性卵巢功能不全的臨床診療專家共識（2023版）提出，POI的臨床癥狀主要表現(xiàn)為月經(jīng)改變，生育力降低或不孕，雌激素水平降低以及其他伴隨癥狀，如Turner綜合征常伴發(fā)心血管系統(tǒng)發(fā)育缺陷、性征發(fā)育異常等。此外，POI可伴發(fā)腎上腺和甲狀腺功能減低、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)等。POI是卵巢功能持續(xù)數(shù)年波動性下降的動態(tài)過程。卵巢功能減退進(jìn)程主要有隱匿期、生化異常、臨床異常3個階段，所有階段均有生育力降低，而只有在臨床異常期表現(xiàn)出月經(jīng)紊亂或閉經(jīng)。卵泡刺激素（follicle-stimulating hor‐mone，F(xiàn)SH）水平在生化異常期和臨床異常期升高。文獻(xiàn)顯示POI全球發(fā)病率約為3.7%，近年來呈明顯上升且年輕化趨勢[1]。發(fā)病率隨年齡而變化，18～25歲的發(fā)病率為1∶10 000，25～30歲的發(fā)病率為1∶1 000，35～40歲的發(fā)病率為1∶100[2-3]。POI在原發(fā)性閉經(jīng)女性中發(fā)病率為10%～28%，繼發(fā)性閉經(jīng)女性中發(fā)病率4%～18%。確診POI的患者中50%可以出現(xiàn)間歇性的短暫的卵巢功能恢復(fù)，大約20%會出現(xiàn)間歇性自發(fā)性排卵，但隨著時間的推移，排卵頻率逐漸降低，有5%～10%的自然妊娠率[4]。

POI診斷需同時滿足月經(jīng)周期改變和血清基礎(chǔ)卵泡刺激素升高，或可伴有生殖內(nèi)分泌功能異常及圍絕經(jīng)期癥狀，影響女性妊娠導(dǎo)致不孕。見表1。

POI的病因復(fù)雜多樣、異質(zhì)性強(qiáng)，包括遺傳性（基因和染色體異常）、免疫性、醫(yī)源性（疾病、放療、化療和手術(shù)等）、特發(fā)性（或原因不明性）、毒性微環(huán)境、不良生活習(xí)慣等多方面因素?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)卵巢組織成分復(fù)雜，可能是自身免疫性攻擊的常見目標(biāo)。因此，本文將圍繞免疫相關(guān)的發(fā)病因素對POI的作用進(jìn)行研究。此外，由于育齡期女性是多種自身免疫性疾病的高發(fā)人群，因此自身免疫性疾病可能與不明原因的POI發(fā)病有一定的相關(guān)性。

1 自身免疫性POI相關(guān)的機(jī)制研究

1.1 細(xì)胞免疫

T細(xì)胞在細(xì)胞免疫中起核心作用，T細(xì)胞在研究中通常包括3個亞型；輔助性T細(xì)胞（Th細(xì)胞：CD4+），調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg細(xì)胞），細(xì)胞毒性T細(xì)胞（Tc細(xì)胞：CD8+）。其中Th細(xì)胞又分為Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞。T細(xì)胞與POI之間的關(guān)系也已得到證實。大量研究顯示，POI患者外周血有T細(xì)胞及其亞群紊亂。CD4+T細(xì)胞數(shù)量減少而CD8+T細(xì)胞數(shù)量增加，CD4+/ CD8+T細(xì)胞的比率下降，但也有研究認(rèn)為CD4+/CD8+T細(xì)胞的比率升高[5]。此外，Treg細(xì)胞是一群具有負(fù)調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng)的T細(xì)胞，具有維持自身免疫耐受和抑制免疫應(yīng)答，避免自身免疫反應(yīng)過度損傷機(jī)體的功能。大量文獻(xiàn)顯示，當(dāng)患有POI時，Treg數(shù)量減少，對Tc細(xì)胞和Th細(xì)胞的調(diào)控減弱，導(dǎo)致卵巢自身免疫反應(yīng)過激出現(xiàn)自身免疫性卵巢炎，最終導(dǎo)致POI。

除T細(xì)胞及其亞群參與POI的發(fā)病外，T細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子也參與其中。當(dāng)機(jī)體處于正常生理環(huán)境下時，Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞的數(shù)量呈一定比例，處于動態(tài)平衡狀態(tài)。而在POI患者的外周血中，Th1細(xì)胞分泌的促炎因子增多而Th2細(xì)胞分泌的抗炎因子減少。Th1細(xì)胞分泌促炎因子干擾素-γ（interferon-γ，IFN-γ），進(jìn)而IFN-γ激活白細(xì)胞介素2（inter‐leukin-2，IL-2），白細(xì)胞介素12（interleukin-12，IL-12）和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等一系列具有促炎作用的細(xì)胞因子促進(jìn)B細(xì)胞增殖，分化并產(chǎn)生抗體，發(fā)生抗原-抗體免疫性反應(yīng)，導(dǎo)致卵泡閉鎖；或誘導(dǎo)NK細(xì)胞，其他細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞，巨噬細(xì)胞等發(fā)生超敏反應(yīng)，促進(jìn)顆粒細(xì)胞凋亡，加快卵巢閉鎖，損害卵母細(xì)胞的數(shù)量和質(zhì)量，進(jìn)而降低卵巢功能。與Th1細(xì)胞的促炎作用相反的是Th2細(xì)胞分泌的具有抗炎作用的細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素10（in‐terleukin-10，IL-10），白細(xì)胞介素4（interleukin-4，IL-4）。在最新1篇2023年Wang JH等[6]研究中表明，IL-10與POI風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)。IL-10通過抑制MHCII類的表達(dá)來抑制單核巨噬細(xì)胞向T細(xì)胞呈遞抗原的能力，導(dǎo)致IL-2、IL-6、IL-8、IL-12和TNF-α的表達(dá)降低。然而，關(guān)于IL-10和POI之間的關(guān)系仍缺乏直接的證據(jù)。此外，另有1篇2020年的研究聲明，Treg細(xì)胞也可分泌細(xì)胞因子如轉(zhuǎn)化生長因子-β（transform‐ing growth factor-β，TGF-β）抑制免疫應(yīng)答。而疾病狀態(tài)下，Treg細(xì)胞數(shù)量減少，其分泌的抑制性細(xì)胞因子TGF-β減少，而IFN-y增多，可造成卵泡的正常生長發(fā)育障礙，最終可致POI[7]。

1.2 體液免疫

1.2.1 甲狀腺過氧化物酶抗體與POI 與自身免疫因素相關(guān)的POI患者至少有一種器官特異性抗體，其中甲狀腺過氧化物酶抗體最為常見。甲狀腺過氧化物酶抗體的形成與自身免疫性甲狀腺疾病有關(guān)，甲狀腺過氧化物酶抗體是甲狀腺自身免疫的基本標(biāo)志[8]。文獻(xiàn)顯示，自身免疫性甲狀腺疾病女性卵巢卵泡液中存在甲狀腺過氧化物酶抗體 [9]。低卵巢儲備的婦女具有較高的甲狀腺過氧化物酶抗體水平，隨著時間的推移，這個群體可能有較高的甲狀腺機(jī)能減退的風(fēng)險[10]。如2017年Chen CW等[11]的研究顯示，卵巢儲備功能低，正常和卵巢儲備功能高患者之間的甲狀腺過氧化物酶抗體陽性率有顯著差異，分別為22.7%、14.0%和10.3%。甲狀腺過氧化物酶抗體可在卵泡成熟期通過血液-卵泡屏障并導(dǎo)致成熟卵母細(xì)胞的細(xì)胞毒性環(huán)境。有學(xué)者的研究中在顆粒細(xì)胞上檢測到了甲狀腺過氧化物酶的表達(dá)，表明甲狀腺過氧化物酶抗體能直接在卵巢中靶向結(jié)合其抗原，引起甲狀腺過氧化物酶的活性劑代謝改變，進(jìn)而引發(fā)細(xì)胞毒作用，對卵巢發(fā)動攻擊[12]，從而損害卵巢功能。

1.2.2 類固醇分泌細(xì)胞抗體與POI 類固醇分泌細(xì)胞抗體是IgG類的多克隆免疫球蛋白，在卵巢、腎上腺、睪丸、胎盤中均有表達(dá)，在卵巢上其靶細(xì)胞為各種分泌類固醇激素的細(xì)胞，如卵巢顆粒細(xì)胞、卵泡膜細(xì)胞、門細(xì)胞和黃體細(xì)胞。一些參與類固醇生成途徑的酶是其靶抗原，如21β羥化酶（21β-OH）、17α羥化酶（17α-OH）和細(xì)胞色素P450側(cè)鏈裂解酶（P450scc）等[13]?？诡惞檀忌杉?xì)胞抗體主要存在于腎上腺自身免疫異常相關(guān)的POI患者中。有研究顯示，在Addison病相關(guān)的POI中類固醇分泌細(xì)胞抗體檢出率為87%～100%，抗磷脂綜合征一型（APS-1）為60%，抗磷脂綜合征二型（APS-2）為25%～40%，特發(fā)性POI為3%～10%[14]。這提示了類固醇分泌細(xì)胞抗體有可能成為自身免疫性卵巢功能不全的標(biāo)志物，然而在非自身免疫性POI中很少檢測到類固醇分泌細(xì)胞抗體。類固醇分泌細(xì)胞抗體由于系統(tǒng)性或局部器官自身免疫紊亂，可導(dǎo)致卵巢造成免疫損傷?？赡艿臋C(jī)制是正常情況下，卵泡膜細(xì)胞分泌雄激素；顆粒細(xì)胞將雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素；黃體細(xì)胞分泌孕激素。而當(dāng)機(jī)體內(nèi)存在大量類固醇分泌細(xì)胞抗體時，類固醇分泌細(xì)胞抗體與卵巢上靶抗原結(jié)合，導(dǎo)致卵泡膜細(xì)胞，顆粒細(xì)胞，黃體細(xì)胞等功能紊亂，與類固醇分泌細(xì)胞抗體相互作用分泌雌孕激素減少，影響卵泡的正常生長發(fā)育成熟，導(dǎo)致卵泡耗竭或卵巢萎縮。

1.2.3 抗卵巢抗體與POI 卵巢抗體主要包括抗透明帶抗體、抗顆粒細(xì)胞抗體和抗卵母細(xì)胞抗體，是以卵母細(xì)胞、顆粒細(xì)胞、黃體細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞等細(xì)胞中的成分作為靶抗原的自身抗體?？乖悬c如P450-17α羥化酶、P450scc和21-羥化酶。3β-羥基類固醇脫氫酶，人體熱休克蛋白90-β和抗α-烯醇化酶。2021年的1篇文獻(xiàn)顯示，24%～73%確診POI的患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)相關(guān)抗卵巢抗體[15]。值得注意的是，近三分之一的原因不明的不孕癥女性抗卵巢抗體呈陽性，因此建議對那些不孕女性，特別是不孕年限較長的不明原因不孕進(jìn)行早期自身免疫性的檢查，同時研究表明抗卵巢抗體與相應(yīng)抗原產(chǎn)生自身免疫應(yīng)答反應(yīng)，導(dǎo)致卵母細(xì)胞數(shù)量減少和質(zhì)量下降，促進(jìn)卵泡閉鎖導(dǎo)致卵泡發(fā)育不良，此外，還導(dǎo)致透明帶的異常，影響卵細(xì)胞的排出，以及作用于顆粒細(xì)胞，黃體細(xì)胞等類固醇生成細(xì)胞引起這些細(xì)胞內(nèi)類固醇物質(zhì)代謝異常，影響雌激素的分泌進(jìn)而影響卵巢功能。

1.2.4 抗心磷脂抗體與POI 抗心磷脂抗體是1組針對帶負(fù)電荷的磷脂或磷脂蛋白復(fù)合物，是抗磷脂綜合征的標(biāo)志性抗體：如狼瘡抗凝血物（lupus anticoagulant，LAC），抗心磷脂抗體（anti cardiolipin antibody，ACA）和抗β2-糖蛋白Ⅰ（β2-glycoproteinI，aβ2-GPI），以抗心磷脂抗體最具有代表性和臨床意義?？剐牧字贵w的靶抗原是血小板和內(nèi)皮細(xì)胞膜上帶負(fù)電荷的心磷脂。抗心磷脂抗體陽性與系統(tǒng)性紅斑狼瘡，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病有著密切關(guān)系。越來越多的研究都證實了抗心磷脂抗體對卵巢功能的影響，其可能機(jī)制為：在正常情況下，心磷脂分布在細(xì)胞膜脂質(zhì)雙分子層內(nèi)層，免疫系統(tǒng)無法識別。當(dāng)發(fā)生病理損傷如患有自身免疫性疾病時，心磷脂分子分布到細(xì)胞膜外，與血清中β2糖蛋白結(jié)合，抗原位點被自身免疫系統(tǒng)識別，引發(fā)免疫反應(yīng)[16]抗心磷脂抗體與卵巢內(nèi)血管內(nèi)皮表面的磷脂結(jié)合發(fā)生一系列抗原-抗體免疫性反應(yīng)，損傷血管內(nèi)皮，使凝血機(jī)制異常血管內(nèi)皮血栓形成，卵巢血供將會減少進(jìn)而直接影響卵泡的正常生長發(fā)育和成熟[17]。

2 POI相關(guān)的自身免疫性疾病

目前POI的發(fā)病機(jī)制仍不清楚，研究顯示有4%～30%是由自身免疫相關(guān)疾病引起[18]。免疫性POI最常伴隨的是自身免疫性甲狀腺疾病，如橋本甲狀腺炎、甲狀腺功能減退和格雷夫斯病[19]。有文獻(xiàn)顯示，50%的POI患者具有一種及以上器官特異性抗體，最常見的是甲狀腺抗體[20]。這證實了自身免疫性甲狀腺疾病與卵巢功能具有緊密聯(lián)系。另有1篇 Kirshenbaum M等[21]的研究表明，10%～20%的Addison患者存在POI，自身免疫性多內(nèi)分泌腺病-假絲酵母菌病-外胚層營養(yǎng)障礙（autoimmune polyendocrine adenosis syndrome-I，APS-I）患者POI的患病率為39%～72%，Schmidt-Carpenter綜合征（autoimmune polyendocrine adenosis syndrome-Ⅱ，APS-Ⅱ）患者POI的患病率為10%～40%。自身免疫性多腺體綜合征3型（autoimmune polyendocrine adenosis syndrome-Ⅲ，APS-Ⅲ）在POI患者中的患病率為33.7%。綜上所述，卵巢功能減退與甲狀腺自身免疫密切相關(guān)。系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種多系統(tǒng)高度異質(zhì)性自身免疫性疾病。SLE患者血清AMH水平明顯低于健康對照組（1.23±0.16 ng/mL vs. 2.96±0.27 ng/mL，P<0.001），且與血沉、系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動度指數(shù)（SLEDAI）呈負(fù)相關(guān)。提示SLE活動本身可損害卵巢儲備功能[22]。Ulug P等[23]發(fā)現(xiàn)，SLE患者血清中卵泡刺激素和黃體生成素升高，雌二醇、孕酮和竇卵泡計數(shù)下降，可見SLE對卵巢功能有負(fù)面影響。

此外，重癥肌無力、白癜風(fēng)、克羅恩病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性肌炎、銀屑病等自身免疫性疾病也被發(fā)現(xiàn)與POI相關(guān)。重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）是一種以抗乙酰膽堿受體自身抗體為特征的自身免疫性疾病。MG通常是一種孤立的疾病，卵巢早衰與MG相關(guān)的報道非常罕見。Cao LM[24]報告2例MG患者合并早發(fā)性卵巢功能減退癥，兩者之間存在密切關(guān)系，及時免疫治療使卵巢功能恢復(fù)正常。Esra報告第1例自身免疫性卵巢功能不全和MG患者在沒有激素治療的情況下，胸腺切除后卵巢早衰消失的病例[25]。但另一方面研究顯示，胸腺切除可導(dǎo)致小鼠自身免疫性卵巢發(fā)育不全[26]。甚至有研究發(fā)現(xiàn)白癜風(fēng)患者的AMH較低，卵巢體積減小，且疾病暴露時間與AMH和AFC存在負(fù)相關(guān)[27]。

3 治療

自身免疫性甲狀腺疾病相關(guān)的POI建議左甲狀腺素鈉片（L-T4）補(bǔ)充治療。對于POI合并SLE的患者，推薦應(yīng)用免疫抑制療法，糖皮質(zhì)激素具有強(qiáng)大的免疫抑制作用，是治療SLE的基礎(chǔ)藥[28]；羥氯喹已被證實可穩(wěn)定并控制病情。此外，聯(lián)合低劑量阿司匹林和低分子肝素控制關(guān)節(jié)炎和抗凝。對于腎上腺皮質(zhì)功能減退相關(guān)的POI應(yīng)盡早給予糖皮質(zhì)激素，可考慮選用阿司匹林，低分子肝素治療，再使用羥氯喹，環(huán)孢素等藥物。近年來，間充質(zhì)干細(xì)胞治療成為研究熱點，間充質(zhì)干細(xì)胞可修復(fù)受損的卵巢組織恢復(fù)卵巢功能[29]。該技術(shù)目前存在一定的倫理問題，干細(xì)胞的來源，移植過程缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，所以尚未用于臨床，但新技術(shù)無疑為免疫性POI提供新的治療思路。

4 結(jié)語

近年來，生殖免疫學(xué)的發(fā)展突飛猛進(jìn)，為POI的病因，發(fā)病機(jī)制以及治療方向的研究開辟了新的途徑，目前認(rèn)為自身免疫因素在早發(fā)性卵巢功能不全發(fā)生機(jī)制中發(fā)揮了重要作用。本文總結(jié)了POI與其他自身免疫性疾病的相關(guān)性以及POI免疫相關(guān)因素，細(xì)胞免疫中T淋巴細(xì)胞及其亞群及細(xì)胞因子在自身免疫性POI中的作用。體液免疫中甲狀腺過氧化物酶抗體，類固醇分泌細(xì)胞抗體，抗卵巢抗體，抗心磷脂抗體的作用機(jī)制。盡管目前發(fā)現(xiàn)免疫因素與POI存在密切關(guān)聯(lián)，但關(guān)于分子機(jī)制的具體探究仍停留在表淺層面并缺乏充足的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來支撐，因此激勵我們不斷繼續(xù)探索研究。

參考文獻(xiàn)

[1] Golezar S，Ramezani Tehrani F，Khazaei S，et al. The global preva‐lence of primary ovarian insufficiency and early menopause：a metaanalysis[J]. Climacteric，2019，22（4）：403-411.

[2] Luisi S，Orlandini C，Regini C，et al. Premature ovarian insuffi‐ciency：from pathogenesis to clinical management[J]. J Endocrinol In‐vest，2015，38（6）：597-603.

[3] Domniz N，Meirow D. Premature ovarian insufficiency and autoim‐mune diseases[J]. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol，2019，60：42-55.

[4] Komorowska B. Autoimmune premature ovarian failure[J]. Prz Menopauzalny，2016，15（4）：210-214.

[5] Kobayashi M，Nakashima A，Yoshino O，et al. Decreased effector regulatory T cells and increased activated CD4+ T cells in premature ovarian insufficiency[J]. Am J Reprod Immunol，2019，81（6）：e13125.

[6] Wang JH，Zhao X，Luo R，et al. The causal association between systemic inflammatory regulators and primary ovarian insufficiency：a bi‐directional Mendelian randomization study[J]. J Ovarian Res，2023，16（1）：191.

[7] Xiong J，Tan R，Wang W，et al. Evaluation of CD4+CD25+FOXP3+ regulatory T cells and FOXP3 mRNA in premature ovarian insufficiency[J]. Climacteric，2020，23（3）：267-272.

[8] Hep？en S，Karak？se M，？akal E，et al. The assessment of thyroid autoantibody levels in euthyroid patients with polycystic ovary syndrome[J]. J Turk Ger Gynecol Assoc，2018，19（4）：215-219.

[9] Ishizuka B. Current understanding of the etiology，symptomatology，and treatment options in premature ovarian insufficiency（POI）[J]. Front Endocrinol，2021，12：626924.

[10] Bahri S，Tehrani FR，Amouzgar A，et al. Overtime trend of thyroid hormones and thyroid autoimmunity and ovarian reserve：a longitudinal population study with a 12-year follow up[J]. BMC Endocr Disord，2019，19（1）：47.

[11] Chen CW，Huang YL，Tzeng CR，et al. Idiopathic low ovarian re‐serve is associated with more frequent positive thyroid peroxidase anti‐bodies[J]. Thyroid，2017，27（9）：1194-1200.

[12] Monteleone P，F(xiàn)aviana P，Artini PG. Thyroid peroxidase identi‐fied in human granulosa cells：another piece to the thyroid-ovary puzzle？[J]. Gynecol Endocrinol，2017，33（7）：574-576.

[13] 秦瑩瑩，張茜蒻. 卵巢早衰的免疫學(xué)病因及免疫干預(yù)研究進(jìn)展[J]. 山東大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2018，4（4）：33-37.

Qin YY，Zhang XR. Research advances on the immunological pathogen‐esis and immunotherapy of premature ovarian failure[J]. J Shandong Univ Health Sci，2018，4（4）：33-37.

[14] de Bellis A，Bellastella G，F(xiàn)alorni A，et al. Natural history of auto‐immune primary ovarian insufficiency in patients with Addison’s dis‐ease：from normal ovarian function to overt ovarian dysfunction[J]. Eur J Endocrinol，2017，177（4）：329-337.

[15] Szeliga A，Calik-Ksepka A，Maciejewska-Jeske M，et al. Autoim‐mune diseases in patients with premature ovarian insufficiency-our cur‐rent state of knowledge[J]. Int J Mol Sci，2021，22（5）：2594.

[16] Dodig S，？epelak I. Antiphospholipid antibodies in patients with antiphospholipid syndrome[J]. Biochem Med，2024，34（2）：020504.

[17] Qin YY，Jiao X，Dalgleish R，et al. Novel variants in the SOHLH2 gene are implicated in human premature ovarian failure[J]. Fertil Steril，2014，101（4）：1104-1109.

[18] Szeliga A，Calik-Ksepka A，Maciejewska-Jeske M，et al. Autoim‐mune diseases in patients with premature ovarian insufficiency-our cur‐rent state of knowledge[J]. Int J Mol Sci，2021，22（5）：2594.

[19] Sharif K，Watad A，Bridgewood C，et al. Insights into the autoim‐mune aspect of premature ovarian insufficiency[J]. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab，2019，33（6）：101323.

[20] 薛智云，李 斌，陳秀英. 早發(fā)性卵巢功能不全與自身免疫性甲狀腺病的相關(guān)性研究進(jìn)展[J]. 復(fù)旦學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2024，10（5）：820-824. Xue ZY，Li B，Chen XY. Research progress on the correlation between premature ovarian insufficiency and autoimmune thyroid disease[J]. Fu‐dan Univ J Med Sci，2024，10（5）：820-824.

[21] Kirshenbaum M，Orvieto R. Premature ovarian insufficiency（POI） and autoimmunity-an update appraisal[J]. J Assist Reprod Genet，2019，36（11）：2207-2215.

[22] Gao H，Ma J，Wang X，et al. Preliminary study on the changes of ovarian reserve，menstruation，and lymphocyte subpopulation in sys‐temic lupus erythematosus（SLE） patients of childbearing age[J]. Lupus，2018，27（3）：445-453.

[23] Ulug P，Oner G，Kasap B，et al. Evaluation of ovarian reserve tests in women with systemic lupus erythematosus[J]. Am J Reprod Im‐munol，2014，72（1）：85-88.

[24] Cao LM，Liu WB，Zhu ZS. Clinical characteristics and relation‐ship between myasthenia gravis and premature ovarian failure：report of two cases[J]. J Int Med Res，2019，47（8）：3992-3997.

[25] ？ak？r EDP，？zdemir ？，Eren E，et al. Resolution of autoimmune oophoritis after thymectomy in a myasthenia gravis patient[J]. J Clin Res Pediatr Endocrinol，2011，3（4）：212-215.

[26] del Rio R，Sun YF，Alard P，et al. H2 control of natural T regula‐tory cell frequency in the lymph node correlates with susceptibility to day 3 thymectomy-induced autoimmune disease[J]. J Immunol，2011，186（1）：382-389.

[27] ünal ？，Tüten N. Evaluation of ovarian reserves in women suffer‐ing from an autoimmune disease vitiligo[J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci，2023，27（10）：4608-4613.

[28] 袁麗芳，黃偉育，覃愛平，等. 免疫抑制劑在卵巢功能保護(hù)應(yīng)用中的研究進(jìn)展[J]. 生殖醫(yī)學(xué)雜志，2021，30（1）：131-135. Yuan LF，Huang WY，Qin AP，et al. Advances in research on ovarian protection of immunosuppressants[J]. J Reprod Med，2021，30（1）：131-135.

[29] Wang MY，Wang YX，Li-Ling J，et al. Adult stem cell therapy for premature ovarian failure：from bench to bedside[J]. Tissue Eng Part B Rev，2022，28（1）：63-78.

（責(zé)任編輯：李青穎）

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黃仟潤，王風(fēng)笛，陳月璐，等. 免疫因素與POI發(fā)病的相關(guān)研究進(jìn)展[J]. 重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2025，50（1）：19-22.