【摘 要】目的：評價A群C群腦膜炎球菌多糖結(jié)合疫苗（group A and group C meningococcal polysaccharide conjugate vaccine，MPCV-AC）和乙型肝炎疫苗（hepatitis B vaccine，HepB）同時接種后的安全性。方法：通過國家免疫規(guī)劃信息系統(tǒng)和安徽省免疫規(guī)劃信息管理系統(tǒng)分別收集2020年至2022年安徽省適齡兒童MPCV-AC和HepB的疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)（adverse events following immunization，AEFI）數(shù)據(jù)和預(yù)防接種數(shù)據(jù)，比較2種疫苗同時接種和單獨接種的AEFI的發(fā)生風(fēng)險。結(jié)果：MPCV-AC第1劑次和HepB第3劑次同時接種、MPCV-AC第1劑次單獨接種、HepB第3劑次單獨接種的AEFI報告發(fā)生率分別為48.03/ 10萬（280例）、56.37/10萬（314例）、51.96/10萬（283例）；其中一般反應(yīng)分別為43.91/10萬（256例）、51.35/10萬（286例）、48.65/ 10萬（265例），異常反應(yīng)分別為4.12/10萬（24例）、4.85/10萬（27例）、3.30/10萬（18例）。同時接種組、單獨接種組的AEFI發(fā)生風(fēng)險、一般反應(yīng)及異常反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論：MPCV-AC和HepB同時接種未增加AEFI的發(fā)生風(fēng)險，可作為6月齡兒童同時接種MPCV-AC和HepB的科學(xué)依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】AC結(jié)合疫苗；乙肝疫苗；同時接種；疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)

【中圖分類號】R186【文獻標(biāo)志碼】A【收稿日期】2024-04-09

基金項目：中國肝炎防治基金會中國乙肝防控科研基金資助項目（編號：YGFK20230119）。

Surveillance analysis of adverse events following co-immunization of group A and group C meningococcal polysaccharide conjugate vaccine and hepatitis B vaccine

Wang Binbing1，Xue Wenqing1，Meng Fanya1，Tang Jihai2，Luo Xianwei1，Su Ying1，Dong Yan1，Wang Junping1

（1. Department of Immunoprophylaxis，Anhui Provincial Center for Disease Control and Prevention；2. Center for Clinical Evaluation of Vaccines，Anhui Provincial Center for Disease Control and Prevention）

【Abstract】Objective：To assess the safety of co-immunization of group A and group C meningococcal polysaccharide conjugate vac‐cine （MPCV-AC） and hepatitis B vaccine（HepB）. Methods：The data on adverse event following immunization（AEFI） and vaccina‐tion with MPCV-AC and HepB among age-eligible children in Anhui Province，China from 2020 to 2022 were obtained through the National Immunization Information System and Anhui Provincial Immunization Information System. The reported incidence rates of AEFI were compared among children who received the two vaccines simultaneously and separately. Results：The reported incidence rates of AEFI were 48.03/105（280 cases） following co-immunization of MPCV-AC （1st dose） and HepB（3rd dose），56.37/105（314 cases） following MPCV-AC（1st dose），and 51.96/105（283 cases） following HepB（3rd dose）. The incidence rates of common reactions in the three groups were 43.91/105（256 cases），51.35/105（286 cases），and 48.65/105（265 cases），respectively；the incidence rates of adverse events in the three groups were 4.12/105 （24 cases），4.85/105（27 cases），and 3.30/105（18 cases），respectively. There were no significant differences between the co-immunization group and the separate vaccination groups in the risk of AEFI，common reactions，and adverse events.Conclusion：Co-immunization of MPCV-AC and HepB does not increase the risk of AEFI，which can serve as a scientific basis for co-immunization of MPCV-AC and HepB in 6-month-old children.

【Key words】group A and group C meningococcal polysaccharide conjugate vaccine；hepatitis B vaccine；co-immunization；adverse event following immunization

A群C群腦膜炎球菌多糖結(jié)合疫苗（group A and group C meningococcal polysaccharide conjugate vaccine，MPCV-AC）對嬰幼兒具有較好的免疫原性和持久性[1]，是在全國廣泛應(yīng)用的非免疫規(guī)劃疫苗[2-3]。MPCV-AC僅在中國生產(chǎn)并使用[4]，基礎(chǔ)免疫起始月齡與國家免疫規(guī)劃疫苗乙肝疫苗（hepatitis B vaccine，HepB）第3劑次接種起始月齡均為6月齡[5-6]，可以考慮通過同時接種，簡化免疫程序、提高疫苗接種率[7]。目前國家免疫規(guī)劃疫苗可以同時接種[6]，而免疫規(guī)劃疫苗和非免疫規(guī)劃疫苗之間是否能夠同時接種需要基于最新證據(jù)[8]，雖然MPCV-AC和HepB均有多項國內(nèi)研究報道其單獨接種后的良好安全性[9-13]，但MPCV-AC和HepB同時接種的安全性尚缺乏國內(nèi)外相關(guān)研究。疫苗同時接種的安全性證據(jù)不足，在免疫規(guī)劃的實施中，可能導(dǎo)致6月齡嬰幼兒的MPCV-AC接種不及時。安徽省于2010年起將MPCV-AC納入免疫規(guī)劃[14]，開展了大規(guī)模MPCV-AC和HepB同時接種實踐，本研究通過分析2020-2022年安徽省內(nèi)MPCV-AC單獨接種、HepB單獨接種和MPCV-AC與HepB同時接種后報告的疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)（adverse events following immunization，AEFI）監(jiān)測數(shù)據(jù)，以評估2種疫苗同時接種的安全性，為2種疫苗同時接種提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 疫苗和免疫程序

本研究納入分析的MPCV-AC為羅益（無錫）生物制藥有限公司生產(chǎn)，HepB為深圳康泰生物制品股份有限公司、艾美漢信疫苗（大連）有限公司等生產(chǎn)，包括漢遜酵母、釀酒酵母、CHO細胞乙肝疫苗。MPCV-AC基礎(chǔ)免疫接種2針，6月齡開始接種第1劑次，間隔1月接種第2劑次；HepB基礎(chǔ)免疫程序為3針，分別在第0、1、6月接種，新生兒第1針在出生后24 h內(nèi)注射。按照免疫程序，同時接種情形是在兒童6月齡時，同一天內(nèi)接種了MPCV-AC第1劑次和HepB第3劑次。

1.2 數(shù)據(jù)來源

采用橫斷面描述性研究，納入2020年1月1日至2022年12月31日在安徽省接種免疫規(guī)劃疫苗MPCV-AC第1劑次和/或HepB第3劑次的符合接種起始月齡（6月齡）且無接種禁忌兒童的AEFI數(shù)據(jù)和預(yù)防接種數(shù)據(jù)。AEFI數(shù)據(jù)來源于國家免疫規(guī)劃信息系統(tǒng)所收集的AEFI被動監(jiān)測資料，收集變量包括受種者性別、出生日期、接種日期、AEFI分類、臨床癥狀、嚴(yán)重程度、反應(yīng)發(fā)生間隔等。預(yù)防接種數(shù)據(jù)來源于安徽省免疫規(guī)劃信息管理系統(tǒng)，收集變量包括受種者性別、出生日期、接種疫苗種類、劑次、接種日期等。

1.3 方法

安徽省AEFI的監(jiān)測與處置工作遵循《全國疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)監(jiān)測方案》（2022年版），以?。▍^(qū)、市）為單位，每年開展相關(guān)業(yè)務(wù)培訓(xùn)及監(jiān)測數(shù)據(jù)審核訂正工作以保證監(jiān)測數(shù)據(jù)質(zhì)量。具體的定義、報告、調(diào)查診斷和分類等如下所述。①AEFI及嚴(yán)重AEFI的定義：AEFI是指在預(yù)防接種后發(fā)生的懷疑與預(yù)防接種有關(guān)的反應(yīng)或事件，嚴(yán)重AEFI是指有以下情形之一者：死亡、危及生命、需要住院治療或延長已在住院治療的時間、持續(xù)的或顯著的人體傷殘/失能、先天性異?；蛘叱錾毕荩☉岩墒芊N者母親孕期接種疫苗所致），以及如不干預(yù)或者治療可能出現(xiàn)上述所列情況的情形。②AEFI報告：AEFI報告范圍按照發(fā)生時限（24 h內(nèi)、5 d內(nèi)、15 d內(nèi)、6周內(nèi)、3個月內(nèi)、接種卡介苗后1～12月）分為不同情形，醫(yī)療機構(gòu)、接種單位等責(zé)任報告單位和報告人發(fā)現(xiàn)AEFI（包括接到受種者或其監(jiān)護人的報告）后，應(yīng)當(dāng)及時填寫AEFI個案報告卡，向受種者所在地的縣級CDC報告，縣級CDC經(jīng)核實后立即通過全國預(yù)防接種信息管理系統(tǒng)進行網(wǎng)絡(luò)直報。③AEFI調(diào)查診斷：除明確診斷的一般反應(yīng)外的AEFI均需調(diào)查。省級、設(shè)區(qū)的市級和縣級CDC應(yīng)當(dāng)成立預(yù)防接種異常反應(yīng)調(diào)查診斷專家組，負責(zé)預(yù)防接種異常反應(yīng)調(diào)查診斷。調(diào)查診斷專家組依據(jù)法律法規(guī)、部門規(guī)章和技術(shù)規(guī)范，結(jié)合臨床表現(xiàn)、醫(yī)學(xué)檢查結(jié)果等進行綜合分析，作出調(diào)查診斷結(jié)論，對AEFI進行分類。對調(diào)查診斷結(jié)論有爭議的，可以根據(jù)相關(guān)鑒定辦法申請鑒定。④AEFI分類：AEFI按照發(fā)生原因分為不良反應(yīng)（包括一般反應(yīng)和異常反應(yīng)）、疫苗質(zhì)量事故、接種事故、偶合癥、心因性反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

本研究中同時接種組為同一天內(nèi)接種MPCV-AC第1劑次和HepB第3劑次，MPCV-AC單獨接種組為單獨接種MPCV-AC第1劑次，HepB單獨接種組為單獨接種HepB第3劑次。統(tǒng)計分析內(nèi)容為按性別、反應(yīng)分類、發(fā)生時間間隔、臨床癥狀、嚴(yán)重程度對各組別AEFI的報告例數(shù)及報告發(fā)生率/構(gòu)成比進行統(tǒng)計描述（AEFI報告發(fā)生率（/10萬劑）=報告AEFI數(shù)/接種劑次數(shù)×10萬劑次）；同時，以同時接種組為參照，采用Poisson回歸模型估計HepB單獨接種組及MPCVAC單獨接種組AEFI發(fā)生的相對風(fēng)險（relative risk，RR）。所有統(tǒng)計學(xué)分析均通過SAS 9.4進行。檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 AEFI報告情況

2020年1月至2022年12月，同時接種組接種583 026劑次，AEFI報告280例，AEFI報告發(fā)生率為48.03/10萬；MPCV-AC單獨接種組接種557 006劑次，AEFI報告314例，AEFI報告發(fā)生率為56.37/10萬；HepB單獨接種組接種544 666劑次，AEFI報告283例，AEFI報告發(fā)生率為51.96/10萬。同時接種組AEFI的發(fā)生風(fēng)險與MPCV-AC單獨接種組（RR= 1.17，P=0.974 4）、HepB單獨接種組（RR=1.08，P=0.824 8）相比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2 AEFI發(fā)生特征

從性別分布來看，男性中，同時接種組、MPCV-AC單獨接種組、HepB單獨接種組的AEFI報告發(fā)生率分別為48.14/ 10萬、63.08/10萬、52.97/10萬；女性中，3組AEFI報告發(fā)生率分別為47.92/10萬、48.60/10萬、50.83/10萬。無論是在男性還是女性受種者中，同時接種組AEFI的發(fā)生風(fēng)險與MPCVAC單獨接種組、HepB單獨接種組相比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。AEFI分類中，3組的一般反應(yīng)報告發(fā)生率分別為43.91/10萬、51.35/10萬、48.65/10萬；異常反應(yīng)報告發(fā)生率分別為4.12/ 10萬、4.85/10萬、3.30/10萬。一般反應(yīng)及異常反應(yīng)中，同時接種組AEFI的發(fā)生風(fēng)險與另外2組相比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。3組中，AEFI發(fā)生均以接種后1 d以內(nèi)居多，分別占比77.50%、81.85%、82.69%，報告發(fā)生率分別為37.22/10萬、46.14/10萬、42.96/10萬，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

2.3 AEFI臨床癥狀分布

一般反應(yīng)中，同時接種組、MPCV-AC單獨接種組、HepB單獨接種組的發(fā)熱報告發(fā)生率分別為28.99/10萬、36.44/10萬、31.58/10萬；紅腫報告發(fā)生率分別為16.98/10萬、17.77/10萬、19.10/10萬；硬結(jié)報告發(fā)生率分別為12.18/10萬、14.18/10萬、13.22/10萬。異常反應(yīng)中，過敏性皮疹報告發(fā)生率分別為3.60/10萬、3.95/10萬、2.75/10萬；斑丘疹報告發(fā)生率分別為0.34/10萬、0.18/10萬、0.18/10萬。同時接種組各臨床癥狀的發(fā)生風(fēng)險與另外2組相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

2.4 AEFI嚴(yán)重程度分布

同時接種組、MPCV-AC單獨接種組、HepB單獨接種組中嚴(yán)重AEFI的構(gòu)成比分別為0.00%、0.64%、0.35%。見表3。

3 討 論

同時接種是指同一次接種時間在不同的解剖部位或以不同接種途徑接種一種以上的疫苗，多種疫苗同時接種，能夠簡化免疫程序，提高接種率，向受種者提供更多疾病保護，減輕接種人員工作量，是預(yù)防接種的未來發(fā)展趨勢[7]。我國流腦疫苗基礎(chǔ)免疫中使用非免疫規(guī)劃疫苗MPCV-AC替代A群腦膜炎球菌多糖疫苗（meningococcal polysaccharide vaccine，MPSV-A）較為常見[2-3]，若具備明確依據(jù)，在完成6月齡兒童基礎(chǔ)免疫的過程中，可考慮將MPCV-AC和HepB同時接種，以便捷接種安排、促進及時接種。安徽省自2010年將MPCV-AC納入免疫規(guī)劃以來，至今為國家唯一執(zhí)行此免疫策略的省份，由于MPCV-AC和HepB在安徽省內(nèi)均為免疫規(guī)劃疫苗，同時接種情形較為普遍，據(jù)此，基于安徽省內(nèi)開展的大規(guī)模MPCV-AC和HepB同時接種實踐，開展本次研究。

本研究中，通過回顧性調(diào)查2020-2022年安徽省接種監(jiān)測和AEFI被動監(jiān)測數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，同時接種MPCV-AC第1劑次和HepB第3劑次AEFI的發(fā)生風(fēng)險與單獨接種MPCV-AC第1劑次、HepB第3劑次相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義，其中，一般反應(yīng)和異常反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險均無顯著性差異；AEFI大多數(shù)出現(xiàn)于接種后1 d內(nèi)。研究結(jié)果顯示，對比單獨接種MPCV-AC第1劑次、HepB第3劑次，嬰幼兒同時接種MPCV-AC第1劑次和HepB第3劑次后AEFI發(fā)生風(fēng)險并未升高。

上述同時接種后報告的AEFI臨床表現(xiàn)以一般反應(yīng)為主，多為發(fā)熱、紅腫和硬結(jié)；異常反應(yīng)少見，多為過敏性反應(yīng)，以過敏性皮疹為主，與既往的國內(nèi)單獨接種MPCV-AC、HepB后安全性觀察研究報道一致[15-18]。同時接種后未報告嚴(yán)重AEFI，但需要注意的是，在單獨接種MPCV-AC后分別出現(xiàn)1例過敏性休克、1例熱性驚厥，單獨接種HepB后出現(xiàn)1例腦炎等異常反應(yīng)，提示需要做好同時接種后AEFI的監(jiān)測和處置。

臨床實踐和試驗證據(jù)證明，同時接種疫苗不會增加疫苗不良反應(yīng)風(fēng)險[19]，世界衛(wèi)生組織和美國免疫實施咨詢委員會均支持為沒有特定禁忌證的兒童同時接種多種疫苗[20-21]。我國免疫規(guī)劃疫苗之間可以同時接種，免疫規(guī)劃疫苗和非免疫規(guī)劃疫苗之間、非免疫規(guī)劃疫苗之間能否同時接種，要依據(jù)最新證據(jù)確定。既往國內(nèi)已有多項、多類疫苗同時接種的回顧性調(diào)查顯示同時接種并未增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險[22-24]，國內(nèi)關(guān)于嬰幼兒同時接種HepB和流腦多糖疫苗后的安全性也有相關(guān)研究，袁承德等[25]在血源性乙肝疫苗（HepB-B）和MPSV-A 同時接種的免疫原性和安全性觀察中證實，兩者同時接種不會增加不良反應(yīng)發(fā)生率，本研究結(jié)果同樣表明，HepB和MPCV-AC同時接種亦未增加AEFI發(fā)生風(fēng)險。

流腦是免疫規(guī)劃疫苗可預(yù)防疾病中經(jīng)濟負擔(dān)較重的病種[26]，6個月～2歲的嬰幼兒是流腦高危人群[27]，做好該人群的免疫預(yù)防，需要將免疫原性和持久性較好的腦膜炎球菌多糖結(jié)合疫苗推進納入免疫規(guī)劃[28]，同時在兒童年齡達到接種起始月齡后應(yīng)盡早接種流腦疫苗[28]。兒童滿6月齡后，將同時達到免疫規(guī)劃疫苗HepB和免疫規(guī)劃疫苗MPSV-A的基礎(chǔ)免疫起始月齡，若監(jiān)護人選擇使用非免疫規(guī)劃疫苗MPCV-AC替代MPSV-A接種，兒童需要分別接種HepB和MPCV-AC，并且按照免疫規(guī)劃疫苗優(yōu)先的原則[6]，MPCV-AC接種日期應(yīng)遲于HepB，造成兒童及其監(jiān)護人往返接種的時間成本增加、推遲接種等不利影響。本項研究結(jié)果作為國內(nèi)唯一開展的MPCV-AC與HepB同時接種安全性相關(guān)研究，通過真實世界中長期、大規(guī)模的接種后AEFI監(jiān)測，證實6月齡嬰幼兒同時接種2種疫苗未增加不良反應(yīng)風(fēng)險，可作為明確依據(jù)，供接種人員對無接種禁忌兒童實施MPCV-AC與HepB同時接種的參考，從而簡化兒童免疫程序，促進疫苗及時接種，優(yōu)化免疫服務(wù)。

本研究存在一定的局限性：安徽省AEFI監(jiān)測敏感性在近年較為穩(wěn)定[29]，但是客觀上被動監(jiān)測敏感性偏低[30]；安徽省免疫規(guī)劃疫苗MPCV-AC應(yīng)用種類較為單一，未能涵蓋所有已上市疫苗品種等，今后可以通過優(yōu)化研究方案，進行前瞻性調(diào)查等方式，進一步開展2種疫苗同時接種的安全性相關(guān)研究，此外，基于2種疫苗同時接種可以帶來接種率和接種效率的獲益，后續(xù)可以開展2種疫苗同時接種后免疫原性相關(guān)研究，進一步驗證同時接種的效果，為接種人員同時接種提供更加充分的依據(jù)。

參 考 文 獻

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（責(zé)任編輯：李青穎）

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王斌冰，薛文慶，孟凡亞，等. A群C群腦膜炎球菌多糖結(jié)合疫苗和乙肝疫苗同時接種后疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)監(jiān)測分析[J]. 重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2025，50（1）：88-93.