關(guān)鍵詞多西環(huán)素；大環(huán)內(nèi)酯類藥物無(wú)反應(yīng)性肺炎支原體肺炎；兒童；療效；安全性

肺炎支原體肺炎（Mycoplasmapneumoniaepneumonia，MPP）是我國(guó)5歲及以上兒童最常見的社區(qū)獲得性肺炎（communityacquiredpneumonia，CAP）[1]，約占兒童及青少年所有CAP的30%～40%[2]。大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物阿奇霉素是治療兒童MPP的首選藥物[1]。然而，肺炎支原體（Mycoplasmapneumoniae，MP）的23SrRNA基因突變，尤其是2063G和2064G位點(diǎn)的改變，已被證實(shí)能干擾阿奇霉素與其靶標(biāo)結(jié)合，從而引起高水平的耐藥[3]。目前，臨床可通過測(cè)定2063G和2064G位點(diǎn)的突變情況來判斷MP是否耐藥[4]。中國(guó)兒童的MP耐藥一直處于較高水平。2019年北京地區(qū)25d～17歲患兒的MP耐藥率高達(dá)92.9%[5]。MP耐藥可能導(dǎo)致大環(huán)內(nèi)酯類藥物無(wú)反應(yīng)性肺炎支原體肺炎（macrolide-unresponsiveMycoplasmapneumoniaepneumonia，MUMPP），臨床如未能及時(shí)識(shí)別并有效治療，可引起包括發(fā)熱、住院時(shí)間延長(zhǎng)以及MUMPP進(jìn)展為重癥、危重癥或難治性MPP等問題[6]。

多西環(huán)素是一種半合成四環(huán)素類抗菌藥物，其抗菌機(jī)制主要是通過與30S核糖體亞單位結(jié)合，干擾細(xì)菌的蛋白質(zhì)合成，從而抑制病原菌的繁殖。國(guó)內(nèi)外指南對(duì)MUMPP患兒推薦使用四環(huán)素類抗菌藥物如多西環(huán)素[1，7]，但多西環(huán)素因可能導(dǎo)致患兒牙齒發(fā)黃、牙釉質(zhì)發(fā)育不良的潛在藥品不良反應(yīng)（adversedrugreaction，ADR）而被限制在8歲以下兒童中應(yīng)用[1]?！杜R床常用四環(huán)素類藥物合理應(yīng)用多學(xué)科專家共識(shí)》指出，短療程使用多西環(huán)素可能不會(huì)引起幼兒牙齒永久性變色，允許所有年齡段患兒使用多西環(huán)素不超過21d[8]。目前已有研究證實(shí)，糖皮質(zhì)激素用于嚴(yán)重肺炎兒童安全、有效[9]。也有學(xué)者認(rèn)為，MUMPP患兒可使用非大環(huán)內(nèi)酯類藥物（如四環(huán)素類）聯(lián)合糖皮質(zhì)激素或大環(huán)內(nèi)酯類藥物（如阿奇霉素）聯(lián)合糖皮質(zhì)激素[10]。為此，本研究以多西環(huán)素聯(lián)合甲潑尼龍和阿奇霉素聯(lián)合甲潑尼龍為對(duì)照，回顧性分析了多西環(huán)素治療8歲以下兒童MUMPP的臨床效果和安全性，旨在為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

回顧性收集2023年1月1日至12月31日我院收治的114例8歲以下MUMPP患兒資料，按不同抗感染治療方案分為多西環(huán)素組（44例）、多西環(huán)素聯(lián)合甲潑尼龍組（35例）和阿奇霉素聯(lián)合甲潑尼龍組（35例）。本研究方案經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（批件號(hào)：EC2024-101）。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)為：（1）符合《兒童肺炎支原體肺炎診療指南（2023年版）》[1]中MUMPP的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡＜8歲；（3）依從性良好。

本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)為：（1）明確合并其他病原菌感染的患兒；（2）合并先天性疾病、慢性病史的患兒；（3）對(duì)本研究所用藥物過敏的患兒；（4）病歷資料不全的患兒。

1.3 用藥方法

3組患兒均給予布洛芬混懸液退熱，吸入用布地奈德混懸液、吸入用硫酸沙丁胺醇溶液、吸入用異丙托溴銨溶液止咳祛痰，同時(shí)輔助叩擊排痰等常規(guī)治療。在此基礎(chǔ)上，多西環(huán)素組患兒給予鹽酸多西環(huán)素腸溶膠囊；多西環(huán)素聯(lián)合甲潑尼龍組患兒給予鹽酸多西環(huán)素腸溶膠囊+注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉；阿奇霉素聯(lián)合甲潑尼龍組患兒給予注射用阿奇霉素+注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉。

具體用藥信息如下：鹽酸多西環(huán)素腸溶膠囊[德全藥品（江蘇）股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030627，規(guī)格0.1g（按多西環(huán)素計(jì)）]2mg/kg，口服，q12h，連用10d。注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（南光化學(xué)制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字HC20160039，規(guī)格40mg）1mg/kg，靜脈滴注，q12h，根據(jù)臨床癥狀好轉(zhuǎn)情況逐漸減停，療程3～5d。注射用阿奇霉素[海南倍特藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20067075，規(guī)格0.5g（按C38H72N2O12計(jì)）]10mg/kg，靜脈滴注，qd，連續(xù)使用7d，停用3d，再使用3d。

1.4 觀察指標(biāo)

觀察指標(biāo)包括：（1）3組患兒治療后的退熱率及退熱時(shí)間。退熱指耳溫低于37.5℃且持續(xù)時(shí)間＞48h；退熱率＝退熱例數(shù)/總例數(shù)×100%。（2）3組患兒治療后的肺部感染吸收好轉(zhuǎn)情況。肺部感染吸收好轉(zhuǎn)指治療7～10d時(shí)進(jìn)行肺部影像學(xué)檢查，與治療前相比，實(shí)變或浸潤(rùn)面積減少＞30%；肺部感染吸收好轉(zhuǎn)率＝肺部感染吸收好轉(zhuǎn)例數(shù)/總例數(shù)×100%。（3）3組患兒住院期間及出院后5個(gè)月內(nèi)的ADR發(fā)生情況及轉(zhuǎn)歸情況。根據(jù)諾氏ADR評(píng)估量表評(píng)價(jià)多西環(huán)素、阿奇霉素與ADR的關(guān)聯(lián)性，分為“確定”（≥9分）、“很可能”（5～8分）、“可能”（1～4分）、“可疑”（≤0分）[11]；根據(jù)《不良事件通用術(shù)語(yǔ)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）》5.0版對(duì)ADR嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)，分為1級(jí)（輕度，無(wú)癥狀或癥狀輕微，僅為臨床或診斷所見，無(wú)需治療）、2級(jí)（中度，需較小、局部對(duì)癥處理或非侵入性治療，不影響日?；顒?dòng)和疾病正常治療）、3級(jí)（嚴(yán)重或具有其他重要醫(yī)學(xué)意義，不立即危及生命）、4級(jí)（危及生命）、5級(jí)（與ADR相關(guān)的死亡）[12]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS25.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以x±s表示，組間比較采用方差分析，兩兩比較采用Bonferroni檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)或率表示，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 3組患兒的基線資料比較

3組患兒的年齡、性別、臨床癥狀持續(xù)時(shí)間等基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。結(jié)果見表1。

2.2 3組患兒的退熱率、退熱時(shí)間、肺部感染吸收好轉(zhuǎn)率比較

多西環(huán)素組、多西環(huán)素聯(lián)合甲潑尼龍組患兒治療后48、72h的退熱率及肺部感染吸收好轉(zhuǎn)率均顯著高于阿奇霉素聯(lián)合甲潑尼龍組，退熱時(shí)間顯著短于阿奇霉素聯(lián)合甲潑尼龍組（P＜0.05）；而多西環(huán)素組與多西環(huán)素聯(lián)合甲潑尼龍組患兒的上述指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果見表2。

2.3 3組患兒的ADR發(fā)生情況

ADR發(fā)生時(shí)間為用藥后1～6d。住院期間及出院后5個(gè)月內(nèi)，使用多西環(huán)素的患兒均未出現(xiàn)牙齒發(fā)黃、牙釉質(zhì)發(fā)育不良。3組患兒皮疹、嘔吐、腹痛、腹瀉、轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果見表3。

2.4 3組患兒的ADR嚴(yán)重程度及轉(zhuǎn)歸情況

多西環(huán)素組有1例7歲1個(gè)月男性患兒服用多西環(huán)素3d后出現(xiàn)腹痛、嘔吐，ADR嚴(yán)重程度為2級(jí)，未停藥，經(jīng)開塞露塞肛對(duì)癥治療后痊愈。多西環(huán)素聯(lián)合甲潑尼龍組有1例7歲11個(gè)月女性患兒服用多西環(huán)素3d后出現(xiàn)腹痛、嘔吐，ADR嚴(yán)重程度為2級(jí)，未停藥，經(jīng)鋁碳酸鎂混懸液護(hù)胃治療后ADR消失；另有1例7歲5個(gè)月男性患兒服用多西環(huán)素6d后丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升至113U/L（參考范圍8～30U/L）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升至62U/L（參考范圍18～45U/L），ADR嚴(yán)重程度為3級(jí)，因病情需要，未停用多西環(huán)素，經(jīng)谷胱甘肽護(hù)肝治療后ADR好轉(zhuǎn)。阿奇霉素聯(lián)合甲潑尼龍組有1例3歲5個(gè)月女性患兒使用阿奇霉素2d后出現(xiàn)腹瀉，ADR嚴(yán)重程度為2級(jí)，未停藥，經(jīng)蒙脫石散止瀉治療后ADR消失；1例7歲1個(gè)月男性患兒注射阿奇霉素3d和1例7歲5個(gè)月女性患兒注射阿奇霉素2d后出現(xiàn)腹痛，ADR嚴(yán)重程度均為2級(jí)，未停藥，減慢阿奇霉素滴速后ADR消失；1例7歲6個(gè)月男性患兒使用阿奇霉素1d后背部出現(xiàn)散在皮疹，ADR嚴(yán)重程度為2級(jí)，未停藥，經(jīng)鹽酸西替利嗪滴劑治療后ADR消失。

2.5 多西環(huán)素、阿奇霉素與ADR的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果

多西環(huán)素組1例患兒的諾氏ADR評(píng)估量表評(píng)分為5分，多西環(huán)素聯(lián)合甲潑尼龍組2例患兒的諾氏ADR評(píng)估量表評(píng)分為5分，阿奇霉素聯(lián)合甲潑尼龍組4例患兒的諾氏ADR評(píng)估量表評(píng)分為5～6分，提示多西環(huán)素、阿奇霉素與ADR的關(guān)聯(lián)性均為“很可能”。

3 討論

MP是自我復(fù)制最少且擁有異常小基因組的病原微生物。MP感染的致病表現(xiàn)是細(xì)胞毒性作用、呼吸道局部組織破壞和宿主免疫應(yīng)答的綜合結(jié)果[13]。一項(xiàng)研究納入了2007－2017年因MP感染住院的兒童353例，其中約一半患兒不足6歲，結(jié)果顯示，低齡兒童受MP感染的影響更為顯著，更容易因MP感染住院[14]。大環(huán)內(nèi)酯類藥物被推薦為治療8歲以下兒童MPP的一線抗菌藥物[1]。但由于MP只有一個(gè)23SrRNA操縱子基因組而具有高突變率，暴露于抗生素期間容易導(dǎo)致23SrRNA結(jié)構(gòu)域點(diǎn)的2063G、2064G位點(diǎn)突變，這兩個(gè)位點(diǎn)突變都可能導(dǎo)致MP對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類藥物高度耐藥并表現(xiàn)出較高的最低抑菌濃度，從而導(dǎo)致MUMPP的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[3]。研究表明，MUMPP患兒除了細(xì)菌載量增加，過度的宿主免疫反應(yīng)也可能是其肺損傷的發(fā)病機(jī)制[6]。使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療MUMPP者的療效明顯低于使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物敏感的MPP者[15]，高比例（57.9%）的患兒在對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥后會(huì)出現(xiàn)肺炎進(jìn)展或臨床治療失敗[16]。多西環(huán)素是治療MUMPP的替代藥物，文獻(xiàn)表明，MP臨床分離株中尚未見對(duì)多西環(huán)素耐藥的報(bào)告[17]，多西環(huán)素對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類耐藥菌株有良好的抗菌活性且口服給藥即有良好的生物利用度[18]。本研究中，高達(dá)83.33%（95/114）的患兒存在MPA2063G/A2064G位點(diǎn)突變，由此可見，MP的耐藥性增加是MUMPP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加和治療難度加大的關(guān)鍵因素。因此，針對(duì)兒科患者的特殊性，臨床實(shí)踐中可能需要加強(qiáng)MP的耐藥性監(jiān)測(cè)，確定治療方案時(shí)可考慮選用四環(huán)素類抗菌藥物（如多西環(huán)素），以期改善患兒的臨床癥狀和治療結(jié)局。

本研究結(jié)果表明，多西環(huán)素組、多西環(huán)素聯(lián)合甲潑尼龍組患兒治療后48、72h的退熱率及肺部感染吸收好轉(zhuǎn)率均顯著高于阿奇霉素聯(lián)合甲潑尼龍組，退熱時(shí)間顯著短于阿奇霉素聯(lián)合甲潑尼龍組，這提示多西環(huán)素、多西環(huán)素聯(lián)合甲潑尼龍能更快地改善患兒的臨床癥狀，加速肺部炎癥的吸收，這與文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果相似[10]。有文獻(xiàn)指出，202例1～14歲患兒在接受多西環(huán)素治療3d后，MPDNA載量從106拷貝/mL下降至5×102拷貝/mL，表明多西環(huán)素可以降低MP的DNA載量，快速改善臨床癥狀并促進(jìn)肺部炎癥的吸收[19]。MUMPP患兒輔助使用全身性糖皮質(zhì)激素已經(jīng)顯示出良好的臨床療效[20]，但糖皮質(zhì)激素不合理使用可能會(huì)增加混合感染的風(fēng)險(xiǎn)[21]。一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，糖皮質(zhì)激素對(duì)免疫細(xì)胞的作用呈劑量依賴性，與高劑量[10～30mg/（kg·d）]甲潑尼龍相比，低劑量[1～2mg/（kg·d）]甲潑尼龍治療重癥支原體肺炎的療效和安全性更低[9]。本研究結(jié)果顯示，多西環(huán)素組與多西環(huán)素聯(lián)合甲潑尼龍組患兒的退熱率、肺部感染吸收好轉(zhuǎn)率、退熱時(shí)間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示單用多西環(huán)素與多西環(huán)素聯(lián)合甲潑尼龍的療效相當(dāng)，輔助使用低劑量糖皮質(zhì)激素并未能帶來明顯的額外療效。

低齡兒童使用多西環(huán)素的耐受性良好，常見的ADR包括胃腸道紊亂、食管炎、光敏性、牙齒變色等[22―23]。一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果顯示，在48例診斷為藥物性食管炎的患者中，有52%患者的藥物性食管炎是由四環(huán)素類及多西環(huán)素誘發(fā)[24]。其原因主要為多西環(huán)素是一種酸性藥物，當(dāng)其在食管壁滯留時(shí)，可使食管局部形成強(qiáng)酸環(huán)境，從而灼傷食管，導(dǎo)致食管炎、食管潰瘍發(fā)生[25]。多西環(huán)素類抗菌藥物也被公認(rèn)為是引起光敏性的藥物類別之一，其引起的光敏性發(fā)生率為3%～16%[26]。多西環(huán)素引起光敏性的機(jī)制主要是因?yàn)槠淠芪兆贤饩€，導(dǎo)致皮膚中的氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)，進(jìn)而引發(fā)炎癥和組織損傷，且該作用與多西環(huán)素呈劑量依賴性[27]。一項(xiàng)關(guān)于8歲前兒童早期接觸抗菌藥物對(duì)牙齒健康的系統(tǒng)評(píng)價(jià)中，沒有證據(jù)表明推薦劑量的多西環(huán)素與不良牙齒發(fā)育相關(guān)，且中位治療時(shí)間長(zhǎng)達(dá)10d對(duì)牙齒染色的影響可忽略不計(jì)。這主要是由于多西環(huán)素與鈣的結(jié)合能力弱，不太可能產(chǎn)生導(dǎo)致牙齒染色的離子復(fù)合物[28]。多西環(huán)素引起肝毒性的研究相對(duì)少見，但仍有引起肝酶升高、膽紅素水平異常等潛在的ADR風(fēng)險(xiǎn)，其機(jī)制可能與多西環(huán)素可抑制線粒體蛋白質(zhì)合成導(dǎo)致的線粒體損傷有關(guān)[29]。本研究中，服用多西環(huán)素患兒出現(xiàn)的ADR主要表現(xiàn)為嘔吐、腹痛、轉(zhuǎn)氨酶升高，經(jīng)對(duì)癥治療后ADR消失，而且住院期間及出院后5個(gè)月內(nèi)均未發(fā)生牙齒發(fā)黃、牙釉質(zhì)發(fā)育不良的ADR。3組患兒的皮疹、嘔吐、腹痛、腹瀉、轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，臨床在使用多西環(huán)素時(shí)，醫(yī)師和臨床藥師應(yīng)提醒患兒隨餐服藥以減少胃腸道不適，采取站立服藥、服藥時(shí)多飲水等措施，以降低食管炎和食管潰瘍的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；建議患兒在用藥期間及停藥后一段時(shí)間內(nèi)避免日曬并采取必要的防曬措施；密切監(jiān)測(cè)患兒肝功能指標(biāo)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)可能出現(xiàn)的肝毒性；此外還需警惕多西環(huán)素可能導(dǎo)致的赫氏反應(yīng)、硬化性膽管炎、潰瘍性結(jié)腸炎、精神疾病等藥品說明書未記載的ADR[22]。

綜上所述，多西環(huán)素在合適的劑量和療程管理下，可作為治療8歲以下兒童MUMPP的有效選擇，且總體安全性良好，未觀察到嚴(yán)重ADR的發(fā)生；輔助使用低劑量糖皮質(zhì)激素并不一定帶來明顯的額外療效，其應(yīng)用劑量及時(shí)機(jī)應(yīng)基于充分的醫(yī)學(xué)判斷和最新的臨床證據(jù)。8歲以下兒童應(yīng)用多西環(huán)素屬于超說明書用藥，臨床醫(yī)師需根據(jù)患兒情況評(píng)估益處/風(fēng)險(xiǎn)比、考量耐藥性，做好超說明書用藥備案以及風(fēng)險(xiǎn)告知，而且臨床藥師應(yīng)在用藥過程中做好用藥監(jiān)護(hù)。本研究為單中心、回顧性研究，且樣本量較小，可能存在選擇偏差，故所得結(jié)論仍需多中心、前瞻性隨機(jī)對(duì)照、大樣本的真實(shí)世界臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。