關(guān)鍵詞吉西他濱；藥物不良反應(yīng)；危險因素；合理用藥

吉西他濱是一種廣譜二氟核苷類抗代謝藥，可通過抑制DNA的合成，進而影響腫瘤細胞DNA的復制和轉(zhuǎn)錄，從而抑制腫瘤細胞的增殖和轉(zhuǎn)移[1―2]。目前，該藥已被廣泛用于治療多種惡性腫瘤，包括卵巢癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、胰腺癌和乳腺癌等[3―5]。但臨床實踐顯示，吉西他濱的治療指數(shù)較窄，在殺滅腫瘤細胞的同時可對正常細胞造成較大損傷，從而導致藥物不良反應(yīng)（adversedrugreaction，ADR）發(fā)生，其常見的ADR有惡心、嘔吐、轉(zhuǎn)氨酶升高、皮疹、瘙癢、血小板減少、白細胞減少、中性粒細胞減少、輕度至中度骨髓抑制等[6]。2021年，吉西他濱被納入第五批國家藥品集中帶量采購（以下簡稱“集采”）名單。集采吉西他濱雖通過了一致性評價，但其安全性和有效性尚不明確。本研究擬對國家ADR監(jiān)測系統(tǒng)內(nèi)蒙古自治區(qū)監(jiān)測中心數(shù)據(jù)庫中吉西他濱（內(nèi)蒙古集采中選品種）致ADR的病例報告進行統(tǒng)計和危險因素分析，以期為吉西他濱的臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

基于國家ADR監(jiān)測系統(tǒng)，檢索內(nèi)蒙古自治區(qū)監(jiān)測中心數(shù)據(jù)庫，收集2022年1月－2023年12月接受集采吉西他濱治療并發(fā)生ADR的病例報告數(shù)據(jù)。注射用鹽酸吉西他濱（商品名澤菲，江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司），包括2個品規(guī)，分別為0.2g（以C9H11F2N3O4計，國藥準字H20030104）和1.0g（以C9H11F2N3O4計，國藥準字H20030105）。納入標準包括：接受吉西他濱治療；病歷信息記錄完整；ADR關(guān)聯(lián)性評價為“可能”“很可能”“肯定”。排除標準為：重復報告的病例。

1.2 方法

采用回顧性研究方法，收集患者的性別、年齡、藥物劑量、聯(lián)用藥物情況、原患惡性腫瘤、累及系統(tǒng)/器官、臨床表現(xiàn)、轉(zhuǎn)歸、合理用藥等信息，并根據(jù)《不良事件通用術(shù)語標準（CTCAE）》5.0版進行嚴重程度分級，分為1～5級[7]。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS25.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以例數(shù)和率表示，采用χ2檢驗；對骨髓抑制、白細胞減少、血小板減少、中性粒細胞減少、肝功能異常患者的性別、年齡、聯(lián)用抗腫瘤藥物、原患惡性腫瘤及藥物劑量等進行單因素分析；對單因素分析中差異有統(tǒng)計學意義的因素進行多因素Logistic回歸分析。以相對危險度（relativerisk，RR）及其95%置信區(qū)間（confidenceinterval，CI）為統(tǒng)計效應(yīng)量。檢驗水準α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共收集到接受吉西他濱治療后發(fā)生ADR的病例報告315份（315例患者），全部來自醫(yī)療機構(gòu)（占100%）。其中，男性185例（58.73%）、女性130例（41.27%），男女比例為1.42∶1；患者年齡為（61.17±9.13）歲；聯(lián)用與未聯(lián)用其他抗腫瘤藥物患者比例為1.60∶1；＜1250mg、1250～1500mg、＞1500mg3種藥物劑量的患者比例為1∶1.02∶1.48；原患惡性腫瘤以胰腺癌最多（23.17%）。結(jié)果見表1。

聯(lián)合使用吉西他濱化療的患者中，單藥聯(lián)合方案包括聯(lián)合鉑類（順鉑/卡鉑/奧沙利鉑/洛鉑/奈達鉑）、聯(lián)合紫杉醇類藥物（紫杉醇/白蛋白結(jié)合型紫杉醇）及聯(lián)合新型抗腫瘤藥物（貝伐珠單抗/信迪利單抗/替雷利珠單抗/曲妥珠單抗）等。部分患者的化療方案聯(lián)合使用2種或3種抗腫瘤藥物。有194例患者聯(lián)用抗腫瘤藥物（占61.59%），其中聯(lián)用鉑類藥物的ADR發(fā)生率最高（117例，占37.14%），其次為聯(lián)用紫杉醇類藥物（51例，占16.19%）。

2.2 ADR報告分析

2.2.1 ADR主要累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)

315例患者中，109例患者（34.60%）發(fā)生2種及以上ADR，共發(fā)生471例次ADR。累及系統(tǒng)/器官以血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)為主，其中骨髓抑制和白細胞減少發(fā)生例次均為78例次。結(jié)果見表2。

2.2.2 ADR嚴重程度分級

使用吉西他濱化療患者的ADR嚴重程度分級以1～2級為主，未出現(xiàn)5級ADR。結(jié)果見表3。

2.2.3 ADR對原患惡性腫瘤的影響及患者轉(zhuǎn)歸情況

ADR對大部分原患惡性腫瘤的影響不明顯（213例，占67.62%），病程延長94例（占29.84%），病情加重8例（占2.54%）。大部分發(fā)生ADR的患者轉(zhuǎn)歸情況良好（284例，占90.16%），未好轉(zhuǎn)13例（4.13%），不詳18例（5.71%）。

2.3 吉西他濱致ADR的單因素分析結(jié)果

單因素分析結(jié)果顯示，女性患者發(fā)生白細胞減少、肝功能異常比例顯著高于男性患者（P＝0.009、0.022）；聯(lián)用抗腫瘤藥物患者發(fā)生骨髓抑制、中性粒細胞減少的患者比例顯著高于未聯(lián)用抗腫瘤藥物者（P＝0.008、0.012）；不同藥物劑量組間白細胞減少患者的比例差異有統(tǒng)計學意義（P＝0.002）。結(jié)果見表4。

2.4 吉西他濱致ADR的多因素Logistic回歸分析結(jié)果

對單因素分析中差異有統(tǒng)計學意義的因素進行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，聯(lián)用抗腫瘤藥物是骨髓抑制及中性粒細胞減少的危險因素（RR＝2.154，95%CI為1.218～3.807，P＝0.008；RR＝3.099，95%CI為1.240～7.744，P＝0.016）；患者的性別（女性）是白細胞減少及肝功能異常的危險因素（RR＝0.508，95%CI為0.302～0.853，P＝0.010；RR＝0.301，95%CI為0.102～0.887，P＝0.029）。結(jié)果見表5。

2.5 吉西他濱的用藥合理性

吉西他濱藥品說明書中適應(yīng)證為：局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌、局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌，以及吉西他濱聯(lián)合紫杉醇經(jīng)輔助/新輔助化療后復發(fā)、無法手術(shù)、局部復發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。315例患者中，符合說明書適應(yīng)證用藥的有143例（占45.40%），超說明書用藥的有172例（占54.60%）。其中，超說明書用藥前3位的原患惡性腫瘤為膀胱癌（31例，占18.02%）、膽管癌（31例，占18.02%）和卵巢癌（21例，占12.21%）。

3 討論

3.1 ADR基本情況

吉西他濱的藥品說明書中記載的ADR主要為惡心（伴或不伴嘔吐）及肝功能異常。本研究結(jié)果顯示，吉西他濱致ADR以血液系統(tǒng)及消化系統(tǒng)為主，ADR嚴重程度分級以1～2級為主，未出現(xiàn)5級ADR，大部分ADR轉(zhuǎn)歸情況良好。315例患者中，男性多于女性，男女比例為1.42∶1，與李伯妍等[8]、邱爽等[9]的研究結(jié)果一致；同時，吉西他濱致ADR可發(fā)生于任何年齡。

3.2 聯(lián)用抗腫瘤藥物與ADR的相關(guān)性

抗腫瘤藥物的作用機制是對高增殖細胞的無選擇性抑制，大部分抗腫瘤藥物都具有骨髓抑制作用。由于多藥聯(lián)合使用，其毒副反應(yīng)也往往會加劇，因此聯(lián)用抗腫瘤藥物很大程度上會增加患者骨髓抑制的發(fā)生風險[10]。本研究結(jié)果顯示，吉西他濱致血液系統(tǒng)ADR的發(fā)生例次最高（47.98%），其中以骨髓抑制、白細胞減少、中性粒細胞減少、血小板減少較為常見，與Wang等[11]研究結(jié)果一致。本研究中，有78例次患者發(fā)生骨髓抑制，聯(lián)用抗腫瘤藥物發(fā)生骨髓抑制的患者占比（29.90%）顯著高于單藥化療患者（16.53%），表明聯(lián)用抗腫瘤藥物更易發(fā)生骨髓抑制，與以往研究一致[10]。本研究中，聯(lián)用抗腫瘤藥物的患者達194例，其中與鉑類藥物聯(lián)用的ADR發(fā)生率最高（37.14%），其次是與紫杉醇類藥物聯(lián)用（16.19%）。鉑類藥物常見的ADR有骨髓抑制、白細胞減少、血小板減少、過敏反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)，紫杉醇類藥物常見的ADR有骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、過敏反應(yīng)等，這兩類藥物均具有明顯的骨髓抑制作用[12―13]。這可能是吉西他濱聯(lián)用紫杉醇或鉑類藥物等引發(fā)了嚴重骨髓抑制，與姚囡囡等[14]研究結(jié)果一致。骨髓抑制是紫杉醇類藥物最常見的ADR，主要表現(xiàn)為中性粒細胞減少、血小板減少和紅細胞減少，其與吉西他濱聯(lián)用會增加患者中性粒細胞減少的發(fā)生風險[13]。因此，在吉西他濱聯(lián)合其他藥物治療時，應(yīng)實現(xiàn)個體化給藥，并及時根據(jù)患者的情況調(diào)整劑量；同時，臨床需在治療期間嚴格監(jiān)測患者血常規(guī)和相關(guān)生化指標，加強對骨髓抑制、中性粒細胞減少等ADR的監(jiān)測，保證患者的用藥安全。

3.3 性別與ADR的相關(guān)性

本研究的16例肝功能異?；颊咧?，女性11例、男性5例，男女比例為1∶2.2，患者的性別（女性）是吉西他濱致肝功能異常的危險因素（RR＝0.301，95%CI為0.102～0.887，P＝0.029）。有研究顯示，女性發(fā)生ADR的風險幾乎是男性的2倍[15]；另有研究表明，女性患者是發(fā)生肝功能異常的獨立危險因素[16]。吉西他濱引起肝功能異常存在性別差異，具體原因尚不明確，可能由多種因素引起：男女性激素水平的差異及體脂比例的不同可能會影響藥物在體內(nèi)的藥代動力學過程，進而影響藥物的血藥濃度，最終引起ADR的發(fā)生差異[17]；女性圍產(chǎn)期、月經(jīng)期因內(nèi)分泌變化對藥物更敏感，發(fā)生ADR的可能性更高；女性比男性更有可能服用較多的藥物，可能會進一步增加肝功能異常的發(fā)生風險[18]。因此，臨床上女性患者使用吉西他濱化療后應(yīng)當密切監(jiān)測肝功能，重視肝功能指標的異常，必要時暫停用藥，避免患者肝功能惡化。

3.4 吉西他濱的超說明書使用情況

除吉西他濱藥品說明書中限于非小細胞肺癌、胰腺癌及乳腺癌的適應(yīng)證之外，其余惡性腫瘤用藥均為超說明書用藥。超說明書用藥是指藥品使用的適應(yīng)證、劑量、療程、途徑或人群等超出國家藥品監(jiān)督管理局批準的說明書范圍[19]。因腫瘤治療的特殊性，超說明書使用抗腫瘤藥物較為常見。本研究的超說明書用藥患者中，膀胱癌、膽管癌和卵巢癌位居前3位?！栋螂装┰\療指南（2022年版）》提出，吉西他濱聯(lián)合順鉑用于能耐受順鉑的轉(zhuǎn)移性膀胱尿路上皮癌患者的一線治療方案[20]?！堵殉舶┰\療指南（2022年版）》提出，卡鉑或順鉑聯(lián)合吉西他濱可用于卵巢癌復發(fā)后或一線化療中進展者的二線化療，有效率為30%～80%[21]。在吉西他濱主要的超說明書用藥中，大部分疾病的證據(jù)較充足，使用方法基本符合診療指南和診療規(guī)范要求[22]，然而超說明書用藥不受法律保護，風險較大，應(yīng)在完善患者知情同意手續(xù)的基礎(chǔ)上使用。建議醫(yī)療機構(gòu)加強對抗腫瘤藥物醫(yī)囑的審核力度，從而促進規(guī)范用藥；臨床在應(yīng)用吉西他濱治療上述超說明書疾病時需進一步關(guān)注安全性和有效性，及時總結(jié)用藥經(jīng)驗，為臨床用藥提供更多證據(jù)。

3.5 研究局限性

本研究存在一定的局限性：（1）病歷中對惡心、嘔吐或皮疹和瘙癢的主觀描述可能有發(fā)生過程描述不完整或?qū)DR信息記錄不全的情況，從而導致ADR納入不完全；（2）納入的病例數(shù)量有限。后續(xù)將規(guī)范記錄，通過多中心大樣本研究，重點對集采吉西他濱與原研藥的治療效果和不良反應(yīng)進行對比研究。

綜上所述，內(nèi)蒙古地區(qū)吉西他濱致ADR發(fā)生以血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)為主，ADR嚴重程度分級主要為1～2級，且大部分ADR轉(zhuǎn)歸情況良好。性別（女性）和聯(lián)合用藥是吉西他濱致ADR發(fā)生的危險因素。在使用吉西他濱期間，臨床需密切關(guān)注患者的血常規(guī)及肝功能指標等，一旦發(fā)生ADR，應(yīng)積極采取干預(yù)措施，最大程度降低用藥風險，提高用藥安全性。