關(guān)鍵詞互隔鏈格孢菌；真菌感染；腎移植；藥學監(jiān)護

真菌子囊菌門、座囊菌綱、孢腔菌科的鏈格孢屬在自然界中廣泛分布，是土壤、植物、食物中常見的腐生菌，與人類過敏性疾病密切相關(guān)，可誘發(fā)支氣管哮喘、過敏性鼻炎、特異性皮炎等[1]。互隔鏈格孢菌是鏈格孢屬中少數(shù)可引起人類感染的真菌之一，可引發(fā)皮膚感染、角膜炎和鼻竇炎，還可導致少見的腹膜炎、骨髓炎和肺炎，感染常發(fā)生在免疫抑制人群[2―3]。由互隔鏈格孢菌引起的肺部感染較為罕見，目前尚無權(quán)威指南提供其診斷、臨床特征和治療方案的參考?，F(xiàn)有的病例報告表明，患者的臨床表現(xiàn)多樣，不同個體對治療藥物的反應和療效存在顯著差異，特別是對于接受器官移植的患者，臨床藥物管理的經(jīng)驗尤其匱乏。本文通過報道1例腎移植術(shù)后患者感染互隔鏈格孢菌致肺部感染的案例，詳細闡述了臨床藥師如何通過文獻檢索參與抗感染治療的過程，旨在為該類患者的臨床診斷、抗感染治療方案制定以及藥學監(jiān)護提供參考。

1 病例資料

患者，男，55歲，體重74kg，體表面積24.7kg/m2。患者2023年12月4日無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽咳痰、痰呈白色黏痰，伴咽部疼痛，無發(fā)熱，無尿急、尿頻，尿量正常；外院查胸部CT未見炎性病變，診斷為支氣管哮喘，予以布地奈德福莫特羅吸入粉霧劑（Ⅱ）、羧甲司坦口服溶液治療。12月5日，患者感畏寒，發(fā)熱，體溫最高38.6℃，再次外院就診查肺炎支原體抗體陰性，服用對乙酰氨基酚治療3d，發(fā)熱癥狀緩解，咳嗽癥狀較前加重。12月8日，患者再次外院就診，外院給予莫西沙星片（0.4g，qd，口服），體溫未見好轉(zhuǎn)，為求進一步診治，因“咳嗽咳痰6d，發(fā)熱5d”于2023年12月10日入天津市第一中心醫(yī)院（簡稱“我院”）就診。

既往病史：患者8年前因“尿毒癥”在我院行非親屬腎移植術(shù)，術(shù)后恢復順利，無移植腎排斥反應；目前給予他克莫司膠囊（2mg，q12h，口服）+嗎替麥考酚酯片（500mg，q12h，口服）+醋酸潑尼松片（5mg，qd，口服）三聯(lián)免疫抑制治療，術(shù)后血肌酐維持在150μmol/L左右?；颊吒哐獕翰∈?7年，目前口服非洛地平緩釋片（5mg，qd，口服）+沙庫巴曲纈沙坦鈉片（100mg，q12h，口服）治療，血壓控制良好。

患者入院查體：體溫38.4℃，呼吸21次/min，心率115次/min，血壓108/78mmHg（1mmHg＝0.133kPa），神志清醒，咳嗽明顯，扁桃體無腫大及膿性分泌物，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，眼瞼結(jié)膜略蒼白，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音，心音正常，心律齊，腹部平軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未觸及，墨菲征（Murphy’s征）陰性，雙腎區(qū)無叩擊痛，雙下肢無水腫。患者輔助檢查（12月10日急診）：白細胞（whitebloodcell，WBC）5.87×109L－1，中性粒細胞百分比（neutrophilratio，NEUT%）63.6%，淋巴細胞1.28×109L－1，紅細胞2.55×1012L－1，血紅蛋白129g/L，血小板計數(shù)210×109L－1；天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartatetransaminase，AST）19.80U/L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alaninetransaminase，ALT）16.20U/L；血肌酐172.9μmol/L；他克莫司血藥濃度4.8ng/mL。

患者入院診斷：（1）發(fā)熱待查；（2）異體腎移植狀態(tài)；（3）高血壓；（4）腎性貧血；（5）腎性骨病。

2 主要治療過程

2023年12月11日（入院第1天），患者體溫最高38.4℃，咳嗽劇烈，發(fā)作時伴有缺氧不適，WBC8.68×109L－1，NEUT%65.8%，血肌酐217.6μmol/L，C反應蛋白（C-reactiveprotein，CRP）32.03mg/L，血小板壓積（plateletcrit，PCT）0.096ng/mL，他克莫司血藥濃度8.5ng/mL，甲、乙流感病毒抗原陰性。醫(yī)生給予患者注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（4.5g，q12h，靜脈滴注）抗感染。

入院第2天，患者仍發(fā)熱，體溫最高38.9℃，咳嗽伴一過性意識喪失，COVID-19核酸檢測陰性，肺炎支原體抗體陰性，真菌監(jiān)測G試驗陰性。胸部CT：左肺及右肺下葉可見斑片狀磨玻璃密度影及高密度影。臨床藥師建議醫(yī)生停用注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉，改用鹽酸莫西沙星注射液（0.4g，qd，靜脈滴注），并抽取患者血液送病原微生物高通量基因檢測（next-generationsequencingtechnology，NGS）。醫(yī)生采納臨床藥師的建議。

入院第3天，患者體溫最高39.1℃，仍伴有咳嗽。

實驗室檢查：WBC6.51×109L－1，NEUT%63.6%，CRP63.50mg/L，PCT0.087ng/mL，T淋巴細胞斑點試驗（T-cellspottest，T-spot）陰性，痰培養(yǎng)陰性。當天晚上，患者血NGS結(jié)果顯示，人腺病毒21型序列數(shù)10，互隔鏈格孢菌序列數(shù)7，鮑曼不動桿菌序列數(shù)3，嗜肺軍團菌序列數(shù)2。醫(yī)生加用注射用更昔洛韋（0.25g，qd，靜脈滴注）抗病毒。

入院第4天，患者體溫繼續(xù)上升，最高39.3℃，醫(yī)生詢問臨床藥師如何調(diào)整抗感染方案。臨床藥師結(jié)合患者現(xiàn)有治療情況及實驗室檢查結(jié)果，建議抗感染治療方案更改為口服伏立康唑片（負荷劑量400mg，q12h；維持劑量200mg，q12h）、鹽酸莫西沙星片（0.4g，qd，口服繼續(xù)服用滿14d）和他克莫司片（減量至0.5mg，q12h，口服），停用注射用更昔洛韋，同時還建議用藥3d后復查他克莫司及伏立康唑的血藥濃度。醫(yī)生采納臨床藥師建議。

入院第7天，患者體溫明顯下降，最高37.2℃，咳嗽明顯好轉(zhuǎn)，伏立康唑血藥谷濃度0.9mg/L，他克莫司血藥濃度7.3ng/mL。

入院第11天，患者體溫已恢復4d，偶有咳嗽，無其他不適。醫(yī)生準予出院?；颊叱鲈涸\斷：（1）肺部感染；（2）咳嗽；（3）異體腎移植狀態(tài)；（4）高血壓；（5）腎性貧血；（6）腎性骨病。臨床藥師囑患者出院后需繼續(xù)服用伏立康唑片（200mg，q12h）1個月進行抗感染治療，不可隨意停用或者調(diào)整劑量；定期監(jiān)測肝功能、肺CT，關(guān)注是否有幻覺、視覺損害等不良反應，如有不適，應及時就醫(yī)。

患者出院1個月后隨訪，這期間未再發(fā)熱，偶有陣發(fā)頓咳，AST16.8U/L，ALT18.2U/L，復查肺泡灌洗液NGS顯示未檢出互隔鏈格孢菌，肺CT顯示既往病灶已消失。醫(yī)生囑患者停用伏立康唑。

3 分析與討論

3.1 導致患者發(fā)熱的病原菌評估

入院第1天，醫(yī)生根據(jù)患者的臨床癥狀和檢查結(jié)果考慮其肺部感染可能性大，經(jīng)驗性給予注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉治療，1d后患者體溫繼續(xù)上升，咳嗽未緩解。臨床藥師考慮到患者臨床表現(xiàn)以咳嗽為主，結(jié)合其入院第2天的肺CT結(jié)果有磨玻璃表現(xiàn)，加之住院時正是支原體肺炎流行期，雖然患者入院復查肺炎支原體抗體為陰性，然而由于該檢查存在一定的滯后性，故建議改用鹽酸莫西沙星注射液治療支原體感染。但是患者治療2d后體溫仍繼續(xù)升高。

入院第3天，患者的血NGS顯示人腺病毒21型序列數(shù)10，互隔鏈格孢菌序列數(shù)7，鮑曼不動桿菌序列數(shù)3，嗜肺軍團菌序列數(shù)2。臨床藥師根據(jù)患者藥物治療反應及實驗室檢查結(jié)果對NGS報告進行分析。人腺病毒感染一般為自限性疾病，但也可能引發(fā)肺炎。1項前瞻性研究比較了呼吸道病毒在兒童和成人社區(qū)獲得性肺炎中的致病率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腺病毒僅與＜2歲兒童的肺炎相關(guān)[4]。對于實體器官移植患者，人腺病毒感染在兒童中的感染率較高，一般表現(xiàn)為無癥狀的病毒血癥，易攻擊移植器官，例如腎移植受者可表現(xiàn)為出血性膀胱炎和腎小管間質(zhì)性腎炎，但對于腎移植患者也有肺部播散感染的可能，臨床表現(xiàn)為伴低氧血癥的重癥肺炎[5]。本文患者無低氧血癥，從癥狀考慮其為腺病毒血癥的可能性更大。對于腎移植患者，人腺病毒感染的治療主要是支持治療和減少免疫抑制[5]。臨床藥師查詢文獻發(fā)現(xiàn)，僅有一些體外數(shù)據(jù)顯示，更昔洛韋對腺病毒有活性[6]，缺乏臨床應用證據(jù)，所以建議停用該藥。

鮑曼不動桿菌為人體共生菌，NGS不排除有污染或者假陽性的可能。本文患者既往無重癥監(jiān)護病房住院史及長期抗菌藥物使用史，無鮑曼不動桿菌感染風險，加之患者住院期間的WBC、NEUT%均處于正常范圍，PCT0.096ng/mL。臨床藥師根據(jù)《降鈣素原指導抗菌藥物臨床合理應用專家共識》“對于疑似為下呼吸道感染的患者，當PCT≥0.25ng/mL時提示細菌感染的可能性高”[7]，認為該患者細菌感染的可能性低，NGS中檢出鮑曼不動桿菌不排除是環(huán)境的污染菌。

軍團菌不屬于人體正常的菌群，接受免疫抑制治療是其感染的重要危險因素，而莫西沙星對軍團菌肺炎的治療效果較好[8]。軍團菌感染的臨床癥狀因人而異，可表現(xiàn)為無癥狀，也可引起重癥肺炎。有研究發(fā)現(xiàn)，軍團菌肺炎患者的PCT會有一定程度升高[9]。本文患者使用莫西沙星3d后發(fā)熱與咳嗽癥狀均繼續(xù)加重。臨床藥師結(jié)合患者的臨床癥狀、治療效果和血NGS結(jié)果，認為不能排除存在軍團菌感染可能，更可能是無癥狀感染。

互隔鏈格孢菌是人類常見的過敏原，引起全身感染較少。有研究認為，互隔鏈格孢菌感染的危險因素包括血液系統(tǒng)惡性腫瘤、糖尿病、獲得性免疫抑制或長期使用皮質(zhì)類固醇，以及從事農(nóng)業(yè)、園藝工作等[10]。本文患者因腎移植術(shù)后長期服用激素，自訴喜愛養(yǎng)花，家中花植較多，有植物長期接觸史，具有互隔鏈格孢菌感染的危險因素?；ジ翩湼矜呔腥驹\斷主要依據(jù)感染部位的微生物培養(yǎng)和組織病理學檢查，目前基因檢測也是重要手段。G試驗和GM試驗是臨床常用的真菌檢測方法。有文獻顯示，鏈格孢菌感染可以使G試驗的1，3-β-D-葡聚糖升高[11]；但也有研究分析了室內(nèi)灰塵中真菌與1，3-β-D-葡聚糖的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，鏈格孢菌與1，3-β-D-葡聚糖含量的相關(guān)性無統(tǒng)計學意義[12]。因此，G試驗陽性結(jié)果對診斷鏈格孢菌感染可能有幫助，但G試驗陰性結(jié)果也不能排除鏈格孢菌感染的可能。GM試驗對互隔鏈格孢菌檢測意義不大[13]。臨床藥師以“alternariaalternata”“l(fā)ung”為關(guān)鍵詞檢索了PubMed自建庫起至2024年7月報道的互隔鏈格孢菌肺部感染的病例，發(fā)現(xiàn)僅有4篇報道（表1），其中1篇為皮膚感染繼發(fā)肺部感染，由此可見互隔鏈格孢菌導致肺部感染的文獻較少。從已報道的病例中發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性互隔鏈格孢菌肺部感染的臨床表現(xiàn)均伴有呼吸道或皮膚過敏反應。本文患者自發(fā)病以來咳嗽劇烈，發(fā)作時伴有缺氧不適，不排除為呼吸道過敏；肺CT示磨玻璃改變，這也與表1中的報道相似。因此結(jié)合患者臨床表現(xiàn)、血NGS結(jié)果，臨床藥師認為患者可能為互隔鏈格孢菌導致的呼吸道過敏后繼發(fā)肺部感染，現(xiàn)有證據(jù)不能排除軍團菌和腺病毒感染，但從臨床表現(xiàn)看二者不是導致患者發(fā)熱的主要原因。

3.2 患者抗感染治療方案的調(diào)整

互隔鏈格孢菌感染報道較少，缺乏臨床試驗，其最佳治療策略尚不清楚。González[18]對30株互隔鏈格孢菌進行體外藥敏試驗，比較了兩性霉素B和三唑類抗真菌藥物對互隔鏈格孢菌的體外活性，結(jié)果顯示，氟康唑的最低抑菌濃度（minimuminhibitoryconcentration，MIC）（MIC幾何平均值23.2mg/L）最大，伏立康唑（MIC幾何平均值0.35mg/L）和泊沙康唑（MIC幾何平均值0.42mg/L）的MIC較低，其余藥物的MIC相近。Alastruey-izquierdo等[19]對19株互隔鏈格孢菌進行藥敏試驗，結(jié)果顯示，棘白菌素類藥物在體外對于互隔鏈格孢菌也具有良好活性，其中阿尼芬凈的MIC最低，卡泊芬凈的MIC相對較高；三唑類抗真菌藥物中泊沙康唑的MIC相對較低；伏立康唑和伊曲康唑的MIC有一定變異度，有高MIC菌株存在。有研究發(fā)現(xiàn)，互隔鏈格孢菌對于兩性霉素B、泊沙康唑也存在高MIC菌株[20]。臨床藥師從上述報道的體外藥敏試驗結(jié)果中發(fā)現(xiàn)，互隔鏈格孢菌對除氟康唑外的其他三唑類抗真菌藥物、兩性霉素B和棘白菌素類藥物均具有一定活性，部分藥物敏感性在不同研究中存在差異，這可能與納入菌種數(shù)少有關(guān)。

已報道的互隔鏈格孢菌感染患者中，兩性霉素B、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑和艾沙康唑均有成功治療的報道[11，17]，三唑類抗真菌藥物中伏立康唑應用最為廣泛，氟康唑臨床治療失敗率高，泊沙康唑和艾沙康唑因上市時間較短而報道較少，而棘白菌素類藥物因無口服劑型，臨床報道也較少。目前暫無頭對頭研究證實哪種藥物治療互隔鏈格孢菌感染的效果最佳。結(jié)合現(xiàn)有體外藥敏和臨床報道，對于互隔鏈格孢菌感染，伏立康唑治療有效的證據(jù)最多，雖然有個別體外試驗顯示，可能存在伏立康唑高MIC菌株，但臨床意義不明[19]；泊沙康唑的MIC最低，且已有臨床治療有效的報道，故臨床藥師建議伏立康唑作為治療的首選方案，泊沙康唑作為治療的備選方案。

針對互隔鏈格孢菌感染的最佳治療療程目前沒有權(quán)威推薦。已發(fā)表的文獻中，治療療程需考慮患者感染部位，以及是否有播散灶等因素，最短使用14d，最長可達數(shù)年[11，16―17]。有報道指出，接受短期抗真菌治療的患者可能會出現(xiàn)復發(fā)的情況，而接受6個月及以上長期抗真菌治療患者的復發(fā)風險較低[17]。此外也有文獻建議抗真菌治療應在感染相關(guān)癥狀消退后延長治療至少1個月[21]。結(jié)合文獻，臨床藥師考慮本文患者為腎移植術(shù)后，長期服用他克莫司，肝功能正常，伏立康唑相較泊沙康唑?qū)毎豍4503A4抑制作用弱，因此建議給予患者口服伏立康唑片抗真菌，負荷劑量400mg，q12h，維持劑量200mg，q12h。由于患者不能排除軍團菌和腺病毒感染可能，臨床藥師建議口服鹽酸莫西沙星片0.4g，qd，連用14d，對更昔洛韋因抗病毒證據(jù)不足建議停用。醫(yī)生采納臨床藥師的建議。患者在服用伏立康唑7d后未再出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，治療期間未出現(xiàn)任何不良反應，病情穩(wěn)定后出院。鑒于患者發(fā)熱和咳嗽癥狀顯著改善，臨床藥師建議患者出院后繼續(xù)服用伏立康唑1個月，并定期進行肺部CT復查，根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)來決定是否需要調(diào)整抗真菌治療方案。

3.3 患者治療方案的藥學監(jiān)護

伏立康唑是細胞色素P4503A4的底物及抑制劑，而他克莫司在肝臟和腸道中由細胞色素P4503A4酶代謝，但無酶誘導/抑制作用，兩藥合用可導致他克莫司血藥濃度升高，伏立康唑血藥濃度不受影響。根據(jù)《器官移植受者侵襲性真菌病臨床診療技術(shù)規(guī)范（2019版）》，初始使用三唑類抗真菌藥物時，可將鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑的劑量在原有基礎(chǔ)上減少1/3～1/2[22]。本文患者為腎移植術(shù)后8年，入院時使用他克莫司膠囊（2mg，q12h，口服），他克莫司血藥濃度偏高（8.5ng/mL），還存在腺病毒等混合感染可能，應減少免疫抑制強度，因此臨床藥師建議可將他克莫司劑量降至0.5mg，q12h，同時監(jiān)測他克莫司血藥濃度。他克莫司劑量調(diào)整后3d，患者復查他克莫司血藥濃度為7.3ng/mL，在腎移植手術(shù)后＞12個月的目標值范圍內(nèi)（4～8ng/mL）。臨床藥師囑患者不可隨意停用或者調(diào)整伏立康唑劑量，以避免引起他克莫司血藥濃度波動，如有不耐受情況，應及時告知醫(yī)生。

此外，臨床藥師還監(jiān)護了患者伏立康唑用藥期間的血藥谷濃度及可能出現(xiàn)的不良反應。對于互隔鏈格孢菌感染目前推薦的特定目標靶值，《伏立康唑個體化用藥指南》認為，伏立康唑抗真菌感染的治療窗為0.5～5mg/L[23]。本文患者在伏立康唑給藥3d后體溫明顯下降，最高37.2℃，咳嗽明顯好轉(zhuǎn)，查伏立康唑血藥谷濃度為0.9mg/L?；颊咴谑褂梅⒖颠?周后門診隨訪肝功能正常（AST16.8U/L，ALT18.2U/L），用藥期間未出現(xiàn)幻覺、視覺損害等不良反應。

4 結(jié)語

互隔鏈格孢菌導致的肺部感染較為罕見，本文報道了臨床藥師參與1例腎移植術(shù)后互隔鏈格孢菌致肺部感染患者的治療過程。對于免疫抑制患者，尤其是同時伴有呼吸道過敏反應時，互隔鏈格孢菌是潛在的肺部感染致病菌，伏立康唑可作為其抗感染治療的首選方案。臨床藥師通過建議根據(jù)伏立康唑血藥谷濃度調(diào)整劑量，為減少復發(fā)風險療程應大于1個月，結(jié)合患者是否有播散灶等情況可適當延長療程，用藥期間應密切監(jiān)測患者肝功能及視覺功能，關(guān)注伏立康唑與免疫抑制劑的相互作用等藥學服務手段，保障了患者的用藥安全。