關(guān)鍵詞抗腫瘤藥物；治療藥物監(jiān)測(cè)；血藥濃度；液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)

盡管惡性腫瘤綜合治療新策略不斷涌現(xiàn)，但抗腫瘤藥物仍然是臨床常用的手段之一[1]。抗腫瘤藥物具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡的作用，存在治療指數(shù)低，安全范圍窄，血藥濃度與藥效、毒性相關(guān)性強(qiáng)等特點(diǎn)[2]；同時(shí)，惡性腫瘤患者的生理病理狀態(tài)（如肥胖、肝腎疾病、心力衰竭、低蛋白血癥等）會(huì)影響抗腫瘤藥物的藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程，從而影響其生物利用度，降低治療效果或增加中毒風(fēng)險(xiǎn)[3]。研究指出，約4%惡性腫瘤患者的死亡與藥物相互作用所致不良反應(yīng)相關(guān)[4]?？梢?jiàn)，臨床在為惡性腫瘤患者制訂給藥方案時(shí)，應(yīng)充分考慮患者個(gè)體和藥物因素，以提高藥物的療效、減少毒副作用。

治療藥物監(jiān)測(cè)（therapeuticdrugmonitoring，TDM）是一種用于患者個(gè)體化藥物治療的臨床方法，可通過(guò)定量分析生物樣品中藥物及其代謝產(chǎn)物的濃度，借助藥代動(dòng)力學(xué)手段，設(shè)計(jì)科學(xué)、合理的給藥方案[5]。TDM的常用檢測(cè)方法主要包括免疫分析法和色譜法，其中液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜（liquidchromatography-tandemmassspectrometry，LC-MS/MS）技術(shù)因具有靈敏度高、特異性強(qiáng)、可同時(shí)檢測(cè)多種化合物、節(jié)省人力和物力成本等特點(diǎn)，而被廣泛應(yīng)用于TDM、生物標(biāo)記物檢測(cè)、食品安全管理、環(huán)境監(jiān)測(cè)等領(lǐng)域[6]。

由于處于不同周期時(shí)相的腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性各有不同，單一藥物難以完全抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，因此抗腫瘤藥物聯(lián)用方案得以在臨床廣泛應(yīng)用。臨床實(shí)踐顯示，西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康和卡培他濱治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療效較好[7]；多西他賽聯(lián)合卡培他濱治療晚期乳腺癌更為經(jīng)濟(jì)、有效[8]；長(zhǎng)春瑞濱與其他化療藥物（如鉑類(lèi)、蒽環(huán)類(lèi)藥物）聯(lián)合使用，可在提高抗腫瘤療效的同時(shí)降低不良反應(yīng)的發(fā)生率[9]。但聯(lián)用方案藥物的暴露量與個(gè)體因素（如基因型、疾病狀態(tài)及耐藥水平）息息相關(guān)，以TDM為依據(jù)制訂個(gè)體化化療劑量，有助于改善惡性腫瘤患者的預(yù)后和生存期[10―11]。因此，本課題組結(jié)合我院臨床可能聯(lián)用的7種一線(xiàn)抗腫瘤藥物（伊立替康、卡培他濱、紫杉醇、多西他賽、他莫昔芬、來(lái)曲唑和甲氨蝶呤），采用LC-MS/MS技術(shù)建立同時(shí)測(cè)定血漿中這7種抗腫瘤藥物濃度的方法，并將其應(yīng)用于臨床，旨在為抗腫瘤藥物的合理使用提供依據(jù)。

1 材料

1.1 主要儀器

本研究所用儀器主要包括ABSCIEXTripleQuadTM4500型LC-MS/MS儀（美國(guó)SCIEX公司）、Milli-QIQ型7000純水機(jī)（德國(guó)Merck公司）、KQ3200V型超聲波清洗器（昆山市超聲儀器有限公司）、SQP型十萬(wàn)分之一天平[賽多利斯科學(xué)儀器（北京）有限公司]等。

1.2 藥品與試劑

伊立替康對(duì)照品（批號(hào)FEW600，純度98%）、卡培他濱對(duì)照品（批號(hào)SSE100，純度99.73%）、紫杉醇對(duì)照品（批號(hào)SSE200，純度99.96%）、多西他賽對(duì)照品（批號(hào)SST500，純度99.96%）、他莫昔芬對(duì)照品（批號(hào)FEW900，純度99.92%）、甲氨蝶呤對(duì)照品（批號(hào)TGH500，純度99.5%）均購(gòu)自上海普飛生物技術(shù)有限公司；來(lái)曲唑?qū)φ掌罚ㄅ?hào)101045-201902，純度99.9%）購(gòu)自中國(guó)食品藥品檢定研究院；多西他賽-d9對(duì)照品（內(nèi)標(biāo)，批號(hào)F0033500，純度95.3%）、卡培他濱-d11對(duì)照品（內(nèi)標(biāo)，批號(hào)4-GHZ-132-1，純度98.7%）、伊立替康-d10對(duì)照品（內(nèi)標(biāo)，批號(hào)F0034468，純度98.0%）、紫杉醇-d5對(duì)照品（內(nèi)標(biāo)，批號(hào)E0028186，純度96.5%）、來(lái)曲唑-d4對(duì)照品（內(nèi)標(biāo)，批號(hào)F0034393，純度99.8%）、甲氨蝶呤-d3對(duì)照品（內(nèi)標(biāo)，批號(hào)F0033926，純度99.9%）、他莫昔芬-d5對(duì)照品（內(nèi)標(biāo)，批號(hào)F0034394，純度99.6%）均購(gòu)自北京曼哈格生物科技有限公司；甲醇、乙腈、甲酸均為色譜純，其余試劑均為分析純或?qū)嶒?yàn)室常用規(guī)格，水為超純水。

1.3 空白血漿

空白血漿由健康者提供。

2 方法與結(jié)果

2.1 溶液的制備

2.1.1 對(duì)照品儲(chǔ)備液

精密稱(chēng)取伊立替康、卡培他濱、紫杉醇、多西他賽、他莫昔芬、來(lái)曲唑和甲氨蝶呤對(duì)照品，用二甲基亞砜（DMSO）溶解，制成上述各成分質(zhì)量濃度分別為7.19、14.29、3.58、5.63、8.24、10.00、8.18mg/mL的單一對(duì)照品儲(chǔ)備液，于－80℃冷藏，備用。

2.1.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)工作溶液及質(zhì)控工作溶液

精密量取上述各單一對(duì)照品儲(chǔ)備液，用甲醇稀釋?zhuān)瞥上盗袧舛鹊臉?biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)工作溶液（伊立替康質(zhì)量濃度分別為100、250、500、1000、5000、20000、50000ng/mL，卡培他濱分別為1000、2500、5000、10000、50000、200000、500000ng/mL，紫杉醇分別為100、250、500、1000、5000、20000、50000ng/mL，多西他賽分別為50、125、250、500、2500、10000、25000ng/mL，他莫昔芬分別為50、125、250、500、2500、10000、25000ng/mL，來(lái)曲唑分別為50、125、250、500、2500、10000、25000ng/mL，甲氨蝶呤分別為500、1250、2500、5000、25000、100000、250000ng/mL）和質(zhì)控工作溶液（伊立替康質(zhì)量濃度分別為300、3000、40000ng/mL，卡培他濱分別為3000、30000、400000ng/mL，紫杉醇分別為300、3000、40000ng/mL，多西他賽分別為150、1500、20000ng/mL，他莫昔芬分別為150、1500、20000ng/mL，來(lái)曲唑分別為150、1500、20000ng/mL，甲氨蝶呤分別為1500、150000、200000ng/mL）。

2.1.3 標(biāo)準(zhǔn)血漿樣品溶液和質(zhì)控血漿樣品溶液

精密量取“2.1.2”項(xiàng)下標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)工作溶液10μL，加入空白血漿490μL，制成伊立替康質(zhì)量濃度分別為2、5、10、20、100、400、1000ng/mL，卡培他濱分別為20、50、100、200、1000、4000、10000ng/mL，紫杉醇分別為2、5、10、20、100、400、1000ng/mL，多西他賽分別為1、2.5、5、10、50、200、500ng/mL，他莫昔芬分別為1、2.5、5、10、50、200、500ng/mL，來(lái)曲唑分別為1、2.5、5、10、50、200、500ng/mL，甲氨蝶呤分別為10、25、50、100、500、2000、5000ng/mL的標(biāo)準(zhǔn)血漿樣品溶液。精密量取“2.1.2”項(xiàng)下質(zhì)控工作溶液，同法制成伊立替康質(zhì)量濃度分別為6、60、800ng/mL，卡培他濱分別為60、600、8000ng/mL，紫杉醇分別為6、60、800ng/mL，多西他賽分別為3、30、400ng/mL，他莫昔芬分別為3、30、400ng/mL，來(lái)曲唑分別為3、30、400ng/mL，甲氨蝶呤分別為30、300、4000ng/mL的質(zhì)控血漿樣品溶液。以上血漿樣本溶液均于－80℃冷藏，備用。

2.1.4 混合內(nèi)標(biāo)溶液

分別取伊立替康-d10、卡培他濱-d11、紫杉醇-d5、多西他賽-d9、他莫昔芬-d5、來(lái)曲唑-d4、甲氨蝶呤-d3對(duì)照品，用DMSO溶解，制成上述各成分質(zhì)量濃度均為1mg/mL的內(nèi)標(biāo)儲(chǔ)備液。取上述各內(nèi)標(biāo)儲(chǔ)備液，用萃取劑[含0.1%甲酸的甲醇-乙腈混合液（1∶1，V/V）]稀釋?zhuān)瞥筛鞒煞仲|(zhì)量濃度均為10ng/mL的混合內(nèi)標(biāo)溶液，于－20℃冷藏，備用。

2.2 血漿樣本的前處理

取患者血樣，置于乙二胺四乙酸二鉀抗凝管中，以4000r/min離心5min，取血漿，備用。精密量取血漿樣本100μL，置于1.5mL離心管中，加入“2.1.4”項(xiàng)下混合內(nèi)標(biāo)溶液300μL，混合，以2500r/min振蕩混勻5min后，于4℃下以14000r/min離心5min；取上清液100μL，加水100μL稀釋?zhuān)?5℃下混勻10min，再以4000r/min離心5min，取上清液，進(jìn)樣測(cè)定。

2.3 色譜與質(zhì)譜條件

2.3.1 色譜條件

以AgilentEclipsePlusC18（100mm×3.0mm，3.5μm）為色譜柱，以水（含0.1%甲酸和0.04%5mmol/L甲酸銨）為流動(dòng)相A相、乙腈（含0.1%甲酸）為流動(dòng)相B相，進(jìn)行洗脫梯度（0～0.1min，20%B；0.1～1.5min，20%B→40%B；1.5～2.8min，40%B→98%B；2.8～3.8min，98%B；3.8～3.81min，98%B→20%B；3.81～5.5min，20%B）；流速為0.6mL/min；柱溫為40℃；進(jìn)樣量為10μL；分析時(shí)間為5.5min。

2.3.2 質(zhì)譜條件

采用電噴霧離子源（electrosprayionization，ESI）在正、負(fù)離子模式下以多反應(yīng)監(jiān)測(cè)模式（multiplereactionmonitoring，MRM）進(jìn)行掃描；毛細(xì)管電壓為4500～5500V；離子源溫度為550℃；霧化氣壓力為70psi；輔助氣壓力為70psi；氣簾氣壓力為20psi；碰撞氣壓力為6psi。7種抗腫瘤藥物的質(zhì)譜參數(shù)見(jiàn)表1（內(nèi)標(biāo)略）。

2.4 方法學(xué)考察

根據(jù)2020年版《中國(guó)藥典》（四部）“9012生物樣品定量分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則”進(jìn)行方法學(xué)考察。

2.4.1 專(zhuān)屬性

分別取6個(gè)不同來(lái)源的空白血漿，混勻后，取100μL，除不加內(nèi)標(biāo)外，其余按“2.2”項(xiàng)下方法處理，再按“2.3”項(xiàng)下條件進(jìn)樣測(cè)定，記錄色譜圖（圖1A）。取“2.1.2”項(xiàng)下標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)工作溶液（伊立替康、卡培他濱、紫杉醇、多西他賽、他莫昔芬、來(lái)曲唑、甲氨蝶呤的質(zhì)量濃度分別為500、5000、500、250、250、250、2500ng/mL）10μL，加入上述混勻空白血漿90μL，按“2.2”項(xiàng)下方法處理后，再按“2.3”項(xiàng)下條件進(jìn)樣測(cè)定，記錄色譜圖（圖1B）。取某患者服用伊立替康后的血樣，按“2.2”項(xiàng)下方法處理后，再按“2.3”項(xiàng)下條件進(jìn)樣測(cè)定，記錄色譜圖（圖1C）。結(jié)果顯示，在正離子模式下，伊立替康、卡培他濱、紫杉醇、多西他賽、他莫昔芬和甲氨蝶呤的保留時(shí)間分別約為1.5、1.8、2.4、2.3、2.1、1.2min，負(fù)離子模式下來(lái)曲唑的保留時(shí)間約為2min；血漿內(nèi)源性物質(zhì)對(duì)各藥物的測(cè)定不產(chǎn)生干擾，專(zhuān)屬性良好。

2.4.2 線(xiàn)性關(guān)系及定量下限考察

精密量取“2.1.3”項(xiàng)下標(biāo)準(zhǔn)血漿樣品溶液100μL，按“2.2”項(xiàng)下方法處理后，再按“2.3”項(xiàng)下條件進(jìn)樣測(cè)定，記錄峰面積。以待測(cè)物的質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo)（x）、待測(cè)物與內(nèi)標(biāo)的峰面積比值（y）為縱坐標(biāo)，采用加權(quán)最小二乘法（權(quán)重為1/x2）進(jìn)行回歸分析，結(jié)果見(jiàn)表2。以線(xiàn)性范圍的最低點(diǎn)為定量下限，該質(zhì)量濃度下，伊立替康、卡培他濱、紫杉醇、多西他賽、他莫昔芬、來(lái)曲唑和甲氨蝶呤精密度試驗(yàn)的RSD均小于10%，準(zhǔn)確度分別為98.5%、105.00%、100.95%、98.35%、103.56%、101.39%、96.84%（n＝6），符合2020年版《中國(guó)藥典》（四部）的相關(guān)要求。

2.4.3 準(zhǔn)確度和精密度試驗(yàn)

精密量取“2.1.3”項(xiàng)下低、中、高質(zhì)量濃度的質(zhì)控血漿樣品溶液100μL，每個(gè)質(zhì)量濃度平行6份，按“2.2”項(xiàng)下方法處理后，再按“2.3”項(xiàng)下條件進(jìn)樣測(cè)定，考察批內(nèi)精密度；連續(xù)測(cè)定3d，考察批間精密度。準(zhǔn)確度以回收率（測(cè)得值/真實(shí)值×100%）表示。結(jié)果顯示，批內(nèi)精密度的RSD為0.08%～14.86%（n＝6）；批間精密度的RSD為1.51%～11.55%（n＝3），準(zhǔn)確度為89.17%～114.93%（n＝6）。結(jié)果見(jiàn)表3。

2.4.4 基質(zhì)效應(yīng)

取6份不同來(lái)源的空白血漿，按“2.2”項(xiàng)下方法處理后，分別加入“2.1.2”項(xiàng)下低、高質(zhì)量濃度的質(zhì)控工作溶液和“2.1.4”項(xiàng)下混合內(nèi)標(biāo)溶液，每個(gè)質(zhì)量濃度平行6份，按“2.3”項(xiàng)下條件進(jìn)樣測(cè)定，記錄待測(cè)物與內(nèi)標(biāo)的峰面積比值（A）。以甲醇-乙腈混合液（1∶1，V/V）為溶劑，分別加入“2.1.2”項(xiàng)下低、高質(zhì)量濃度的質(zhì)控工作溶液和“2.1.4”項(xiàng)下混合內(nèi)標(biāo)溶液，每個(gè)質(zhì)量濃度平行6份，用水稀釋使終質(zhì)量濃度與前者對(duì)應(yīng)，按“2.2”項(xiàng)下方法處理后，再按“2.3”項(xiàng)下條件進(jìn)樣測(cè)定，記錄待測(cè)物與內(nèi)標(biāo)的峰面積比值（B）。按下式計(jì)算基質(zhì)效應(yīng)：基質(zhì)效應(yīng)（%）＝A/B×100%。結(jié)果顯示，低、高質(zhì)量濃度質(zhì)控樣品的基質(zhì)效應(yīng)為89.89%～119.74%（RSD≤14.89%，n＝6）。

2.4.5 穩(wěn)定性試驗(yàn)

精密量取“2.1.3”項(xiàng)下低、高質(zhì)量濃度的質(zhì)控血漿樣品溶液100μL，每個(gè)質(zhì)量濃度平行6份，分別于25℃放置4h、反復(fù)凍融（－20℃～室溫）3次、4℃下放置24h以及自動(dòng)進(jìn)樣器內(nèi)15℃下放置24h，按“2.2”項(xiàng)下方法處理后，再按“2.3”項(xiàng)下條件進(jìn)樣測(cè)定，考察樣品在上述條件下的穩(wěn)定性。結(jié)果顯示，在上述條件下，7種藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)的RSD為1.98%～14.88%（n＝6）。

2.5 臨床應(yīng)用

2.5.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

患者的納入標(biāo)準(zhǔn)為：（1）年齡＞18歲；（2）診斷為惡性腫瘤；（3）自愿進(jìn)行伊立替康、卡培他濱、紫杉醇、多西他賽、他莫昔芬、來(lái)曲唑和甲氨蝶呤血藥濃度監(jiān)測(cè)者。

患者的排除標(biāo)準(zhǔn)為：（1）入院時(shí)間＜3d者；（2）對(duì)伊立替康、卡培他濱、紫杉醇、多西他賽、他莫昔芬、來(lái)曲唑和甲氨蝶呤過(guò)敏者；（3）妊娠期或哺乳期婦女。

2.5.2 研究對(duì)象

選擇我院2023年12月－2024年4月使用7種一線(xiàn)抗腫瘤藥物的惡性腫瘤患者97例（因使用他莫昔芬、來(lái)曲唑和甲氨蝶呤的患者中無(wú)患者自愿檢測(cè)血藥濃度，故未納入）。其中，男性62例，女性35例；使用伊立替康17例，卡培他濱13例，紫杉醇64例，多西他賽3例；年齡為47～82歲；22例患者的年齡＜60歲，35例患者的年齡60～70歲，40例患者的年齡＞70歲。本研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，受理號(hào)為2023js012、2024ky052。所有患者均簽署了知情同意書(shū)。

2.5.3 用藥方法

鹽酸伊立替康注射液[國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20160578，規(guī)格為15mL∶0.3g（按C33H38N4O6·HCl·3H2O計(jì)），印度PfizerAustraliaPtyLtd]0.3g，靜脈滴注30～90min，每2周重復(fù)1次；卡培他濱片（國(guó)藥準(zhǔn)字H20133361，規(guī)格為0.5g，齊魯制藥有限公司）0.5g，每天2次，口服，連用2周后停藥1周；注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）（國(guó)藥準(zhǔn)字H20183378，規(guī)格100mg，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司）0.3g，靜脈滴注30min，每3周1次；多西他賽注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字H20020543，規(guī)格為0.5mL∶20mg，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司）60mg，靜脈滴注，每3周1次。

2.5.4 采樣及血藥濃度檢測(cè)結(jié)果

服用伊立替康的患者于靜脈滴注后1.5h采集外周靜脈血，服用卡培他濱的患者于給藥后2h采集外周靜脈血，服用紫杉醇的患者于靜脈滴注后18～30h內(nèi)任一時(shí)間點(diǎn)采集外周靜脈血，服用多西他賽的患者于靜脈滴注結(jié)束后30～60min內(nèi)采集外周靜脈血。取上述血樣，按“2.2”項(xiàng)下方法處理后，再按“2.3”項(xiàng)下條件進(jìn)樣測(cè)定，記錄峰面積，按內(nèi)標(biāo)法計(jì)算血藥濃度。結(jié)果顯示，伊立替康的平均血藥濃度為704.09ng/mL，卡培他濱為909.40ng/mL，紫杉醇為36.45ng/mL，多西他賽為150.43ng/mL，且患者個(gè)體間差異較大，變異系數(shù)（coefficientofvariation，CV）分別為25.24%、62.65%、122.69%、92.27%。結(jié)果見(jiàn)圖2。

3 討論

3.1 檢測(cè)方法的選擇

本研究建立了同時(shí)測(cè)定伊立替康、卡培他濱、紫杉醇、多西他賽、他莫昔芬、甲氨蝶呤和來(lái)曲唑7種抗腫瘤藥物血藥濃度的LC-MS/MS檢測(cè)方法。盡管目前酶聯(lián)免疫法在TDM中的應(yīng)用更為廣泛，但受試劑盒品種和檢測(cè)成本的限制，無(wú)法實(shí)現(xiàn)上述7種藥物血藥濃度的同時(shí)檢測(cè)。而LC-MS/MS可同時(shí)檢測(cè)多種藥物濃度，具有高靈敏度、高選擇性、高通量等優(yōu)勢(shì)[12―14]。本研究所建方法操作簡(jiǎn)單，能在5.5min內(nèi)完成對(duì)7種藥物的同時(shí)定量，極大地提高了檢測(cè)效率，降低了檢測(cè)成本，且方法學(xué)考察結(jié)果顯示，該法線(xiàn)性、準(zhǔn)確度、精密度、穩(wěn)定性等均能滿(mǎn)足2020年版《中國(guó)藥典》（四部）的相關(guān)要求。

3.2 方法學(xué)優(yōu)化

本研究選擇了7種抗腫瘤藥物對(duì)應(yīng)的氘代同位素作為內(nèi)標(biāo)，7種待測(cè)物與內(nèi)標(biāo)的理化性質(zhì)相似，一方面可消除儀器檢測(cè)的誤差，另一方面可最大程度地消除基質(zhì)效應(yīng)[15]。常用的生物樣本前處理方法包括固相萃取法、液液萃取法和直接蛋白沉淀法，本研究采用了有機(jī)溶劑直接沉淀蛋白的方式，通過(guò)預(yù)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，以含0.1%甲酸的甲醇-乙腈混合液（1∶1，V/V）為沉淀劑，不僅可以有效沉淀蛋白，而且能保證色譜峰分離度良好，從而有助于提高檢測(cè)靈敏度。此外，通過(guò)在流動(dòng)相中添加甲酸銨和甲酸，可增強(qiáng)待測(cè)物的離子化效率；采用梯度洗脫程序可提高待測(cè)物的分離度，改善色譜峰峰形，縮短分析時(shí)間。

3.3 臨床樣本分析

本研究結(jié)果顯示，使用伊立替康、紫杉醇、卡培他濱、多西他賽患者的血藥濃度個(gè)體間差異較大。臨床藥師可結(jié)合患者的用藥情況，對(duì)患者進(jìn)行藥物相互作用分析，個(gè)體化調(diào)整患者用藥方案，保障臨床合理用藥。

綜上所述，本研究所建LC-MS/MS法操作簡(jiǎn)單、分析時(shí)間短，可用于惡性腫瘤患者體內(nèi)多種抗腫瘤藥物血藥濃度的測(cè)定。本研究的局限性包括：（1）樣本量較小；（2）使用他莫昔芬、來(lái)曲唑和甲氨蝶呤的患者未自愿檢測(cè)血藥濃度。后續(xù)本研究將通過(guò)多中心合作擴(kuò)大樣本量，強(qiáng)化患者隨訪(fǎng)，實(shí)現(xiàn)患者用藥方案的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)；同時(shí)構(gòu)建藥物濃度與療效、毒性之間的藥代動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)模型，預(yù)測(cè)最佳治療劑量，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化藥物劑量調(diào)整。