關(guān)鍵詞信迪利單抗；化療；膽管癌；安全性評(píng)價(jià)；血小板減少

我國自主研發(fā)的信迪利單抗是一種靶向免疫檢查點(diǎn)蛋白程序性死亡受體1（programmeddeath-1，PD-1）的全人源化免疫球蛋白G4單克隆抗體，其可阻斷PD-1與程序性死亡受體配體1（programmeddeath-ligand1，PD-L1）和PD-L2相互作用介導(dǎo)的免疫抑制反應(yīng)，從而增強(qiáng)抗腫瘤免疫效應(yīng)[1]。2018年12月24日，信迪利單抗正式獲國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，并于2019年11月成為首個(gè)進(jìn)入國家醫(yī)保目錄的PD-1抑制劑。截至2022年12月31日，信迪利單抗已正式獲批5個(gè)適應(yīng)證，包括經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、非小細(xì)胞肺癌、肝細(xì)胞癌、食管鱗癌、胃及胃食管交界處腺癌[2]。

膽管癌是一種罕見的惡性程度較高的消化系統(tǒng)腫瘤，約占胃腸道惡性腫瘤的3%，其全球發(fā)病率為0.003‰～0.06‰，死亡率為0.01‰～0.06‰，且在全球范圍內(nèi)均呈逐年上升趨勢(shì)[3―4]。化療是治療膽管癌的標(biāo)準(zhǔn)一線方案，而吉西他濱聯(lián)合鉑類藥物作為膽管癌的標(biāo)準(zhǔn)一線藥物，其治療效果也極其有限[5]。隨著免疫治療的發(fā)展，免疫檢查點(diǎn)抑制劑如度伐利尤單抗[6―8]、特瑞普利單抗[9]、帕博利珠單抗[10]也逐步應(yīng)用于膽管癌中，其與傳統(tǒng)的化療方案相比，能明顯提高患者的臨床療效。信迪利單抗作為免疫檢查點(diǎn)抑制劑，在晚期膽管癌患者的治療中逐漸受到關(guān)注。目前雖然已有信迪利單抗聯(lián)合化療藥物或抗血管生成藥物用于膽管癌的個(gè)案報(bào)道和臨床研究，且取得較顯著的臨床療效[11―15]，但沒有大規(guī)模的臨床試驗(yàn)研究驗(yàn)證其用藥的安全性。為此，本研究回顧性分析了我院信迪利單抗用于膽管癌的安全性，旨在為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)為：（1）符合《中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）膽道惡性腫瘤診療指南2021》[16]中膽管癌的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）化療方案為吉西他濱+順鉑/奧沙利鉑或吉西他濱+順鉑/奧沙利鉑+信迪利單抗；（3）年齡＞18歲。

本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)為：（1）繼發(fā)性膽管癌者；（2）化療方案中使用了其他抗腫瘤藥物（除信迪利單抗±吉西他濱+順鉑/奧沙利鉑）者；（3）研究者認(rèn)為的其他不適合納入本研究者，如缺乏完整的隨訪記錄、存在可能干擾研究結(jié)果的治療（放療、介入治療、手術(shù)）。

1.2 資料來源

通過醫(yī)院信息系統(tǒng)收集2021年1月1日－2022年12月31日于我院行化療的47例膽管癌患者資料，按用藥方案的不同分為對(duì)照組（29例）和觀察組（18例）。本研究方案經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，批號(hào)為：中大附三醫(yī)倫RG2023-247-01。

1.3 用藥方法

對(duì)照組患者給予注射用鹽酸吉西他濱[希臘VianexS.A.-PlantC，國藥準(zhǔn)字HJ20160224，規(guī)格0.2g（按C9H11F2N3O4計(jì)）]1000mg/m2，靜脈滴注d1、d8+注射用順鉑[齊魯制藥（海南）有限公司，國藥準(zhǔn)字H20073652，規(guī)格10mg]40mg/m2，靜脈滴注d1或注射用奧沙利鉑（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20000337，規(guī)格50mg）80～120mg/m2，靜脈滴注d1，每3周為1個(gè)治療周期。觀察組患者在對(duì)照組用藥的基礎(chǔ)上加用信迪利單抗注射液[信達(dá)生物制藥（蘇州）有限公司，國藥準(zhǔn)字S20180016，規(guī)格100mg（10mL）]200mg，化療藥使用前或使用后靜脈滴注，每3周1次。兩組患者每個(gè)治療周期開始前及結(jié)束后均檢查血常規(guī)、肝腎功能、生化指標(biāo)等，并觀察不良反應(yīng)發(fā)生情況?；熤芷诔Ｒ?guī)為8個(gè)治療周期（臨床根據(jù)患者的治療效果、耐受情況和疾病進(jìn)展情況調(diào)整治療方案，故每個(gè)患者的治療周期不同）。

1.4 不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)患者臨床癥狀和用藥情況，以Naranjo’s評(píng)估量表評(píng)分（表1）結(jié)合藥學(xué)知識(shí)及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，評(píng)價(jià)不良反應(yīng)與使用藥物的相關(guān)性?？偡帧?分，表示使用藥物與不良反應(yīng)的相關(guān)性為“肯定”；5～8分為“很可能”；1～4分為“有可能”；≤0分為“可疑”[17]。采用《不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）》5.0版對(duì)Naranjo’s評(píng)估量表評(píng)分＞1分的不良反應(yīng)進(jìn)行分級(jí)（1～5級(jí)）——1級(jí)：無癥狀或癥狀輕微，通常無需特殊處理；2級(jí)：有癥狀，需藥物治療，日常生活受影響；3級(jí)：癥狀嚴(yán)重，需住院治療；4級(jí)：危及生命，需緊急干預(yù)；5級(jí)：死亡[18]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用R-3.6.2軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以x±s表示，采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或率表示，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的基線資料比較

兩組患者的年齡、性別等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。結(jié)果見表2。

2.2 兩組患者的Naranjo’s評(píng)估量表評(píng)分及相關(guān)性評(píng)價(jià)結(jié)果

血液毒性方面，對(duì)照組患者的Naranjo’s評(píng)估量表評(píng)分為5（0，5）分，觀察組為6（5，6）分，表明血液毒性反應(yīng)與兩組使用藥物的相關(guān)性均為“很可能”，且觀察組評(píng)分顯著高于對(duì)照組（P＜0.001），提示觀察組的相關(guān)性更強(qiáng)。肝毒性方面，對(duì)照組患者的Naranjo’s評(píng)估量表評(píng)分為0（0，5）分，觀察組為5（0，5）分，表明肝毒性反應(yīng)與對(duì)照組使用藥物的相關(guān)性為“可疑”，而與觀察組的相關(guān)性為“很可能”。胃腸道癥狀方面，對(duì)照組患者的Naranjo’s評(píng)估量表評(píng)分為3（0，4）分，觀察組為2.5（0，5）分，表明胃腸道反應(yīng)與兩組使用藥物的相關(guān)性均為“有可能”。全身癥狀、皮膚毒性、肌肉骨骼毒性、內(nèi)分泌毒性、腎毒性方面，兩組患者的Naranjo’s評(píng)估量表評(píng)分均為0（0，0）分，表明這幾種不良反應(yīng)與兩組使用藥物的相關(guān)性均為“可疑”。結(jié)果見表3。

2.3 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較

治療期間，兩組患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要包括血液毒性（中性粒細(xì)胞、血小板、血紅蛋白等降低）、肝毒性（轉(zhuǎn)氨酶升高）、胃腸道癥狀（惡心、嘔吐、食欲下降、腹瀉）、全身癥狀（頭暈、乏力不適、發(fā)熱）、皮膚毒性（皮疹、瘙癢）和肌肉骨骼毒性（關(guān)節(jié)痛）。

觀察組患者的血液毒性總發(fā)生率顯著高于對(duì)照組（P＝0.014）。兩組患者的肝毒性、胃腸道癥狀、全身癥狀、皮膚毒性、肌肉骨骼毒性、內(nèi)分泌毒性以及腎毒性的總發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P≥0.05）。兩組≥3級(jí)血液毒性、肝毒性發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究未有患者死亡。結(jié)果見表4。

3 討論

吉西他濱聯(lián)合鉑類藥物是膽管癌的一線治療方案，但因療效有限，故常與免疫治療藥物（如度伐利尤單抗、信迪利單抗等）聯(lián)用，以給患者帶來更大的獲益[6，11]。信迪利單抗可通過與腫瘤細(xì)胞的PD-1結(jié)合，阻止PD-1與PD-L1的相互作用，解除對(duì)T細(xì)胞活化和增殖的抑制，從而使T細(xì)胞能夠重新識(shí)別并攻擊腫瘤細(xì)胞，抑制腫瘤的生長(zhǎng)[19]。

本研究采用Naranjo’s評(píng)估量表對(duì)患者發(fā)生的不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)分，通過對(duì)比兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率來評(píng)價(jià)信迪利單抗用于膽管癌的安全性。結(jié)果顯示，兩組患者均出現(xiàn)不同程度的血液毒性反應(yīng)，主要表現(xiàn)為血小板減少、中性粒細(xì)胞減少、貧血等，且觀察組患者的血液毒性總發(fā)生率顯著高于對(duì)照組；對(duì)照組≥3級(jí)的血液毒性反應(yīng)包括血紅蛋白、血小板以及中性粒細(xì)胞的減少（3級(jí)有7例，4級(jí)有2例），而觀察組則主要表現(xiàn)為血小板減少（3級(jí)有1例，4級(jí)有2例），提示信迪利單抗可能會(huì)增加血小板減少的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此，臨床在應(yīng)用信迪利單抗聯(lián)合化療時(shí)，需密切監(jiān)測(cè)患者的血細(xì)胞計(jì)數(shù)，尤其是血小板計(jì)數(shù)，如出現(xiàn)血小板減少、中性粒細(xì)胞減少時(shí)，應(yīng)及時(shí)予以對(duì)癥治療。

肝毒性反應(yīng)主要表現(xiàn)為丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶升高。雖然觀察組患者的肝毒性總發(fā)生率高于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；觀察組未有患者發(fā)生≥3級(jí)肝毒性反應(yīng)，而對(duì)照組有3例患者發(fā)生≥3級(jí)肝毒性反應(yīng)。發(fā)生肝毒性的患者經(jīng)停藥、予以護(hù)肝對(duì)癥處理后均有所緩解。研究發(fā)現(xiàn)，信迪利單抗聯(lián)合化療可以改善腫瘤微環(huán)境，促進(jìn)免疫活性細(xì)胞功能正常化，這可能有助于減少化療對(duì)肝功能的不利影響[20]。

在內(nèi)分泌毒性方面，雖然兩組患者的總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但觀察組有3例患者出現(xiàn)輕度的促甲狀腺激素升高（1級(jí)），提示信迪利單抗可能會(huì)增加甲狀腺功能異常的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此，臨床在應(yīng)用信迪利單抗聯(lián)合化療時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)患者的甲狀腺功能，若出現(xiàn)臨床癥狀，應(yīng)予以甲狀腺抑制/替代治療。

本研究中的胃腸道癥狀主要表現(xiàn)為食欲下降、嘔吐，這可能與鉑類藥物的高致吐風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，治療前予以護(hù)胃、止吐預(yù)處理，可有效緩解患者的胃腸道癥狀。在腎毒性方面，觀察組有2例患者出現(xiàn)輕度的尿素水平升高（1級(jí)），無臨床癥狀，無需干預(yù)。皮膚毒性主要表現(xiàn)為瘙癢，對(duì)患者給予外用糖皮質(zhì)激素治療后好轉(zhuǎn)。在肌肉骨骼毒性方面，觀察組有1例患者出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛，給予止痛處理后緩解。全身癥狀主要表現(xiàn)為乏力和發(fā)熱，對(duì)患者給予物理降溫或退熱處理后均好轉(zhuǎn)。

綜上所述，信迪利單抗聯(lián)合化療可能會(huì)增加膽管癌患者血液毒性反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，尤其是血小板減少，但不良反應(yīng)在可控范圍內(nèi)，總體安全性良好。然而，信迪利單抗用于膽管癌屬于超適應(yīng)證用藥，臨床應(yīng)用時(shí)醫(yī)師需根據(jù)患者情況評(píng)估益處/風(fēng)險(xiǎn)比，同時(shí)做好超說明書用藥備案以及風(fēng)險(xiǎn)告知?；诂F(xiàn)有的療效證據(jù)[11―15]，本研究對(duì)信迪利單抗用于膽管癌的安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行了補(bǔ)充，可為其適應(yīng)證增加膽管癌領(lǐng)域提供醫(yī)學(xué)依據(jù)。由于本研究納入的樣本量較小、觀察時(shí)間較短，所得結(jié)論尚需更多大規(guī)模、多中心的前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。