關(guān)鍵詞食欲素；抑郁癥；受體拮抗劑；臨床研究

抑郁癥是一種常見的精神類障礙疾病，因具有高發(fā)病率、高復(fù)發(fā)率、高自殺率等特點(diǎn)，而成為全球性嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題[1]。研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥的主要癥狀包括情緒低落、興趣減退、焦慮不安、睡眠障礙以及食欲改變等[2―3]。食欲素（orexin），又稱下丘腦分泌素（hypocretin），是一種由前體分子前體素構(gòu)成的下丘腦神經(jīng)肽，分為食欲素A和食欲素B兩種類型，廣泛分布于整個中樞神經(jīng)系統(tǒng)[4]。食欲素與其受體[食欲素1型受體（orexin1receptor，OX1R）和食欲素2型受體（orexin2receptor，OX2R）]結(jié)合后，可參與多種抑郁行為相關(guān)生理過程的調(diào)節(jié)，包括促進(jìn)食欲和調(diào)節(jié)睡眠-覺醒周期、情緒等[5―6]。目前針對食欲素及其受體相關(guān)藥物的研發(fā)逐漸成為熱點(diǎn)。本文綜述了食欲素及其受體相關(guān)藥物對抑郁癥的影響，分析相關(guān)藥物研發(fā)的進(jìn)展，以期為開發(fā)治療抑郁癥的食欲素及其受體相關(guān)藥物提供參考。

1 食欲素對抑郁癥相關(guān)腦區(qū)的影響

食欲素通過與OX1R、OX2R結(jié)合產(chǎn)生對中樞神經(jīng)系統(tǒng)多個腦區(qū)的復(fù)雜調(diào)節(jié)作用，并在調(diào)節(jié)過程中參與抑郁癥的發(fā)病機(jī)制。抑郁模型大鼠及抑郁癥患者的相關(guān)研究均證實(shí)，食欲素在腦區(qū)中呈異常表達(dá)，海馬（hippocampus，HIPP）中食欲素A的表達(dá)與抑郁樣行為呈負(fù)相關(guān)[5]，食欲素A能夠上調(diào)海馬體的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derivedneurotrophicfactor，BDNF）水平，促進(jìn)海馬突觸的形成和修復(fù)，從而緩解抑郁癥狀[7]。食欲素還可通過調(diào)節(jié)中腦邊緣的多巴胺能通路來緩解抑郁癥狀[3]。有研究證實(shí)，向腹側(cè)被蓋區(qū)（ventraltegmentalarea，VTA）內(nèi)微量注射食欲素A，可明顯改善抑郁樣行為[6]，這為VTA中食欲素的神經(jīng)元參與抑郁癥發(fā)病機(jī)制提供了直接證據(jù)，其中OX1R發(fā)揮了重要作用。中縫背核（nucleusraphesdorsalis，DRN）中5-羥色胺能神經(jīng)元的缺乏與抑郁癥發(fā)病密切相關(guān)，并且DRN是接收食欲素輸入的重要大腦區(qū)域，食欲素會刺激DRN的5-羥色胺能神經(jīng)元[8]，敲除兩種食欲素受體可逆轉(zhuǎn)這一效應(yīng)[9]。與之不同的是，食欲素能調(diào)節(jié)杏仁核（amygdala，AMG）神經(jīng)元的抑制和興奮作用[10]；杏仁核接收來自下丘腦外側(cè)的食欲素纖維，并表達(dá)OX1R，而食欲素A又通過調(diào)節(jié)AMG中樞神經(jīng)元的自發(fā)放電活動參與焦慮樣行為[11]。食欲素的兩種受體在藍(lán)斑核（locuscoeruleus，LC）中的表達(dá)并不一致——相對于OX2R，OX1R的表達(dá)更高[12]，其中OX1R可通過調(diào)節(jié)LC去甲腎上腺素能神經(jīng)元來改善抑郁樣行為[13]。另外，還有研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者的食欲素神經(jīng)元在下丘腦室旁核（hypothalamicparaventricularnucleus，PVN）、終紋床核環(huán)路（bednucleusofstriaterminalis，BNST）、內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)（medialprefrontalcortex，mPFC）、伏隔核（nucleusaccumbens，NAc）、丘腦旁氏核（thalamicparaventricularnucleus，PVT）以及外側(cè)下丘腦（lateralhypothalamus，LH）中都會呈現(xiàn)異常變化[14]。抑郁情緒調(diào)控相關(guān)腦區(qū)環(huán)路與食欲素及其受體的分布情況見圖1[15]。

2 食欲素及其受體相關(guān)藥物對抑郁癥影響的動物實(shí)驗(yàn)研究

2.1 外源性食欲素對抑郁癥的影響

Stanquini等[16]向抑郁模型大鼠腹內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)注射食欲素A可產(chǎn)生類似抗抑郁的效果，推測抗抑郁機(jī)制可能與OX1R和高親和力神經(jīng)營養(yǎng)因子受體有關(guān)。一項(xiàng)關(guān)于外源性食欲素A對雄激素剝奪大鼠抑郁行為影響的研究發(fā)現(xiàn)，皮下注射5nmol/kg食欲素A，并不能改善雄激素剝奪大鼠的抑郁樣行為[17]，推測可能是受注射劑量和頻次的影響，所以未取得與前人研究一致的結(jié)果。一項(xiàng)關(guān)于創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙大鼠腦室注射食欲素A的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，外源性食欲素A可減輕創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙大鼠的抑郁及焦慮樣行為，并部分升高mPFC中OX1R水平。Ito等[18]研究了食欲素A對應(yīng)激誘導(dǎo)的抑郁模型小鼠強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)（forcedswimmingtest，F(xiàn)ST）的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，靜脈注射食欲素A（每只140pmol）4d后FST中小鼠的靜止時間顯著減少，同時還發(fā)現(xiàn)食欲素A可通過增強(qiáng)齒狀回細(xì)胞的增殖來誘導(dǎo)抗抑郁作用。綜上，食欲素A通過不同的注射方式和劑量，在多種抑郁癥模型中表現(xiàn)出不同的抗抑郁作用，而目前針對外源性食欲素B對抑郁癥作用的研究較少。未來通過引入外源性食欲素A可能會成為治療抑郁癥等神經(jīng)精神疾病的一種新策略。

2.2 選擇性食欲素受體1拮抗劑對抑郁癥的影響

與雙重食欲素受體拮抗劑（dualorexinreceptorantagonists，DORAs）不同，選擇性食欲素受體1拮抗劑（selectiveorexinreceptor1antagonists，SORA1s）在治療焦慮和抑郁等情緒障礙方面具有巨大潛力[5]。在一項(xiàng)小鼠實(shí)驗(yàn)中，使用壓力替代模型（一個關(guān)于焦慮和抑郁的自然模型）小鼠，將SB674042（SORA1s）注射到小鼠雙側(cè)基底外側(cè)AMG中，結(jié)果顯示，SB674042可使先前“留下來”的小鼠逃跑行為增加，這說明SORA1s能夠改善小鼠的焦慮和抑郁樣行為[19]。另外，Salvadore等[20]使用大鼠恐慌焦慮CO2模型評估了JNJ-61393215（SORA1s）的潛在抗焦慮作用，以吸入CO2來誘發(fā)大鼠產(chǎn)生恐慌，結(jié)果顯示，在模型大鼠中，JNJ-61393215減弱CO2誘導(dǎo)的恐慌樣行為呈現(xiàn)出劑量依賴性，但不會改變基線運(yùn)動或自主活動，并且對自發(fā)睡眠的影響很小?；谝陨涎芯?，從動物行為角度證實(shí)了SORA1s對焦慮和抑郁等情緒具有改善作用。

2.3 SORA2s對抑郁癥的影響

Wang等[21]開展的一項(xiàng)隨機(jī)盲法對照動物實(shí)驗(yàn)中，在慢性社交挫敗應(yīng)激模型小鼠外側(cè)韁核內(nèi)注射一種SORA2s——TCS-OX2-29后，發(fā)現(xiàn)小鼠減少了社會接觸實(shí)驗(yàn)中的社會回避行為以及FST和懸尾實(shí)驗(yàn)中的不動時間。而在此之前，Staton等[22]在一項(xiàng)非隨機(jī)分組對照實(shí)驗(yàn)中，給應(yīng)激替代模型小鼠側(cè)腦室注射MK-1064（SORA2s），可降低先前“逃跑”小鼠的逃離傾向，增加社會接觸實(shí)驗(yàn)中的社會回避行為。另外在焦慮樣大鼠模型中進(jìn)行定量實(shí)時聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)和免疫熒光檢測可以觀察到OX2R在NAc殼神經(jīng)元中表達(dá)、分布，OX2R的激活過程模仿了食欲素A的抗焦慮樣作用過程，而SORA2s對正常大鼠的焦慮樣行為沒有明顯影響，但可逆轉(zhuǎn)急性束縛應(yīng)激[23]。綜上，SORA2s可通過調(diào)節(jié)OX2R在腦區(qū)的活動，參與抑郁樣行為的調(diào)節(jié)；其機(jī)制與SORA1s相似，均為通過影響焦慮和抑郁相關(guān)的神經(jīng)回路，展現(xiàn)出潛在的治療作用。

2.4 DORAs對抑郁癥的影響

目前對DORAs抗抑郁作用的研究較少。最早的一項(xiàng)關(guān)于Almorexant（DORAs）干預(yù)不可預(yù)測的慢性輕度應(yīng)激（chronicunpredictablemildstress，UCMS）模型小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，給藥28d后，懸尾實(shí)驗(yàn)中的小鼠不動性顯著降低，證明了Almorexant具有抗抑郁作用[24]。隨后的一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，研究者阻斷了UCMS模型小鼠的食欲素受體，讓小鼠接受9周的UCMS誘導(dǎo)，從第3周開始每天灌胃氟西?。?0mg/kg）或Almorexant（100mg/kg），結(jié)果表明，Almorexant通過阻斷食欲素系統(tǒng)產(chǎn)生較強(qiáng)的抗抑郁樣作用[25]。HAN等[15]通過文獻(xiàn)分析發(fā)現(xiàn)，在其他精神類疾病的動物研究中，DORAs在治療睡眠障礙方面具有顯著功效。目前睡眠障礙已被證實(shí)為抑郁癥發(fā)病的危險因素之一[26]，因此更多學(xué)者建議從DORAs治療失眠的角度，研究其治療抑郁癥的潛在機(jī)制?？傮w而言，DORAs仍需從動物實(shí)驗(yàn)的研究中獲取改善抑郁癥的可靠依據(jù)。

3 抑郁癥患者食欲素表達(dá)水平的臨床研究

在抑郁癥患者血漿中，食欲素的表達(dá)水平并不一致。國內(nèi)一項(xiàng)關(guān)于外周食欲素A或食欲素B水平與童年創(chuàng)傷抑郁癥關(guān)聯(lián)的研究發(fā)現(xiàn)，有童年創(chuàng)傷和無童年創(chuàng)傷的重度抑郁癥（majordepressivedisorder，MDD）患者血漿食欲素B水平均顯著高于健康對照人群（P＜0.05），而二者的食欲素A水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）[27]。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，研究人員將83名志愿者分為兩組（抑郁癥組41例，正常對照組42例），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，抑郁癥組患者的血漿食欲素B水平顯著低于正常對照組，隨著抑郁癥組患者癥狀的改善，食欲素B水平明顯升高[3]。一項(xiàng)針對青少年的臨床調(diào)查報告發(fā)現(xiàn)，與健康對照人群相比，患有焦慮癥的青少年的血漿食欲素A水平更高[28]。一項(xiàng)關(guān)于情緒障礙患者血漿食欲素A水平的研究發(fā)現(xiàn)，MDD組患者的血漿食欲素A水平顯著高于健康對照組；進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，在MDD組中，自殺意念較高患者的血漿食欲素A水平高于自殺意念較低的患者[29]。這提示，在預(yù)防抑郁癥患者的自殺行為方面可重點(diǎn)考慮抑郁癥患者血漿食欲素A水平與自殺意念的變化。綜上，食欲素A或食欲素B在抑郁癥患者血漿中的異常表達(dá)已被證實(shí)，但血漿水平變化在既往研究中存在表達(dá)不一致的情況[16]，推測可能是由于食欲素在抑郁癥患者血漿中存在不同的調(diào)控機(jī)制。

4 食欲素及其受體相關(guān)藥物對抑郁癥影響的臨床研究

目前，食欲素受體相關(guān)藥物的研發(fā)取得了較大進(jìn)展，部分藥物現(xiàn)已上市，但外源性食欲素的臨床試驗(yàn)相對較少，食欲素B的相關(guān)研究還未開展。

4.1 SORA1s相關(guān)藥物對抑郁癥的影響

將JNJ-61393215（SORA1s）用于潛在治療情緒和焦慮癥的首次臨床試驗(yàn)已在2019年開始，試驗(yàn)中64名健康志愿者單次口服1～90mgJNJ-61393215，另外32名健康志愿者每天口服5～90mgJNJ-61393215，持續(xù)7d，兩組志愿者都沒有出現(xiàn)不良反應(yīng)，且耐受性良好[30]。隨后，在一項(xiàng)CO2誘發(fā)男性健康志愿者的恐慌試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，JNJ-61393215顯著減輕了志愿者的恐懼癥狀，并降低了反映主觀恐懼變化的恐慌癥狀量表總分[20]。研究者在對SORA1s結(jié)構(gòu)的不斷研究中還發(fā)現(xiàn)了一種新型的SORA1s——JH112，其能夠穿過血腦屏障，并且對OX1R具有優(yōu)異的選擇性，被認(rèn)為可能是治療與OX1R有關(guān)抑郁癥的候選藥物[31]。在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對照臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，ACT-539313（SORA1s）抑制了焦慮和恐慌患者在誘導(dǎo)初期的皮質(zhì)醇水平的升高，并呈現(xiàn)出主觀焦慮分?jǐn)?shù)下降的趨勢[32]。另外，CVN766作為一種口服有效的選擇性極高的SORA1s，具有良好的腦通透性和靶標(biāo)作用，目前正在進(jìn)行精神分裂癥和相關(guān)精神疾病的臨床試驗(yàn)研究[33]。由此可見，SORA1s相關(guān)藥物在焦慮、恐慌、抑郁類精神疾病的治療中具有一定的潛力。

4.2 SORA2s相關(guān)藥物對抑郁癥的影響

在SORA2s中，臨床研究進(jìn)展較快的是塞托雷生（JNJ-42847922）。2019年的一項(xiàng)關(guān)于塞托雷生（JNJ-42847922/MIN-202）對MDD患者抑郁和睡眠改善作用的研究中發(fā)現(xiàn)，使用塞托雷生治療10d后，核心抑郁癥狀顯著改善；塞托雷生的抗抑郁效果在持續(xù)治療28d后得以維持，在睡眠圖沒有明顯變化的情況下，塞托雷生會影響抑郁癥的核心癥狀[34]。2021年，MDD3001Ⅲ期臨床試驗(yàn)又詳細(xì)描述了塞托雷生作為輔助治療在MDD患者中的療效和安全性：使用20mg塞托雷生的抑郁癥患者的抑郁癥狀較安慰劑組明顯減輕，且治療后沒有出現(xiàn)不良反應(yīng)[35]。一項(xiàng)薈萃分析的結(jié)果表明，在現(xiàn)有的抗抑郁治療中加入SORA2s，可能會產(chǎn)生直接的抗抑郁療效，還可能通過改善睡眠癥狀產(chǎn)生間接的抗抑郁效果[36]，這進(jìn)一步為抑郁癥治療提供了更多的研究方向。目前針對抑郁癥的治療，除了塞托雷生，已經(jīng)在抑郁樣模型大鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，TCS-OX2-29對大鼠抑郁樣行為有良好的改善效果[37]，但是相關(guān)臨床試驗(yàn)還未開展。未來需開展相關(guān)研究探索TCS-OX2-29在人類抑郁癥治療中的潛力和安全性，以及SORA2s藥物的作用機(jī)制、療效和安全性，為抑郁癥患者提供更多的治療選擇。

4.3 DORAs相關(guān)藥物對抑郁癥的影響

目前，被美國FDA批準(zhǔn)的DORAs有3個，包括Suvorexant、Lemborexant、Daridorexant[38]。Suvorexant已在2014年獲批上市，但是其對睡眠的改善作用和相關(guān)劑量的前期臨床試驗(yàn)的Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)顯示，推薦劑量的Suvorexant在濫用可能、跌倒、駕駛障礙、復(fù)雜睡眠行為、抑郁/自殺惡化方面的發(fā)生率與安慰劑比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義[39]，后續(xù)研究可在其他劑量水平中探索Suvorexant治療抑郁癥的潛力。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對照臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，通過使用Suvorexant阻斷OX1R和OX2R，可以減少預(yù)期焦慮的客觀指標(biāo)[40]。一項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽研究調(diào)查了MDD且伴有失眠癥狀患者服用Suvorexant或艾司西酞普蘭的效果發(fā)現(xiàn)，Suvorexant或艾司西酞普蘭治療后，患者的失眠嚴(yán)重程度指數(shù)、貝克抑郁自評量表和廣泛性焦慮癥評分均有所改善，但是二者的改善效果差異不明顯[41]。除此之外，Lemborexant和Daridorexant的臨床試驗(yàn)也主要是針對睡眠的研究，隨著使用DORAs治療失眠癥的證據(jù)越來越多，部分學(xué)者已經(jīng)開展了評估其在伴精神和神經(jīng)疾病的失眠癥患者中的療效，發(fā)現(xiàn)DORAs可能發(fā)揮了有益作用[42]，這為其用于治療抑郁癥奠定了基礎(chǔ)。Suvorexant、Lemborexant和Daridorexant作為美國FDA批準(zhǔn)的DORAs，主要用于治療失眠，且Suvorexant在緩解焦慮和抑郁癥狀方面顯示出潛力，這為未來治療伴精神和神經(jīng)疾病的失眠癥及伴失眠的抑郁癥提供了新的研究方向。

5 總結(jié)

食欲素通過與其受體結(jié)合在多腦區(qū)產(chǎn)生復(fù)雜的調(diào)節(jié)作用，來影響情緒、睡眠、焦慮等，并且已被證實(shí)在抑郁癥的發(fā)病過程中扮演關(guān)鍵角色。外源性食欲素A、DORAs、SORA1s和SORA2s在多種抑郁癥模型動物中表現(xiàn)出抗抑郁作用，其中外源性食欲素A的臨床試驗(yàn)相對較少，外源性食欲素B的相關(guān)研究還未開展；SORA1s相關(guān)藥物（如JNJ-61393215）在焦慮、恐慌、抑郁類精神疾病的治療中展現(xiàn)出潛力；SORA2s相關(guān)藥物（如塞托雷生）也在抑郁癥的治療中取得了顯著進(jìn)展，且臨床試驗(yàn)證實(shí)其對抑郁癥的核心癥狀改善有較好效果；DORAs作為治療失眠的藥物，近年來也開始在抑郁癥伴失眠的患者中得到應(yīng)用，其抗抑郁作用的潛力逐步被揭示。

盡管現(xiàn)有研究為食欲素在抑郁癥治療中的前景提供了理論支持，但仍存在一些不足。首先，外源性食欲素A的臨床試驗(yàn)相對較少，劑量與注射方式等未達(dá)成共識。其次，食欲素受體拮抗劑在治療情緒障礙時的副作用、長期使用的安全性及其療效的持久性需要進(jìn)一步驗(yàn)證。再則，食欲素在不同類型抑郁癥中的具體作用機(jī)制尚未完全揭示，亟待更多基礎(chǔ)與臨床研究相結(jié)合，以深入闡述其復(fù)雜的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制。因此，未來研究應(yīng)更多關(guān)注食欲素及其受體相關(guān)藥物的臨床效果驗(yàn)證、安全性評估及個體化治療策略的探索。