朱梁軍， 李 晟， 馮繼鋒， 陳 嘉， 潘良熹

胃癌是全球死亡率居第二位的常見(jiàn)消化道惡性腫瘤[1]。目前，胃癌的早期診斷技術(shù)有了很大的提高，但仍有很多患者就診時(shí)已失去手術(shù)機(jī)會(huì)。即使是手術(shù)，仍有一半以上的術(shù)后患者會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。以化療為主的綜合治療能明顯延長(zhǎng)晚期胃癌患者的生存期, 并改善其生活質(zhì)量[2]。對(duì)晚期胃癌尚沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)治療方案，5-Fu和鉑類藥物的聯(lián)合化療是目前公認(rèn)的一線治療方案。晚期胃癌一線方案治療失敗后，以CPT-11和5-Fu聯(lián)合為主的FOLFIRI 方案是美國(guó)NCCN目前推薦的二線方案。為進(jìn)一步了解FOLFIRI方案對(duì)我國(guó)晚期胃癌患者的治療效果，我院腫瘤內(nèi)科2004年5月至2008年12月采用FOLFIRI 方案二線治療晚期胃癌38例，取得了一定療效，現(xiàn)總結(jié)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 38例患者為2004年5月至2008年12月經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的晚期胃癌患者，男性21例(55.3%)，女性17例(44.7%)；年齡29～70歲，中位年齡 52歲；全部為復(fù)治病例, 既往曾接受過(guò)草酸鉑或泰素蒂為主的聯(lián)合化療。所有患者均有經(jīng)CT檢查證實(shí)的可測(cè)量的病灶。ECOG評(píng)分0～1分者27例(71.1%)，2分者11例(28.9%)。預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月，治療前血常規(guī)、心電圖大致正常，肝腎功能≤正常值1.5倍。

1.2 一般資料 胃癌38例，包括低分化腺癌28例(73.7%)(其中黏液細(xì)胞癌22例，伴部分為印戒細(xì)胞癌17例)，中到高分化腺癌10例(26.3%)。所有患者均為復(fù)治病例， 其中11例(28.9%)曾接受FOLFOX方案作為一線治療，22例(57.9%)接受mDCF方案(草酸鉑、泰素蒂、5-Fu)為一線治療，5例(13.2%)接受EOX(表阿霉素、草酸鉑、希羅達(dá))方案為一線治療。伴一個(gè)部位轉(zhuǎn)移的患者24例(63.2%)，2個(gè)及2個(gè)以上轉(zhuǎn)移部位的患者14例(36.8%)。最常見(jiàn)轉(zhuǎn)移部位為腹腔淋巴結(jié)(25例，65.8%)，其次為肝臟(21例，55.3%)、肺部(9例，23.7%)、其他(3例，7.9%)。

1.3 治療方法 FOLFIRI方案：CPT-11給藥劑量按180 mg/m2，第1天靜滴30 min；CF 200 mg/m2，第1～2天靜滴2 h；5-Fu 400 mg/m2，第1～2天靜脈推注；5-Fu 600 mg/m2，第1～2天持續(xù)靜滴22 h。每 2周為1個(gè)周期。阿托品不作為常規(guī)治療前用藥，每個(gè)患者在FOLFIRI方案治療前使用5TH3受體拮抗劑預(yù)防嘔吐，易蒙停作為預(yù)防腹瀉藥物備用。每3個(gè)周期后進(jìn)行CT檢查評(píng)價(jià)客觀療效。

1.4 劑量調(diào)整 每個(gè)治療周期前進(jìn)行仔細(xì)的體格檢查、血常規(guī)和生化檢查。按NCI-CTCv2.0版標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)，如果出現(xiàn)Ⅳ度血液學(xué)或Ⅲ度以上非血液學(xué)毒性(腹瀉)反應(yīng)，則藥物劑量在下1周期減少25%。連續(xù)2個(gè)周期出現(xiàn)Ⅳ度血液學(xué)或非血液學(xué)毒性，則停止治療。

1.5 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 近期療效按實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)統(tǒng)一評(píng)價(jià)，分完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)，有效率RR=CR+PR，臨床獲益率CBR=CR+PR+SD。毒副反應(yīng)按NCI-CTCv2.0版標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ級(jí)。

1.6 統(tǒng)計(jì)方法 總生存期(OS)的計(jì)算：從開(kāi)始治療至死亡或末次隨診時(shí)間。疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)的計(jì)算：自開(kāi)始治療至腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展的時(shí)間。用SPSS10.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，等級(jí)資料用秩和檢驗(yàn)，分類資料均以百分率進(jìn)行描述，用 Kaplan-Meier法繪制生存曲線。

2 結(jié)果

2.1 療效 全組患者共接受192個(gè)周期治療，平均每個(gè)患者治療5個(gè)周期。有9個(gè)患者進(jìn)行治療劑量調(diào)整(41個(gè)周期)，38例患者均可評(píng)價(jià)療效和毒性反應(yīng)。全組沒(méi)有完全緩解患者，有7個(gè)患者達(dá)到PR，總有效率達(dá)18.4%，10例患者達(dá)SD(26.3%)，總有效率DCR為44.7%，21例患者PD(55.3%)。中位隨訪時(shí)間為10.2(3～23)個(gè)月，中位疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)為3.4個(gè)月，見(jiàn)圖1。在FOLFIRI方案治療失敗后，有36例患者接受了三線治療，其中18例給予XP方案(希羅達(dá)加順鉑)聯(lián)合化療；5例患者接受FOLFIRI+愛(ài)必妥進(jìn)行靶向治療，13例患者單藥希羅達(dá)或S-1口服治療。至2008年6月為止，有31例(82%)患者死亡。中位總生存時(shí)間(OS)為 9.1個(gè)月，見(jiàn)圖2。

圖1 疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)

圖2 總生存時(shí)間(OS)

2.2 毒副反應(yīng) 本組38例患者未出現(xiàn)藥物毒性反應(yīng)所致的死亡。常見(jiàn)副反應(yīng)為血液學(xué)毒性和消化道反應(yīng)。血液學(xué)毒性主要為貧血、中性粒細(xì)胞下降。尤以貧血較常見(jiàn)，但嚴(yán)重者并不多見(jiàn)(見(jiàn)表1)。

表1 38例患者化療的毒副反應(yīng)

2.3 毒副反應(yīng)的處理 開(kāi)普拓的劑量限制性毒性為遲發(fā)性腹瀉和骨髓抑制。遲發(fā)性腹瀉常在用藥24 h后發(fā)生，于第 1次稀便發(fā)生后立即口服易蒙停4 mg，以后每2 h口服2 mg，直至腹瀉停止，一般口服不超過(guò)24 h。對(duì)Ⅲ～Ⅳ度腹瀉患者加用善得定皮下注射抑制腸道分泌，并及時(shí)補(bǔ)充水和電解質(zhì)，防止出現(xiàn)水、電解質(zhì)平衡紊亂。同時(shí)加用喹諾酮類抗生素，防止出現(xiàn)腸道菌群紊亂。對(duì)骨髓抑制患者及時(shí)應(yīng)用細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)，如出現(xiàn)中性粒細(xì)胞下降引起發(fā)熱則須用抗生素對(duì)癥治療。

3 討論

晚期胃癌治療預(yù)后差，目前尚沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)的一線治療方案，常用的一線治療藥物有5-Fu、順鉑、泰素蒂和紫杉類等藥物，總有效率37%～51%，總生存期9～14個(gè)月[2]。如果一線治療失敗則需尋找與一線治療無(wú)交叉耐藥性的二線治療藥物。臨床研究表明，對(duì)身體功能狀態(tài)較好，轉(zhuǎn)移部位相對(duì)較少的患者，與最佳支持治療相比，二線治療能夠更好地改善患者的生存質(zhì)量和延長(zhǎng)患者的總生存期，給患者帶來(lái)生存受益[3]。

伊立替康(CPT-11)是一種新型的抗腫瘤藥物。該藥為特異性的 DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ(Topo-1)抑制劑，通過(guò)阻止DNA復(fù)制及抑制RNA的合成，從而引起細(xì)胞死亡達(dá)到抗腫瘤的目的[4]。CPT-11進(jìn)入體內(nèi)迅速被轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物 SN-38，SN-38抗腫瘤作用比CPT-11高100～1 000倍。早期研究發(fā)現(xiàn)，CPT-11單藥對(duì)胃癌治療有很高的療效，有效率達(dá)18%～43%[5-6]，與常用的一線胃癌治療藥物沒(méi)有交叉抗藥性。體外研究中也發(fā)現(xiàn)，CPT-11同時(shí)能下調(diào)腫瘤細(xì)胞TS酶的表達(dá)，與5-Fu有很好的協(xié)同作用[7]。在一些Ⅱ期臨床研究中，CPT-11與5-Fu及CF聯(lián)合組成的FOLFIRI方案對(duì)晚期胃癌的一線治療有效率可達(dá)40%，中位生存時(shí)間達(dá)10.7～12.6個(gè)月[8-9]。

FOLFIRI方案作為二線方案對(duì)晚期胃癌的治療，在英國(guó)和韓國(guó)均有報(bào)道，總有效率在21%～29%之間，雖然療效比一線治療為低，但臨床療效得到公認(rèn)[10-11]，目前在美國(guó)NCCN指南中也被推薦為晚期胃癌治療的二線治療方案。

在本研究中，采用FOLFIRI方案作為二線方案治療晚期胃癌的總有效率為 18.4% ，疾病控制率為44.7%，中位PFS為3.4個(gè)月，中位OS為9.1個(gè)月，與近來(lái)國(guó)外報(bào)道相似[12]。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)只有一個(gè)轉(zhuǎn)移病灶、體質(zhì)情況較好的患者，療效較其他患者為好，生存時(shí)間也相對(duì)較長(zhǎng)。7例達(dá)到PR的患者，均為單個(gè)轉(zhuǎn)移病灶的患者，其中3例為單純肝轉(zhuǎn)移，4例為單純腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。而有多處轉(zhuǎn)移病灶的患者疾病進(jìn)展相對(duì)較快，生存期較短。相比既往研究[11]，本組患者的總生存期略長(zhǎng)，可能與大部分患者在二線方案治療再次失敗后進(jìn)一步接受三線治療及中醫(yī)藥治療有一定的關(guān)系。在本組研究中，有9例患者在治療過(guò)程中共進(jìn)行了41個(gè)周期的藥物劑量調(diào)整，進(jìn)行劑量調(diào)整的主要原因?yàn)棰舳裙撬瓒拘院廷蟆舳鹊母篂a。毒性反應(yīng)的大小與亞洲某些國(guó)家報(bào)道相似，可能與亞洲人UGT1A1酶具有相似的基因多態(tài)性有關(guān)[11]，目前我們正在開(kāi)展這方面的檢測(cè)工作，以作為臨床治療的指導(dǎo)。

本研究的主要不良反應(yīng)為血液學(xué)毒性和延遲性腹瀉。血液學(xué)毒性大多為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，Ⅲ～Ⅳ級(jí)中性粒細(xì)胞下降發(fā)生率為18.4%，較國(guó)外報(bào)道的26.4%為低[10]，需應(yīng)用G-CSF對(duì)癥處理。其中有1例患者因中性粒細(xì)胞下降而引起發(fā)熱，結(jié)合靜脈使用有效抗生素后好轉(zhuǎn)。只有1例患者出現(xiàn)Ⅳ度血小板減少，經(jīng)輸注血小板懸液和皮下注射TPO緩解。遲發(fā)性腹瀉為CPT-11的另一主要毒性反應(yīng)，一般發(fā)生在用藥后的1周左右，主要表現(xiàn)為水樣腹瀉，但大部分為輕度腹瀉(55%)，Ⅲ～Ⅳ級(jí)腹瀉發(fā)生率僅7.9%，與國(guó)外報(bào)道相似[10]。經(jīng)口服易蒙停，補(bǔ)液，必要時(shí)使用腸道抗生素和生長(zhǎng)抑素對(duì)癥處理都可以緩解。在本研究中沒(méi)有發(fā)生因嚴(yán)重骨髓毒性和腹瀉而導(dǎo)致的相關(guān)死亡，可能與5-Fu的持續(xù)輸注及CPT-11的劑量調(diào)整使毒性反應(yīng)減輕有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，F(xiàn)OLFIRI方案對(duì)晚期胃癌患者二線治療的療效確切,能使部分患者在一線治療失敗后病情再次得到緩解，總的生存期得到延長(zhǎng)。與國(guó)外研究結(jié)果相一致，嚴(yán)重毒副反應(yīng)較輕，患者耐受性好，長(zhǎng)期生存指標(biāo)也與國(guó)際同類研究水平近似[12]，值得在臨床上進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

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