陳明 張潔

(天津市南開醫(yī)院消化內(nèi)科,天津 300100)

正常肝臟中,細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)之間通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo),調(diào)控肝臟細(xì)胞的結(jié)構(gòu)、功能與代謝,保持各種細(xì)胞與ECM數(shù)量比例與空間位置的相對穩(wěn)定。肝纖維化(hepatic fibrosis)是肝臟對各種慢性肝損傷的代償反應(yīng)所形成的一種肝臟瘢痕組織,并導(dǎo)致ECM、細(xì)胞群和細(xì)胞因子的復(fù)雜改變[1],是慢性肝炎向肝硬化發(fā)展的重要病理過程。其中肝星狀細(xì)胞(hepatic stellate cells,HSC)的激活并轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞(myofibroblast,MFB)是肝纖維化發(fā)生的中心環(huán)節(jié),活化后的HSC合成大量的ECM,過多的ECM在肝臟內(nèi)不斷沉積并最終導(dǎo)致肝纖維化[2]。近年來肝纖維化病理機(jī)制的研究取得長足進(jìn)展,逐步認(rèn)識到細(xì)胞因子如何刺激HSC活化,即細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的肝纖維化分子病理。常見的細(xì)胞因子有轉(zhuǎn)化生化因子 β(TGF-β)、血小板 衍生生長因 子(PDGF)、腫瘤壞死因子 α(TNF-α)、干擾素(interferon,IFN)、結(jié)締組織生長因子(connecttve tlssue grow th factor,CTGF)、血管緊張素-Ⅱ(angtotensmⅡ,Ang Ⅱ)、白細(xì)胞介素-1(interleukin 1,IL-l)、胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor,IGF)等。目前認(rèn)為,其中最重要的是血小板衍生生長因子(主要促進(jìn)HSC增殖)與轉(zhuǎn)化生長因子β(主要促進(jìn)ECM合成)。

1 PDGF信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

靜止的HSC處于非增殖狀態(tài),一旦被激活則發(fā)生增殖。盡管多種信號因子具有促進(jìn)HSC有絲分裂的作用,但血小板衍生生長因子是HSC最強(qiáng)的促有絲分裂和促增殖的細(xì)胞因子[3]。因此,研究PDGF在HSC內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的有關(guān)途徑及機(jī)制,并對其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑進(jìn)行干預(yù),進(jìn)而阻斷PDGF的生物學(xué)作用,已成為研究肝纖維化防治策略的重要途徑。

PDGF為異二聚體蛋白,由2條多肽鏈PDGFA、PDGF-B組成,最近還發(fā)現(xiàn)了另外2個(gè)組成PDGF的多肽鏈,即PDGF-C和PDGF-D。HSC被激活后PDGF和其受體(PDGF-R)的表達(dá)均上調(diào),并且其表達(dá)也受到肝臟的內(nèi)皮細(xì)胞、枯否細(xì)胞和肝細(xì)胞釋放的旁分泌信號分子的影響。PDGF-R為單鏈跨膜糖蛋白,具有酪氨酸蛋白激酶活性。PDGF與PDGF-R結(jié)合并使其發(fā)生二聚化,隨后導(dǎo)致內(nèi)部的酪氨酸殘基磷酸化和下游一些信號通路的激活,最后誘導(dǎo)活化的HSC增殖。

1.1 Ras/細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)信號通路Ras活化→ERK活化并移位入胞核→轉(zhuǎn)錄因子及C-fos基因轉(zhuǎn)錄,細(xì)胞周期蛋白D、E表達(dá),HSC增殖。Ras為21 kDa的小G蛋白,是多種細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的匯合點(diǎn),有“分子開關(guān)”之稱。PDGF誘導(dǎo)Ras活化,是活化ERK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的必要條件。Ras結(jié)合PDGF受體后激活Raf-1、MAPK kinase-1/2和ERK-1,2?；罨腅RK轉(zhuǎn)導(dǎo)入核內(nèi),磷酸化轉(zhuǎn)錄因子Elk-1和SAP,產(chǎn)生細(xì)胞增殖反應(yīng),可能是通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期蛋白D1和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(cyclin dependent inase,CDK)實(shí)現(xiàn)的[4]。PDGF誘導(dǎo)的ERK細(xì)胞內(nèi)信號途徑是HSC活化和增殖的主要方式。肝臟受損時(shí)可明顯上調(diào)HSC中PDGF-Rβ。PDGF-BB還可通過ERK途徑誘導(dǎo)活化的HSC分泌血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial grow th factor,VEGF),間接促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的生長和增殖,從而促進(jìn)了肝纖維化的形成。

1.2 磷脂酰肌醇-3激酶(PI-3K)/絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶B(Akt)信號通路 PI-3K活化→產(chǎn)生第2信使→PDK。PKB激活→HSC增殖、遷移。PI-3K途徑是另一條由PDGF激活的信號通路[5],此激酶家族有多種類型,與PDGF信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)的為PI-3K A型,PI-3K激活后,除自身磷酸化以外,主要的效應(yīng)是產(chǎn)生PI(3,4)P2和PI(3,4,5)P3等第2信使向下游傳遞信號。其中,蛋白激酶B(protein kinase B,PKB)是主要的下游信號分子。第2信使PI(3,4)P2和PI(3,4,5)P3可與PKB結(jié)合而將其激活;活化的PKB調(diào)節(jié)P70s6k,GSK3,Bc1-2等活化產(chǎn)生細(xì)胞效應(yīng),可促進(jìn)HSC增殖和遷移,并聚集于炎癥區(qū)。Zhou等[6]研究發(fā)現(xiàn)姜黃素能通過阻斷PI3K/Akt信號顯著抑制PDGF引起的體外培養(yǎng)的活化 HSC增殖。PDGF-AA-PDGF-AB及 PDGFBB均可激活PI-3K,以PDGF-BB的作用最強(qiáng)。

1.3 黏著斑激酶(FAK)信號通路 FAK是黏著斑復(fù)合物的一部分。黏著斑為整合素介導(dǎo)的細(xì)胞與ECM黏附的一種復(fù)合物結(jié)構(gòu),在細(xì)胞與有ECM的黏附和細(xì)胞的運(yùn)動游走中發(fā)揮重要作用。PDGF誘導(dǎo)的 HSC增殖依賴于細(xì)胞黏附及 PDGF-Rβ和FAK通過活化的小G蛋白Ras的偶聯(lián)。研究表明,在PDGF誘導(dǎo)的HSC增殖反應(yīng)中,FAK定位于PI3K的上游,用FAK的顯形失活形式(Ad-FAK-CD)阻斷FAK活性可明顯抑制HSC增殖和PI3K活性[7];并且PDGF對HSC的增殖信號可通過FAK/PI3K/Akt/p70S6K途徑傳遞,當(dāng)HSC中p70S6K的活性被LY294002或雷帕霉素阻斷時(shí),細(xì)胞周期蛋白D1和D3的磷酸化就被阻斷,HSC的增殖也被抑制[8]。

1.4 PDGF信號的自身調(diào)節(jié) HSC中PDGF信號能通過產(chǎn)生自身的抑制劑調(diào)節(jié)其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。研究[9]表明,PDGF在誘導(dǎo)HSC增殖的同時(shí)也誘導(dǎo)高水平阻礙其增殖效應(yīng)的前列腺素E2(PGE2)和 cAMP的產(chǎn)生;磷酸二酯酶抑制劑己酮可可堿可通過增加cAMP水平從而降低PDGF誘導(dǎo)的ERK的激活、有絲分裂的發(fā)生、c-fosm RNA的表達(dá)和胞質(zhì)的Ca2+濃度而發(fā)揮對HSC增殖的抑制作用[10]。

2 TGF-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

TGF-β與 TβR 結(jié)合→R-Smad活化→R-Smad與Co-Smad結(jié)合成多聚體并轉(zhuǎn)位入胞核→靶基因轉(zhuǎn)錄。脊椎動物的轉(zhuǎn)化生長因子β共有3種:TGFβ1,TGFβ2 和 TGFβ3,肝臟含量最高且具有生物活性的是TGF-β1[11]。TGF-β受體(transforming grow th factor beta receptor,TβR)分為 3類,TGF-βI型受體-II型受體和Ⅲ型受體,它們是具有絲氨酸/蘇氨酸激酶活性的膜受體。TGF-β信號通路關(guān)鍵的信號傳導(dǎo)分子為胞質(zhì)蛋白Smad[12-13]。Smad至少有8個(gè)成員,即Smad1～8,根據(jù)其功能分為3類:第1類膜受體激活Smad(R-Smad),有Smad 1、2、3、5、8;第 2 類通用型 Smad(co-Smad),只有Smad4,可與其他Smad結(jié)合形成穩(wěn)定的異源多聚體,轉(zhuǎn)位入胞核調(diào)節(jié)靶基因轉(zhuǎn)錄;第3類抑制性Smad(I-Smad)有Smad 6、7,可與R-Smad競爭性結(jié)合受體,阻止 R-Smads磷酸化,或抑制Smad多聚體形成從而阻斷TGF-β的信號。

胞外激活的TGF-β首先與細(xì)胞膜表面II型受體(TβR II)結(jié)合形成異二聚體。其胞內(nèi)段ser/Thr激酶即被活化,進(jìn)而I型受體(TβR I)與異二聚體結(jié)合組成受體異聚體復(fù)合物,并將細(xì)胞信號傳向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)。受體異聚體復(fù)合物與R-Smad結(jié)合使其磷酸化而激活,激活的R-Smad與co-Smad結(jié)合成多聚體轉(zhuǎn)位入胞核。Smad多聚體在胞核內(nèi)可與特定的DNA序列CAGAC或AGAC結(jié)合(稱為Smad結(jié)合元件,SBEs)調(diào)控靶基因表達(dá),但這種直接的DNA結(jié)合活性很低,更重要的作用是與胞核輔激活蛋白或輔阻遏蛋白結(jié)合調(diào)節(jié)靶基因轉(zhuǎn)錄[14]。

TGF-β是 HSC活化、增殖必需的調(diào)節(jié)因子[15-16]。在 HSC內(nèi),Smad 3、Spl共同結(jié)合于a2(I)膠原基因序列的-313-255位點(diǎn),該位點(diǎn)具有很強(qiáng)的增強(qiáng)子活性,使膠原基因轉(zhuǎn)錄明顯增加。TGF-β在肝損傷的不同時(shí)期也有不同的效應(yīng)[17],急性肝損傷時(shí),HSC分泌 TGF-β增加,促進(jìn)α 2(I)膠原基因轉(zhuǎn)錄,HSC內(nèi)Smad 2以自分泌方式活化,隨后誘導(dǎo)Smad 7表達(dá),Smad 7與Smad 2結(jié)合并終止TGF-β的信號轉(zhuǎn)導(dǎo),是TGF-β信號的負(fù)反饋調(diào)節(jié)。但在慢性肝損傷,HSC轉(zhuǎn)化為MFB后Smad 2持續(xù)磷酸化,Smad 7表達(dá)水平低下,不能有效抑制TGF-β的信號傳遞[18]。Smad 2持續(xù)活化及Smad 7水平低下可能是慢性肝損傷向肝纖維化進(jìn)展的原因之一。研究[19]顯示,動物肝纖維化往往伴隨血清及組織TGF-β增加,HSC數(shù)量進(jìn)行性增多,Smad 3 mRNA表達(dá)顯著增高,初期Smad 7則升高、中晚期進(jìn)行性下降,提示肝纖維化發(fā)生發(fā)展與 TGFβ-Smad信號通路密切相關(guān)。

2.1 MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 細(xì)胞絲裂原活化蛋白激酶(mitogen.activated protein kinase,MAPK)途徑是HSC中又一個(gè)細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。MAPK蛋白家族包括細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular regulated kinase,ERK)、C-jun氨基末端激酶(c-jun N-terminal kinase,JNK)和p38。氧化應(yīng)激也是激活MAPK通路的一大因素?；罨腗APK將信號轉(zhuǎn)導(dǎo)人核內(nèi),能使多種轉(zhuǎn)錄因子磷酸化,隨后發(fā)生一系列的細(xì)胞反應(yīng),包括細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)化以及調(diào)節(jié)一些特異性的代謝途徑[20]。TGF-β激活MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,并進(jìn)一步導(dǎo)致Smad3與Smad2的連接部位磷酸化,促進(jìn)Smad3和Smad4復(fù)合體的形成及轉(zhuǎn)位入核而發(fā)揮作用[21]。TGF-β可不依賴TGF-β/Smad 2,由p38 MAPK途徑直接激活Smad 3,使其磷酸化,最終可導(dǎo)致ECM 的沉積。

2.2 PI3K/AKT通路 研究[22]表明,PI3K信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可以被 TGF-β調(diào)節(jié)。Bakin等[14]在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)PI3K的抑制劑LY294002,可以阻止TGF-β1誘導(dǎo)的Smad2磷酸化反應(yīng),表明Smad蛋白也可能是PI3K/AKT通路的一個(gè)靶點(diǎn)。

TGF-β是一種高活性、多功能生物信號分子,其主要生物學(xué)作用[23]有:(1)抑制大多數(shù)細(xì)胞的增殖,但能促進(jìn)某些間質(zhì)細(xì)胞的增殖;(2)免疫抑制作用。對免疫活性細(xì)胞的表型、增殖、分化和細(xì)胞因子的產(chǎn)生具有調(diào)節(jié)作用;(3)促進(jìn)ECM合成,調(diào)節(jié)膠原生成和組織修復(fù);(4)誘導(dǎo)細(xì)胞分化。

3 血管緊張素Ⅱ信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

肝纖維化時(shí),血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)信號被激活,通過促進(jìn)HSC的活化、增殖,促使細(xì)胞外間質(zhì)大量積聚,在肝纖維化的形成中發(fā)揮重要作用[23]。AngⅡ需要與細(xì)胞膜上特異性AngⅡ受體(ATR)結(jié)合后才能發(fā)揮作用,AngⅡ受體分為AT R1、AT R2、ATR3和 ATR44種亞型,AngⅡ主要作用于AT R1和ATR22種亞型,而活化HSC主要表達(dá)AT R1。研究表明,AngⅡ主要作用于ATR1和AT R22種亞型,而活化HSC主要表達(dá)AT R1。研究表明,AngⅡ與AT R1結(jié)合后,通過使c-Jun和ERK1/2磷酸化及細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高發(fā)揮其促進(jìn)HSC增殖的作用;此外,AngⅡ也可激活NADPH氧合酶,通過NADPH氧合酶誘導(dǎo)產(chǎn)生活性氧簇(ROS),再由ROS激活A(yù)kt、絲裂源活化蛋白激酶(MAPK)等信號通路促進(jìn)活化HSC的增殖。

4 過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferators-activated receptor,PPAR)介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

PPAR是一類新的固醇類激素受體,可被脂肪酸及代謝產(chǎn)物激活。它是一種轉(zhuǎn)錄因子,激活后能與基因調(diào)控區(qū)的PPAR反應(yīng)元件結(jié)合調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄,與細(xì)胞分化、增殖及凋亡有密切關(guān)系。PPAR-γ在活化的HSC表達(dá)下調(diào),并且其表達(dá)下調(diào)與HSC的活化增殖密切相關(guān),當(dāng)PPAR-γ過表達(dá)時(shí)HSC的增殖及膠原合成明顯抑制[24];而PPAR-β則表現(xiàn)出相反的特性,其在活化HSC中的表達(dá)增加并促進(jìn)HSC增殖[25]。最近的研究[26]發(fā)現(xiàn),活化HSC中PPAR-γ表達(dá)的下調(diào)伴隨PDGF信號的活化,當(dāng)阻斷PDGF信號后可明顯升高PPAR-γ的表達(dá)并抑制活化HSC的增殖。所以,PPAR通路可抑制HSC的活化,延緩肝纖維化形成。

5 瘦素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

瘦素(leptin)是ob基因編碼的一種分泌蛋白質(zhì),leptin與受體結(jié)合后,可影響機(jī)體許多生理系統(tǒng)和代謝途徑,具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)。研究[20-21]顯示,leptin與肝纖維化具有密切關(guān)系,其促HSC增殖效應(yīng)幾乎與PDGF一樣有效。作為新近發(fā)現(xiàn)的肝纖維化形成因子,對其生物學(xué)作用和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的研究已受到廣泛的關(guān)注。Janus激酶(JAK)/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子(STAT)途徑是leptin的主要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,leptin與受體結(jié)合后引起 JAK1、JAK2及受體胞質(zhì)區(qū)磷酸化,進(jìn)一步使下游胞質(zhì)蛋白STAT磷酸化,STAT磷酸化后轉(zhuǎn)入核內(nèi),調(diào)控相應(yīng)基因的表達(dá),激活靶基因轉(zhuǎn)錄促使細(xì)胞生長和分裂[30]。

越來越多的研究表明leptin是一種多功能細(xì)胞因子。阻斷l(xiāng)eptin介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑有可能為肝纖維化的治療開辟一條新道路。

6 整合素信號通路

整合素與受體RGD序列結(jié)合→FAK、She活化→激活多條信號通路→介導(dǎo)細(xì)胞-ECM及細(xì)胞-細(xì)胞之間的信息交流。整合素(integrin)屬于跨膜糖蛋白受體家族分子,有α、β兩種亞基,目前已發(fā)現(xiàn)19種α亞基和8種β亞基,可組合成25種整合素分子。整合素的配體有3類:ECM成分(包括纖維連接蛋白,玻連蛋白,層黏連蛋白等),免疫球蛋白類黏附分子,如細(xì)胞間黏附分子(ICAM)、血管細(xì)胞黏附分子(VCAM)及血清游離蛋白分子(如血清纖維蛋白原)。整合素可識別配體上特定的RGD序列(精-甘-天冬氨酸基序)而結(jié)合,然后激活黏著FAK通路和She通路。FAK活化后與Sre家族激酶形成信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物,繼而通過與樁蛋白(paxillin)、Grb2、Cas(Crk 結(jié)合位點(diǎn))、PI-3K 、MAPK 、ERK 、JNK 等信號分子結(jié)合激活多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。

整合素在肝纖維化中的作用主要是作為“橋梁”介導(dǎo)細(xì)胞與ECM之間的相互作用,形成細(xì)胞基質(zhì)及細(xì)胞-細(xì)胞之間復(fù)合物,經(jīng) Ras途徑激活MAPK調(diào)節(jié) HSC的增殖、收縮、黏附及遷移;同時(shí),肝竇內(nèi)皮細(xì)胞整合素表達(dá)增加、FAK活性增加與肝竇毛細(xì)血管化有關(guān)。因此,整合素信號通路的效應(yīng)主要是調(diào)節(jié)細(xì)胞與其外周環(huán)境之間的相互作用,對整合素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的深入研究可能發(fā)現(xiàn)干預(yù)肝纖維化的重要靶點(diǎn)[31]。

7 wnt信號通路

經(jīng)典wnt信號通路,即wnt/t3-catenin信號通路。當(dāng)wnt蛋白與其細(xì)胞表面受體Frizzled家族跨膜蛋白結(jié)合,wnt信號途徑被激活時(shí),Frizzled激活散亂蛋白(Dsh/Dv1),Dsh再激活下游因子GSK-3p結(jié)合蛋白(GBP),激活的GBP能識別并抑制GSK-3β的磷酸化活性,使GSK-3β不能磷酸化β-catenin,使β-catenin在胞質(zhì)內(nèi)穩(wěn)定的累積,與核內(nèi)含有高遷移基團(tuán)框(HMG—B0X)的轉(zhuǎn)錄因子淋巴細(xì)胞增強(qiáng)因子/T細(xì)胞因子(LEF/TCF)家族成員結(jié)合,導(dǎo)致與轉(zhuǎn)錄抑制因子Groucho的結(jié)合親和力下降,從而解除抑制作用而啟動靶基因的轉(zhuǎn)錄。

在目前已發(fā)現(xiàn)的wnt蛋白中,有一些不產(chǎn)生內(nèi)源性 β-catenin積累信號的 wnt,包括 wnt5a、wnt11等,通過其它方式轉(zhuǎn)導(dǎo)信號,稱為非經(jīng)典wnt信號。

由于wnt通路參與腎、肺纖維化及皮膚瘢痕形成等病理過程,故推測wnt通路在肝纖維化的形成中有一定的作用[32]。

7.1 wnt信號通路分子在肝臟中的表達(dá) 最近Zeng等[33]研究了wnt信號通路相關(guān)分子在小鼠肝臟及分離的肝細(xì)胞和肝非實(shí)質(zhì)細(xì)胞中的表達(dá)水平,發(fā)現(xiàn)成熟的小鼠肝臟中有11種wnt基因的表達(dá)。在小鼠靜止及活化的HSC中有15種wnt基因的表達(dá)和7種Frizzled基因的表達(dá)。wnt信號通路分子在肝臟中的表達(dá)包括經(jīng)典通路分子及非經(jīng)典通路分子,表明經(jīng)典及非經(jīng)典wnt通路可能均參與肝臟的病理生理過程。

7.2 wnt通路可促進(jìn)成纖維細(xì)胞的生長 應(yīng)用DNA微陣序列,比較大鼠靜息和活化狀態(tài)下HSC的31100個(gè)基因表達(dá)情況,發(fā)現(xiàn)活化狀態(tài)下的HSC中wnt受體 frizzled-2蛋白、wnt4基因、wnt5基因表達(dá)上調(diào)。也有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)wnt經(jīng)典信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的wnt3a基因、wnt10b基因,非經(jīng)典信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的wnt4基因、wnt5a基因,Fz-1,Fz-2以及受體LRP6和Ryk在活化的HSC中的表達(dá)量是靜息狀態(tài)HSC的3～12倍,同時(shí)活化的HSC核內(nèi)的β-catenin、Tcf表達(dá)明顯增加,通過測定核內(nèi) β-catenin和Tcf啟動子活性可以反映wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路水平。wnt1可以促進(jìn) Tcf啟動子活性,而Chibby(可以阻止 β-catenin和 Tcf相互作用的蛋白)、DKK-1(Dickkopf)可以抑制其激活,與此同時(shí)DKK-1的高表達(dá)可以增加HSC的凋亡和改善小鼠肝纖維化癥狀[35]。

總之,肝纖維化發(fā)病機(jī)制的研究取得了很多進(jìn)展。目前明確 HSC的活化是肝纖維化的始動環(huán)節(jié),慢性肝病進(jìn)展至肝纖維化是一個(gè)有多種細(xì)胞因子、多種細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與的復(fù)雜的全身性病理過程,隨著研究的不斷深入,目前已有許多新的信號通路逐漸被發(fā)現(xiàn)和探索。盡管對細(xì)胞因子激活HSC的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑已有所了解,但還遠(yuǎn)未能搞清其作用機(jī)制。細(xì)胞因子的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)非常復(fù)雜,一條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可被多種細(xì)胞因子激活,一種細(xì)胞因子也可激活多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路;細(xì)胞因子的信號在轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中又受到多種因素的調(diào)控,形成錯(cuò)綜復(fù)雜的信號傳輸網(wǎng)絡(luò),共同介導(dǎo)慢性肝損傷至肝纖維化的漫長病理過程。雖然每種細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路的作用細(xì)節(jié)尚未完全闡明,但可以肯定的是,單一細(xì)胞因子或單一信號通路的激活并不足以啟動肝纖維化病變的發(fā)展。眾多的促纖維化細(xì)胞因子分別經(jīng)TGFβ-Smad、MAPK 、Rho-ROCK,PI-3K 等信號通路將刺激信號傳遞至效應(yīng)細(xì)胞,使其靶基因轉(zhuǎn)錄增加,產(chǎn)生肝細(xì)胞壞死、再生,膠原合成等,最終引起肝纖維化甚至肝硬化。針對肝纖維化細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路的研究不僅有助于更深入地探討肝纖維化發(fā)病的分子機(jī)制,也為肝纖維化防治研究提供了更多可能有效的干預(yù)環(huán)節(jié)。

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