黃禮兵綜述,崔蘇揚審校

（南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院麻醉科,江蘇210029）

帕瑞昔布鈉（parecoxib sodium）是首個可以靜脈和肌肉注射的選擇性環(huán)氧化酶-2（COX-2）抑制劑,目前剛在中國上市。有研究表明其可減少手術(shù)患者對阿片類鎮(zhèn)痛藥的需求,在治療術(shù)后疼痛過程中,帕瑞昔布鈉40mg比嗎啡4mg更有效。本文就其藥理作用、臨床應(yīng)用及安全性等綜述如下。

1 藥理機制

非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥（nonsteriodal antiinflammatory drugs，NSAIDs）通過抑制環(huán)氧化酶（COX）,阻斷花生四烯酸（arachidonic acid,AA）轉(zhuǎn)化成為前列腺素（PGs）而發(fā)揮解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用。分子生物學(xué)研究表明,PGs有兩種同工酶,即COX-1和COX-2,且各有其生理功能。COX-1廣泛分布于PGs合成細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中,為正常細(xì)胞的組分蛋白。COX-1催化生成的PGs在保護(hù)胃黏膜、調(diào)節(jié)腎功能、保持血管擴張、調(diào)節(jié)血小板聚集和維持組織內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定等方面具有重要作用。COX-1在正常情況下保持穩(wěn)定水平,但當(dāng)受到某些激素或生長因子激發(fā)時,其水平可提高2～4倍。COX-2是通過酶誘導(dǎo)方式表達(dá)的,在靜息細(xì)胞中很少,甚至不出現(xiàn)。它主要表達(dá)在炎癥細(xì)胞如組織損傷后的內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、滑液纖維細(xì)胞、樹狀細(xì)胞、軟骨細(xì)胞及成骨細(xì)胞中。在炎癥組織中,COX-2可被多種因子誘發(fā)表達(dá),其水平急劇增長達(dá)8～10倍之多,促使炎癥部位前列腺素E1（PGE1）、前列腺素E2（PGE2）、前列環(huán)素（PGI2）的合成增加,加劇了炎癥反應(yīng)和組織損傷。

COX-1和COX-2有相似的生物學(xué)特點,但因不同的結(jié)構(gòu)引起兩種同工酶重要的藥理學(xué)差異,NSAIDs對COX-1和COX-2作用的選擇性,可能是其發(fā)揮不同藥理作用和引起不良反應(yīng)的主要原因之一。NSAIDs對COX-1和COX-2的選擇性抑制作用的大小,可用反映其活性的IC50比值（IC50COX-2/IC50COX-1）表示,即抑制50%酶活性所需的藥物濃度。IC50越高的藥物其抑制酶活性的能力也就越低,兩者比值越小,說明該藥對COX-2的選擇性抑制作用越大,不良反應(yīng)較少[1]。帕瑞昔布鈉作為特異性的COX-2抑制劑,其對COX-2的選擇性抑制強度比對COX-1的選擇性抑制作用強2.8萬倍[2]。由于安全性原因NSAIDs類藥物常給予口服給藥,但有時患者無法吞服,或需要快速起效,如手術(shù)后疼痛患者,則需要注射給藥。目前非選擇性COX抑制劑酮咯酸止痛效果確切,已被定為治療術(shù)后疼痛的標(biāo)準(zhǔn)NSAIDs類藥物。但因其有嚴(yán)重胃腸道不良反應(yīng),并影響腎功能,且抗血小板聚集作用增加了傷口出血的風(fēng)險。為此,非腸道給藥的選擇性COX-2抑制劑——帕瑞昔布鈉上市。

帕瑞昔布鈉是伐地昔布（valdecoxib）的水溶性非活性前體藥物。帕瑞昔布鈉的活性代謝物是伐地昔布,因此其藥效學(xué)特性與伐地昔布相同。帕瑞昔布鈉靜脈注射后迅速被肝酯酶水解為活性代謝物——戊地昔布,因此其血漿半衰期（t1/2）較短,為0.3～0.7h。帕瑞昔布鈉靜脈注射與肌肉注射相比,血漿中伐地昔布峰濃度（cmax）更高,達(dá)峰時間（tmax）更短,tmax分別為0.5和1.5h。伐地昔布血漿濃度時間曲線下面積（AUC）和cmax與劑量成正比,并與止痛作用起效和持續(xù)時間相關(guān)[3]。帕瑞昔布鈉進(jìn)一步的代謝途徑以及潛在的藥物相互作用與伐地昔布相同。

2 術(shù)后鎮(zhèn)痛

大量臨床研究表明,帕瑞昔布鈉用于婦科、骨科、普外科等臨床各科術(shù)后鎮(zhèn)痛起到了良好的鎮(zhèn)痛效果。一項對202例行子宮或子宮肌瘤切除術(shù)后中、重度疼痛者的試驗表明,隨機靜注帕瑞昔布鈉20mg（n=39）或者40mg（n=38）,其止痛作用與靜注酮咯酸30mg（n=41）相似,優(yōu)于嗎啡4mg（n=42）組和安慰劑組（n=42）,而不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義[4]。腹腔鏡膽囊手術(shù)可能由于本身疼痛較輕,使用帕瑞昔布鈉對術(shù)后疼痛無明顯影響,但帕瑞昔布鈉組術(shù)后要求給予阿片類藥物治療者明顯減少（分別為60%、37%,P=0.053）,術(shù)前給予帕瑞昔布鈉20mg可以明顯減少術(shù)后阿片類藥物用量[5]。Riest等[6]將320例行椎間盤切除手術(shù)患者隨機分組,同時接受術(shù)前和術(shù)后帕瑞昔布鈉治療的患者較術(shù)前或術(shù)后單獨使用者顯示了更好的鎮(zhèn)痛作用,減少嗎啡用量,降低了阿片類藥物的不良反應(yīng)。一項回顧性研究分析了帕瑞昔布鈉和安慰劑用于成人術(shù)后急性疼痛的治療效果,認(rèn)為帕瑞昔布鈉治療術(shù)后疼痛的效果是呈劑量依賴性的,帕瑞昔布鈉組患者術(shù)后鎮(zhèn)痛補救治療人數(shù)減少,而且帕瑞昔布鈉40mg較20mg更有效；帕瑞昔布鈉劑量10、20、40mg組患者的補救藥物治療時間分別為3.1、6.9、10.6h,而安慰劑組為1.5h[7]。Leykin等[8]將 50例經(jīng)鼻內(nèi)窺鏡行鼻竇手術(shù)患者隨機分為靜脈注射帕瑞昔布鈉、安慰劑或酮咯酸組,帕瑞昔布鈉組和酮咯酸組VAS曲線下面積（AUCVAS）分別為635（26-1413）和669（28-1901）,差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.54）；嗎啡補救用量分別為12mg（48%）和11mg（44%）,差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。Jirarattanaphochai等[9]對120例行后路腰椎手術(shù)患者使用帕瑞昔布鈉進(jìn)行術(shù)后鎮(zhèn)痛,對48h嗎啡用量、疼痛強度、緩解程度和患者滿意度進(jìn)行了記錄,結(jié)果顯示,與安慰劑組比較,帕瑞昔布鈉組48h嗎啡用量減少了39%,靜息疼痛較少了30%；帕瑞昔布鈉組和對照組分別有90%、58%患者疼痛強度緩解率為50%。Viscusi等[10]研究發(fā)現(xiàn)在全髖置換手術(shù)后連續(xù)多天應(yīng)用帕瑞昔布鈉20mg,每日2次,能夠明顯改善患者疼痛評分,而無明顯不良反應(yīng)。

3 超前鎮(zhèn)痛

超前鎮(zhèn)痛指在有害刺激作用前就給予鎮(zhèn)痛藥介入,減輕神經(jīng)系統(tǒng)對這些刺激的敏感性,從而減輕疼痛。NSAIDs能抑制COX,從而降低外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)（NS）中的PGs。鞘內(nèi)給予PGE2引起劑量依賴性的痛覺過敏,而鞘內(nèi)給予PGE2拮抗劑則減輕痛覺過敏。大鼠鞘內(nèi)給予酮咯酸可抑制甲醛試驗的Ⅱ相反應(yīng),即抑制中樞敏感化有關(guān)的痛覺過敏。通過抑制外周COX的活性,減少PGs的合成而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。使用該類藥可以減少手術(shù)創(chuàng)傷引起的炎癥介質(zhì)的釋放,減輕神經(jīng)源性水腫,抑制外周敏化,進(jìn)而達(dá)到超前鎮(zhèn)痛的目的[11]。但關(guān)于帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛的效應(yīng)研究結(jié)果尚不一致。在一項隨機、雙盲、對照的實驗中,Bajaj等[12]比較了在普通外科手術(shù)中的帕瑞昔布鈉術(shù)前和術(shù)后給藥的效果,術(shù)前組在術(shù)畢12h未感覺明顯疼痛,24h評估時出現(xiàn)中等疼痛（1.05±1.36）分；術(shù)后組經(jīng)歷了明顯的疼痛,持續(xù)到術(shù)后12h。術(shù)前和術(shù)后組患者在術(shù)后12、24h疼痛緩解率分別為100%、55%和70% 、20%,術(shù)前給予帕瑞昔布鈉40mg有助于普通外科手術(shù)患者的超前鎮(zhèn)痛。此外還有多項研究證實了帕瑞昔布鈉的超前鎮(zhèn)痛作用[13-15]。Valéria等[16]研究了不同時間給藥對骨科手術(shù)鎮(zhèn)痛效果的影響,術(shù)前組、術(shù)后組和對照組麻醉后恢復(fù)室內(nèi)嗎啡用量分別為（14.2±2.0）、（15.7±2.0）、（20.4±2.3）mg,差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；首次需要鎮(zhèn)痛補救治療的時間分別為（38±9）、（28.2±6.6）、（18±6）min,認(rèn)為術(shù)前給藥無超前鎮(zhèn)痛效應(yīng),產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛效應(yīng)可能只與NSAIDs藥物濃度達(dá)到了鎮(zhèn)痛濃度有關(guān)。

4 安全性

NSAIDs的抗炎鎮(zhèn)痛作用及其致潰瘍出血和腎損害的不良反應(yīng)都是通過抑制COX的活性而干擾PGs的合成所致。目前認(rèn)為其不良反應(yīng)可能由于下列原因引起：（1）對COX的抑制作用；（2）細(xì)胞凋亡途徑；（3）干擾細(xì)胞色素P450氧化酶；（4）直接損傷機體正常組織細(xì)胞。

長期以來COX-2抑制劑藥物最大的不良反應(yīng)主要體現(xiàn)在心血管、胃腸道和腎臟等方面。有研究表明,選擇性COX-2抑制劑藥物會導(dǎo)致血壓上升、動脈硬化的發(fā)生,血管對管壁壓力的變化及結(jié)構(gòu)和功能性變化的反應(yīng)也會成為發(fā)生心臟病和腦卒中的高危因素。PGI2作為血管舒張劑,能夠抑制血小板功能,繼而改變其對血栓素A2（TXA2）的反應(yīng)。選擇性COX-2抑制劑抑制PGI2而非TXA2,破壞了內(nèi)皮細(xì)胞COX-1依賴的TXA2和COX-2依賴的PGI2之間平衡。缺乏COX-1抑制而產(chǎn)生的血小板活化和TXA2合成,以及冠脈血管壁炎癥反應(yīng)的激活與隨后的血管壁斑塊穩(wěn)定性改變是急性心肌梗死發(fā)生率增加的主要原因。此外,選擇性COX-2抑制劑減弱了PGI2依賴性的動脈硬化保護(hù)功能,例如抑制血小板聚集和血管舒張,降低了平滑肌細(xì)胞增殖和收縮。COX-2抑制劑促進(jìn)了中性粒細(xì)胞與血管壁之間的相互關(guān)系,導(dǎo)致粥樣硬化的形成[17]。評估NSAIDs藥物的心血管安全性并不局限于治療期間，NSAIDs治療停藥后數(shù)周,初發(fā)心肌梗死的風(fēng)險增加,尤其對于長期治療的患者或者同時服用另外一種非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥患者。這種現(xiàn)象可能由于血管反彈效應(yīng)所致[18]。Ott等[19]研究的一項對心血管高風(fēng)險患者進(jìn)行冠狀動脈旁路移植的術(shù)后疼痛的短程、隨機對照雙盲試驗評價了伐地昔布及其前體藥物帕瑞昔布鈉的有效性和安全性。比較靜脈注射伐地昔布3d、口服帕瑞昔布鈉7d、靜脈注射安慰劑并口服伐地昔布10d及使用靜脈注射安慰劑10d的不良事件發(fā)生率。結(jié)果顯示,安慰劑組的不良事件發(fā)生率為4.0%,其他兩組均為7.4%。說明伐地昔布與帕瑞昔布鈉用于治療冠狀動脈旁路移植的術(shù)后疼痛可增加心血管事件發(fā)生率。但也有作者認(rèn)為選擇性COX-2抑制劑能夠通過降低血管炎癥而產(chǎn)生抗炎效果,通過潛在減少單核細(xì)胞滲透,改善一氧化氮（NO）的有效性,從而提高動脈粥樣硬化的穩(wěn)定性[20]。

此外,對于帕瑞昔布鈉在非心臟手術(shù)中應(yīng)用時的心血管不良事件風(fēng)險如何呢？Schug等[21]對兩個大樣本數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,分別為17項使用帕瑞昔布鈉的對照研究和32項（包括前面的17項和15項使用伐地昔布的研究）。對17項研究分析顯示,帕瑞昔布鈉和安慰劑組的心血管不良時間發(fā)生率分別為0.44%（13/2966）和0.37%（7/1915）（P＞0.20）；對32項研究分析發(fā)現(xiàn),帕瑞昔布鈉和安慰劑組心血管不良事件發(fā)生率分別為0.40%（21/5285）和0.50%（16/3226）（P＞0.20）。對于帕瑞昔布鈉組、帕瑞昔布鈉或伐地昔布組或者安慰劑組,總體或者特定的心血管不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

對于選擇性COX-2抑制劑與上消化道病變之間的關(guān)系也有相關(guān)的研究。在一項多中心隨機、雙盲、安慰劑對照試驗中，123例經(jīng)胃鏡證實正常的上消化道患者,隨機接受帕瑞昔布鈉（40mg,2次/天,共7d）、安慰劑（靜脈給藥2次/天,共2d）和酮咯酸（30mg靜注,4次/天,共5d）。結(jié)果顯示,帕瑞昔布鈉組或安慰劑組沒有發(fā)生胃十二指腸潰瘍或者破損/潰瘍。對于整體潰瘍/破損發(fā)生率帕瑞昔布鈉組與對照組相當(dāng)（分別為12%、7%,P=0.419）。相反,酮咯酸組生潰瘍11例（28%）,發(fā)生十二指腸破損/潰瘍 19例（48%）,總體破損/潰瘍發(fā)生率為85%,與安慰劑組和帕瑞昔布鈉組比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）[22]。將5～75歲健康老年志愿者92例隨機分為靜注高劑量帕瑞昔布鈉（40mg,2次/天,共7d,29例）和靜注酮咯酸（15mg,1次/天,共5d,31例）或安慰劑（7d,32例）,內(nèi)窺鏡檢查結(jié)果顯示,胃與十二指腸潰瘍發(fā)生率分別為0%、23%、0%,胃與十二指腸損傷/潰瘍總發(fā)生率分別為 14%、90%、6%[23]。

NSAIDs腎臟損害主要表現(xiàn)為急性腎功能不全、間質(zhì)性腎炎、鎮(zhèn)痛藥性腎炎、腎乳頭壞死、水鈉潴留等。關(guān)于帕瑞昔布鈉的腎臟不良反應(yīng)在國內(nèi)外曾有報道,但也有部分研究認(rèn)為帕瑞昔布鈉對腎功能影響較小,甚至還具有一定的腎臟保護(hù)作用。Koppert等[24]研究認(rèn)為,帕瑞昔布鈉對老年患者術(shù)后腎小球濾過率和腎小管重吸收功能有短暫影響,但沒有臨床意義。高楓和肖冰[25]將大鼠隨機分為雙側(cè)輸尿管梗阻（BUO）組、給藥組和對照組,給予帕瑞昔布鈉或生理鹽水灌胃,使用帕瑞昔布鈉大鼠腎組織中COX-2表達(dá)明顯減弱,反映腎功能的各項血漿生化指標(biāo)改變亦明顯減輕,認(rèn)為治療濃度帕瑞昔布鈉對COX-1抑制作用并不明顯,因而在發(fā)揮治療作用同時不損傷胃黏膜、血小板及腎臟功能。

5 結(jié)論

帕瑞昔布鈉作為一種選擇性COX-2抑制劑,具有較強抗炎鎮(zhèn)痛作用,被廣泛用于外科手術(shù)后急性疼痛的多模式鎮(zhèn)痛,治療劑量下不良反應(yīng)較小,具有廣泛的應(yīng)用前景。

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