王 玨綜述,王江紅審校

（重慶市腫瘤研究所內(nèi)鏡診療中心 400030）

1 診斷方法

1.1 內(nèi)鏡篩查及追蹤 BE內(nèi)鏡下的典型表現(xiàn)是胃食管結(jié)合處（GEJ）近端出現(xiàn)橘紅色柱狀上皮,即鱗、柱狀上皮交界（SCJ）與GEJ分離。國外研究報道,BE的癌變率較一般人群高30～125倍,且80%食管腺癌來源于BE。所以有學者建議采用內(nèi)鏡檢查對BE進行篩檢觀察[2]?；谶^去已經(jīng)認同的BE從上皮化生到癌變發(fā)生尚需有一個相對較長的潛伏期,其潛伏期可長可短各不相同,進行長期追蹤監(jiān)測的方案和效果評估標準目前還無統(tǒng)一意見。追蹤監(jiān)測的病例在長期過程中流失很多。有報道顯示9年期間堅持追蹤監(jiān)測的例數(shù)僅占42%[3]。對已確定為BE的患者支持進行篩檢或追蹤監(jiān)測,其意義在于觀察不典型增生的發(fā)生,并指導(dǎo)臨床適時進行干預(yù)。有報道指出這種追蹤監(jiān)測指導(dǎo)下臨床干預(yù)的結(jié)果與無追蹤對照組比較,平均生存率可延長42d。總的來說,對BE內(nèi)鏡追蹤監(jiān)測的臨床意義是肯定的。

1.2 組織病理學監(jiān)測 BE活組織標本是在內(nèi)鏡下分點取樣獲得。這對BE不典型增生的判斷十分重要,是臨床追蹤監(jiān)測的基本手段。但對病理判斷的結(jié)果還存在一定的異議。除已涉及過的問題外,更主要的是如何獲得有價值的活組織標本。Reid等[4]報道對BE的診斷性活組織取樣應(yīng)在2cm間隔取4塊組織為宜。他們研究了以lcm間隔取4塊樣本來觀察高度不典型增生的相關(guān)性變化,45例高度不典型增生患者有29%癌變是發(fā)生在內(nèi)鏡取樣的界限上（達到lcm間隔）,而其他患者（超過1cm間隔）除2例外均發(fā)展為癌變。這一研究提示,內(nèi)鏡下采用1cm間隔取樣僅1/3患者可被病理檢查確認為癌變；而采用2cm間隔取樣的被漏診率也是1/3（29%）?？傊?多點間隔式內(nèi)鏡下取樣可以減少對惡性變的遺漏。對追蹤早期癌十分重要。

組織分型[5]：（1）胃底型與胃底上皮相似,可見主細胞和壁細胞,但BE上皮萎縮較明顯,腺體較少且短小,此型多分布于BE遠端近賁門處；（2）賁門型與賁門上皮相似,有胃小凹和黏膜液腺,但無主細胞和壁細胞；（3）特殊腸化生型又稱為Ⅲ型腸化生或者不完全小腸化生型,分布于鱗狀細胞和柱狀細胞交界處,具有不完全小腸或結(jié)腸表面,表面有微絨毛和隱窩,杯狀細胞是其特征性細胞。

1.3 放大內(nèi)鏡 放大內(nèi)鏡是一種具有高像素和高分辨率特點的電子內(nèi)鏡,可使肉眼直觀所見到的黏膜組織被不同程度的放大,達到與解剖顯微鏡相同的觀察水平,有利于觀察微細結(jié)構(gòu)變化,以判斷病變的良惡性、區(qū)分組織學類型及判斷病變的深度和范圍。乙酸是一種可與柱狀細胞發(fā)生特異性、可逆性反應(yīng)的染色劑,乙酸與其他染色劑比較,其優(yōu)勢在于使用前不需使用除黏液劑,而且對BE上皮的特異性較強,可增強鱗狀上皮與柱狀上皮之間的色調(diào)對比,使柱狀上皮的黏膜像顯示更加清晰,其與放大內(nèi)鏡聯(lián)合使用稱為增強放大內(nèi)鏡[6]。

1.4 染色內(nèi)鏡 染色內(nèi)鏡是使用染色物質(zhì)使其附于胃腸道黏膜以使某些病變在內(nèi)鏡下呈現(xiàn)特殊顏色的一種技術(shù)。有研究表明,使用亞甲藍染色對BE診斷的靈敏度和特異度分別為95%、97%,總體準確度為95%。用復(fù)方碘溶液染色對BE診斷的靈敏度和特異度分別為89%、93%.總體準確度為91%。染色內(nèi)鏡是一種安全、便宜、可反復(fù)進行、準確性相對高的檢查手段,在BE的追蹤監(jiān)測手段中占有重要地位[7]。

1.5 富士能電子分光圖像處理技術(shù)（fuji intelligent chromo endoscope,FICE） 放大胃鏡和FICE都旨在觀察黏膜的細微結(jié)構(gòu)變化,為診斷提供幫助,實現(xiàn)對胃黏膜細微結(jié)構(gòu)的觀察,不但使早期胃癌及其癌前病變的定性診斷變得容易,而且可以滿足定量的要求,甚至還能提供組織病理學診斷的信息,達到光學活檢的目的,以提高病變的檢出率。FICE是近年發(fā)展起來的一種全新的內(nèi)鏡下成像診斷技術(shù),有望很好地解決既往染色內(nèi)鏡存在的一些問題。FICE主要著眼于觀察消化道黏膜表面的微細腺管形（pit pattern）及微血管形態(tài)（capillary pattern）,從而發(fā)現(xiàn)一些在普通內(nèi)鏡下難以發(fā)現(xiàn)的病灶,更加精確地引導(dǎo)活檢,以提高對疾病的診斷準確率,可以更加精確地診斷消化道黏膜的組織學改變、異型增生及早期胃癌[8]。

1.6 窄帶成像技術(shù)（narrow band imaging,NBI） NBI采用黑白CCD,通過增加光源中的濾光板選擇出特定波長的窄帶光（415nm及540nm）作為照明光,可清晰地觀察黏膜的細微血管形態(tài),與傳統(tǒng)內(nèi)鏡系統(tǒng)的內(nèi)鏡染色法相比,NBI系統(tǒng)不必噴藥,不必擔心染色劑的劑量,減少了檢查時間,降低了受檢者的痛苦,同時亦降低了醫(yī)師工作的疲勞度與困難度。Hamamoto等[9]研究認為,與普通放大內(nèi)鏡比較,聯(lián)合了NBI的放大內(nèi)鏡能更清楚地顯示,胃食管連接部、食管柱狀上皮、黏膜毛細血管網(wǎng)等,更容易識別BE,且與組織病理學的相關(guān)性更強。初步研究顯示NBI具有類似染色內(nèi)鏡的對比增強能力,不僅能顯示SIM,而且能在BE中發(fā)現(xiàn)高度異型增生（high-grade dysplasia，HGD）和早期癌（early cancer,EC）。

1.7 激光共聚焦顯微內(nèi)鏡（confocal laser endomicroscopy，CLE） CLE將激光共聚焦系統(tǒng)整合于傳統(tǒng)內(nèi)鏡上,它是在熒光顯微鏡成像基礎(chǔ)上加裝了激光掃描裝置,利用計算機進行圖像處理,將光學成像的分辨率提高了30%～40%,使用紫外光或可見光激發(fā)熒光探針,從而得到細胞或組織內(nèi)部微細結(jié)構(gòu)的熒光圖像,使臨床醫(yī)生能夠在活體內(nèi)直接觀察到細胞組織學變化,這在以往只能通過病理學檢查證實。雖然染色內(nèi)鏡和放大內(nèi)鏡已經(jīng)能夠觀察到胃腸道黏膜表面的詳細結(jié)構(gòu),但是CLE卻能進一步發(fā)現(xiàn)黏膜下的病變,直接指導(dǎo)活檢以及更為有效的內(nèi)鏡治療。通過CLE則可以放大病變部位,迅速確定食管遠端黏膜有無杯狀細胞而診斷BE。近年來有研究報道,通過對63例BE患者進行CLE檢查,能夠區(qū)分食管上皮細胞、胃上皮細胞、BE上皮細胞以及BE癌變上皮細胞,同時還能發(fā)現(xiàn)早期腫瘤血管病變[10]。

1.8 光學相干斷層攝影術(shù)（OCT） OCT又稱表面成像術(shù),是一種快速、實時顯示生物組織的深層顯微結(jié)構(gòu)的無創(chuàng)成像技術(shù)。用于121例BE患者的研究表明,OCT診斷BE的敏感度達到97%～100%,特異度達92%～94%。目前OCT檢查尚處于研究水平,國內(nèi)尚未見應(yīng)用的文獻報道,進一步研究有可能對BE的監(jiān)測有重要價值。

1.9 激光誘導(dǎo)熒光光譜技術(shù)（LIF） LIF的原理是當短波（高能）光被某些物質(zhì)吸收,其原子即被激發(fā)到一個不穩(wěn)定的高能狀態(tài)。此時的原子就會趨于恢復(fù)到原來的能量狀態(tài),便以熱的形式向周圍釋放能量,或發(fā)射出另一種波長的光子。熒光的原理即是后者的一種。這些物質(zhì)包括水、血紅蛋白、黑色素及許多在代謝中涉及的分子,他們被統(tǒng)稱為發(fā)光團。對于特定的物質(zhì),其發(fā)出熒光的光譜是特定的。所以通過向組織發(fā)出一定波長的光,并探測組織激發(fā)出的熒光,即可能獲得組織的成分及濃度的信息。因為組織內(nèi)物質(zhì)組成及其濃度是特定的,所以可以由此鑒別不同組織,LIF即是利用上述原理區(qū)分正常組織和病灶的診斷技術(shù)。LIF的最大優(yōu)點在于診斷實時、快速。Panjehpour等通過對36例BE患者的研究表明,LIF可以正確地將96%不典型增生的BE和100%低度不典型增生的BE分為良性病變,而將90%高度不典型增生識別為癌前病變。

1.10 散射分光鏡技術(shù)（LSS） LSS是一種檢測組織對紫外光、可見光及接近紅外線波長的光線的吸收和散射能力的光譜活檢技術(shù)。有研究發(fā)現(xiàn)ISS對BE的靈敏度和特異度均達到90%,并正確區(qū)分了87%低度不典型增生及100%高度不典型增生。

1.11 研磨球囊細胞學檢查 研磨球囊是一種特制球囊,其表面有錐狀凸起,球囊直徑為9mm,充氣后直徑為3cm。將該球囊吞人胃內(nèi)充氣,再逆行拔出,利用錐狀凸起研磨食管黏膜采取組織樣本。Falk等利用研磨球囊診斷BE時,對食管黏膜采取組織樣本,其對高度不典型增生或腺癌的靈敏度為80%。但對低度不典型增生的靈敏度只有25%。該法操作簡單,成本低廉,無需內(nèi)鏡直視,對BE的大規(guī)模普查很有意義。但由于該法不是在直視下進行的,所取樣本存在隨機性,漏診可能性大,尤其該方法對低度不典型增生靈敏度較低,所以該技術(shù)要廣泛應(yīng)用于臨床還需要不斷改進。

一般認為,BE按照腸化生、低度不典型增生、高度不典型增生、腺癌的順序進展。監(jiān)測是為了探查不典型增生,以便及早阻斷癌變。雖然內(nèi)鏡監(jiān)測有一定痛苦且費用昂貴,但就目前國內(nèi)情況而言,定期內(nèi)鏡隨訪,多點活檢組織病理學檢查,同時配合染色內(nèi)鏡提高診斷的準確率仍是行之有效的方法。

2 治療

2.1 激光 激光技術(shù)已經(jīng)比較普遍的用于胃腸道疾病的治療。內(nèi)鏡激光治療可用的激光器有摻釹釔、鋁石榴石激光（Neodymium：yttirum-aluminum garnet laser,Nd：YAG激光），At+（氬離子）激光和氬離子染料激光（argondye laser）等。其中Nd：YAG激光應(yīng)用最廣。Hamamoto等[9]報道了用Nd： YAG激光治療BE上皮的結(jié)果,治療前予奧美拉唑（40mg/d）控制食管酸暴露,11個月后復(fù)查發(fā)現(xiàn)治療區(qū)域的柱狀上皮被鱗狀上皮替代,而未治療的對照區(qū)域無改變。激光治療主要的并發(fā)癥是食管狹窄、出血等,發(fā)生率分別為11.8%、5.9%[11]。

2.2 氬離子凝固術(shù)（APC） APC通過熱能效應(yīng)消融食管黏膜表面的病變組織。APC是新型的非接觸性凝固方法,可將高頻電能通過電離的氬氣傳送至靶細胞表面,使其發(fā)生凝固變性。由于氬氣流是散發(fā)的,因而可發(fā)生軸向和側(cè)向傳導(dǎo),每次治療的范圍較電凝廣泛,組織表面熱凝固深度達2～3mm,與組織接觸處的電極配有絕緣裝置,克服了治療中黏膜粘連組織的弊端,操作簡便,臨床療效肯定,已被許多國家應(yīng)用于BE的內(nèi)鏡治療。Morino[12]等報道病變黏膜平均長度多為3～5.8cm,且在APC治療的同時都加用了抑酸劑治療,59.2%～100%患者實現(xiàn)了內(nèi)鏡肉眼下病灶清除,50%～100%患者在術(shù)后病理活檢中未發(fā)現(xiàn)BE上皮組織殘留。常見并發(fā)癥是胸痛和吞咽痛,發(fā)生率為6.5%～53%。白梅[13]在內(nèi)鏡下以APC對36例病理證實為腸化生的BE完全損毀腸化生黏膜,再給予奧美拉唑抑酸治療。術(shù)后進行內(nèi)鏡、病理檢查隨訪12個月。34例達到完全鱗狀上皮再生（94.4%）,2例再生鱗狀上皮間混有島狀柱狀上皮（5.6%）。

2.3 光動力學治療（photodynamic therapy,PDT） PDT是近年應(yīng)用較多的內(nèi)鏡治療新方法,PDT是通過注射某種光敏物質(zhì),利用特定的光敏物質(zhì)在腫瘤或某些組織中高濃度集中,而其他止常組織和器官中代謝迅速而濃度甚低,然后以一定敏感波長的光照射物質(zhì)集中的部位（腫瘤或某些組織）可出現(xiàn)熒光（診斷用）和使該部位組織及細胞變性、壞死,而正常組織不受到損傷,達到治療目的。初期用血卟啉衍生物（Hematoporphyrin Derivative,HpD）和Photofrin作為光敏劑,因存在較嚴重的光敏反應(yīng)等并發(fā)癥,使其應(yīng)用受到限制。目前常用5-氨基乙酰丙酸（5aminolevulinic,5-ALA）作為光致敏劑。5-A LA是良好的上皮源性腫瘤的光敏劑,可使PDT的作用局限在上皮源性細胞中,皮膚光敏反應(yīng)僅持續(xù)24h,這使PDT的應(yīng)用更為安全、方便。PDT可用于治療高度不典型增生的BE上皮和表淺癌灶。Foroulis和 Thorpe[14]對31例重度不典型增生和黏膜內(nèi)腺癌進行 PDT治療,平均隨訪 14個月,有效率為80.95%。此外,一項隨訪超過2年的多中心、隨機單盲研究顯示,PDT能明顯降低重度不典型增生的發(fā)生率（治療組為39%,對照組為77%）,并能將癌變的發(fā)生率降低50%。PDT治療后主要的并發(fā)癥是食管動力障礙和食管狹窄,有研究發(fā)現(xiàn)治療后30%可發(fā)生無效食管運動（ineffective esophageal motility）,43%可發(fā)生食管蠕動停止,食管狹窄發(fā)生率可達34%。其他的并發(fā)癥包括房顫、心力衰竭及光過敏、帶狀皰疹、多形紅斑等皮膚并發(fā)癥。

2.4 熱探頭（heaterprobe） 熱探頭是一種廉價的治療BE的方法,相關(guān)報道不多。Michopoulos等用熱探頭（5～10J脈沖）治療13例不典型增生的BE患者,之后服用奧美拉唑40mg/d,1～5個療程后肉眼觀察下所有患者的BE黏膜均被切除。1～3個月后取活檢發(fā)現(xiàn)其中有3例殘留柱狀上皮,但沒有p53的過度表達。在6～36個月的隨訪中,發(fā)現(xiàn)有23%殘留柱狀上皮,其中1例發(fā)展成低度不典型增生。2例BE黏膜長度大于2.5cm者停用奧美拉唑后復(fù)發(fā),而另外2例小于2.5cm者未復(fù)發(fā)。說明停用奧美拉唑后是否復(fù)發(fā)可能與BE上皮的原長度有關(guān)。

2.5 內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（endoscopic mucosal resection,EMR）

EMR是利用電流通過人體時產(chǎn)生的熱效應(yīng)使組織凝固、壞死,達到凝固切割的目的。因EMR可獲得較大面積組織,有利于病理學檢查,能準確分期并估計邊緣切除情況,故近年來經(jīng)常被用于治療BE合并重度異型增生和（或）黏膜內(nèi)腺癌。常見并發(fā)癥為出血、穿孔、狹窄等。May和 Ell[15]報道115例接受EMR治療的BE患者中70例伴有重度不典型增生或早期食管癌,術(shù)后平均隨訪34個月,98%病灶完全切除,并發(fā)癥發(fā)生率為9.5%,術(shù)后復(fù)發(fā)率為30%。目前,EMR的局限性為：（1）切除后BE病灶仍然存在；（2）存在內(nèi)鏡下肉眼無法觀察到的病灶；（3）多發(fā)性病灶不能用局部EMR治療。

2.6 內(nèi)科治療 治療的目的在于治愈合并的食管炎,緩解食管炎癥狀,改善食管炎內(nèi)鏡下或X線征象,早期檢查和預(yù)防食管癌,主要控制反流性食管炎。發(fā)病初期要調(diào)整生活方式,如抬高枕頭15cm、適當控制睡眠時間、肥胖者要減體重、限制吃零食、控制吸煙、避免和降低食管下端狹窄（LES）壓力的食物等。（1）抗酸治療：正確使用抑酸劑,質(zhì)子泵抑制劑（PPI）如奧美拉唑、埃索美拉唑等,H2受體拮抗劑如雷尼替丁、法莫替丁等；（2）應(yīng)用促動力藥：用多潘立酮、馬來酸曲美布汀等,以促進胃蠕動,加快胃內(nèi)容物排空,減少反流,盡量避免使用抗膽堿能藥物；（3）應(yīng)用黏膜保護劑：用鋁碳酸鎂等,可減少反流液對食道黏膜的損傷,促進損傷黏膜的愈合。

由于藥物和手術(shù)治療BE有一定局限性,各種新的內(nèi)鏡治療技術(shù)不失為可能的替代治療方法或者補充治療。相比較而言,內(nèi)鏡治療不但創(chuàng)傷小,而且切除率較高,并發(fā)癥較少,復(fù)發(fā)率低,能有效減少食管腺癌的發(fā)生率。如果能進一步完善這些診斷和內(nèi)鏡治療技術(shù),對于BE的治療和食管腺癌的預(yù)防都有很重要的意義。

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