田增春綜述,黃 志審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院神經(jīng)科 400014)

重癥肌無力(myasthenia gravis,MG)是主要累及神經(jīng)肌肉接頭(neuromuscu lar junction,NM J)處突觸后膜上乙酰膽堿受體(acety lcholine receptor,AchR)致神經(jīng)肌肉突觸傳遞障礙的一種自身免疫性疾病。有報(bào)道 MG的患病率(77～150)/100萬,年發(fā)病率為(4～11)/1萬[1]。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為MG的發(fā)病與乙酰膽堿受體自身抗體(AchR-Ab)介導(dǎo)的體液免疫密切相關(guān),但最近發(fā)現(xiàn)NM J處其他抗體、抗原特異性 T細(xì)胞、細(xì)胞因子、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、遺傳因素、細(xì)胞凋亡、性激素等在 MG的發(fā)病中也扮演著重要的角色?，F(xiàn)將與MG發(fā)病有關(guān)的免疫機(jī)制及相關(guān)因素研究進(jìn)展綜述如下。

1 體液免疫

1.1 AchR及其抗體 AchR是產(chǎn)生MG的最主要的自身抗原,它存在于神經(jīng)肌肉接頭的突觸后膜、部分前膜、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞突觸表面以及胸腺肌樣上皮細(xì)胞與其他細(xì)胞的表面等。天然的A chR和分離純化的亞單位均具有免疫原性。但致病性自身抗體的主要結(jié)合靶點(diǎn)位于AChR分子α亞單位上的主要免疫原性區(qū)(main immunogenic region,M IR)。臨床上發(fā)現(xiàn)60%～80%MG患者存在抗AchR抗體。AchR抗體通過與AchR的結(jié)合加速受體的降解和內(nèi)飲,A ch R的降解加快(半衰期從7 d減至2 d),導(dǎo)致突觸后膜AchR的數(shù)量不足,破壞終板功能;AchR抗體通過與AchR結(jié)合形成膜攻擊復(fù)合體而使抗體觸發(fā)了補(bǔ)體瀑布鏈,進(jìn)而導(dǎo)致突觸后膜的溶解也是導(dǎo)致神經(jīng)肌肉接頭功能缺損的重要機(jī)制。

1.2 抗MUSK抗體 盡管應(yīng)用了比較敏感的檢測方法,但仍有10%～20%的MG患者血清中未檢測到A ch R-Ab[2],被稱為血清陰性 MG(seronegative myasthenia gravis,SNMG)。SNMG患者中40%～70%可檢測出抗MUSK抗體,而血清A chR-Ab陽性患者,眼肌型患者和伴有胸腺瘤的MG患者血清中卻中難以檢測出M USK。國外已將其用于SNMG的診斷[3]。M USK主要存在于神經(jīng)肌肉接頭,它是焦聚蛋白(Agrin)的受體,由運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元合成并分泌到突觸基部,由Agrin/MUSK相互作用介導(dǎo)的信號觸發(fā)了突觸依賴的A ch R和突觸后其他蛋白的聚集。MUSK抗體通過抑制Agrin-M USK信號,可以使神經(jīng)肌肉接頭不穩(wěn)定,并且降低 AChR的半衰期及聚集濃度,而且抗MUSK-Ab陽性MG的NM J處運(yùn)動(dòng)終板形態(tài)學(xué)改變較 AchR-Ab陽性 MG少見,因而認(rèn)為M USK-Ab更傾向于通過非補(bǔ)體介導(dǎo)的機(jī)制致病。故有學(xué)者提出,血清陽性MG(SPMG)與SNMG具有各自不同的發(fā)病機(jī)制和臨床表現(xiàn),可根據(jù)血清學(xué)檢查將MG分為 AchR-Ab陽性、AchR-Ab和 Titin-Ab均陽性、M USK-Ab陽性而 A ch RAb陰性3種亞型。

1.3 橫紋肌抗體 MG患者血中可測到3種橫紋肌抗體,即抗肌聯(lián)蛋白自身抗體(TitinAb)、抗枸櫞酸抗原抗體(CAAb),抗理阿諾堿受體抗體(RyRAb)。Rom i等[4]研究發(fā)現(xiàn)重癥 MG患者血清TitinAb比輕癥者容易檢測到,說明MG嚴(yán)重程度與抗 TitinAb滴度有一定的相關(guān)性。RyR是一種跨膜型鈣通道高分子蛋白質(zhì),存在于肌質(zhì)網(wǎng)膜上,可通過在短時(shí)間內(nèi)釋放大量鈣離子而引起肌肉收縮。RyRAb可減弱這種作用。張祥等[5]通過 W esternb lot分析發(fā)現(xiàn),在 79.2%的MGT患者有RyR抗體陽性條帶,RyR抗體檢測對MG的臨床診斷有重要價(jià)值。李延峰等[6]報(bào)道這兩種抗體均多見于合并胸腺瘤和晚發(fā)型MG患者,特別是合并胸腺瘤的MG患者中,幾乎所有RyR-ab陽性的患者Titin-Ab也為陽性,它們對MG合并胸腺瘤的診斷有較高的敏感性。

1.4 胸腺 胸腺在MG發(fā)病中也起到重要作用,許多MG患者都有胸腺異常,超過50%抗AchR陽性患者都有胸腺增生,10%～15%患者合并胸腺瘤。在小年齡MG群體中,75%患兒的胸腺在組織學(xué)上是異常的,通常表現(xiàn)為胸腺生發(fā)中心的增殖;而在大年齡MG群體中,最常見的結(jié)果是胸腺的萎縮或缺如。而且許多胸腺細(xì)胞表面表達(dá) AchRa亞單位,這些細(xì)胞產(chǎn)生A chR-Ab的概率高于外周血細(xì)胞、骨髓或淋巴結(jié)中的B細(xì)胞。Panser等[7]培養(yǎng)的胸腺細(xì)胞能產(chǎn)生anti-AchR,這表明胸腺至少參與了部分患者免疫失調(diào)的產(chǎn)生和維持,同時(shí)也為胸腺切除提供了理論支持。

2 細(xì)胞免疫

2.1 CD4+T細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 T細(xì)胞通過識(shí)別主要組織相容性抗原復(fù)合物(MHC)Ⅱ分子中的MG相關(guān)致病性抗原決定簇活化A chR特異性CD4+T細(xì)胞,這一過程需要T細(xì)胞受體與M HC分子-抗原肽提供的第一激活信號和抗原呈遞細(xì)胞(APC)與T細(xì)胞表面協(xié)同刺激分子相互作用提供的第二信號即協(xié)同刺激信號的參與。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞對潛在的具有傷害性的自身反應(yīng)性 T細(xì)胞進(jìn)行調(diào)控并預(yù)防自身免疫性疾病的發(fā)生。其中研究最多的是CD4+CD25+T細(xì)胞。已有的研究表明,胸腺來源的調(diào)節(jié)性 T細(xì)胞〔CD4+、CD25+T(Tm)〕數(shù)目或功能的異?？赡苁荕G發(fā)生的扳機(jī)[8]。而且作為外周免疫調(diào)節(jié)的重要環(huán)節(jié)之一,調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cells,Treg)在體內(nèi)免疫應(yīng)答和耐受的過程中發(fā)揮重要的平衡作用,其中CD4+CD25+T細(xì)胞無疑是Treg中最重要的一個(gè)亞群。而叉狀頭轉(zhuǎn)錄因子(forkhead transcrip-tion factor 3,Foxp3)是新近發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)錄因子,它特異性地表達(dá)于CD4+CD25+Treg,是目前鑒別CD4+CD25+Treg較為特異的分子標(biāo)志物,也是其發(fā)育成熟和實(shí)現(xiàn)生物學(xué)功能的必需因子[9-10]。Zhang等[11]通過分析MG患者外周血CD4+CD25+T reg,發(fā)現(xiàn)CD4+CD25+T reg中Foxp3m RNA和蛋白表達(dá)均有下降,且CD4+CD25+T reg功能有缺陷,而CD4+CD25+T reg數(shù)量卻無改變,因此認(rèn)為MG可能由于CD 4+CD25+Treg功能障礙引起。Balandina等[12]的研究也得出了相同結(jié)論。

2.2 細(xì)胞因子 根據(jù)免疫功能的不同T淋巴細(xì)胞分為輔助性T細(xì)胞(Th)和抑制性 T細(xì)胞(T s)亞群。根據(jù)其分泌細(xì)胞因子的不同,Th分為Th1和Th2兩個(gè)亞型,Th1分泌的細(xì)胞因子包括 IFN-γ、TGF-β、TNF-α、IL-2、IL-12、IL-18 等,Th2 分泌的細(xì)胞因子有 IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-15等。 Th通過Th1和Th2所分泌的細(xì)胞因子相互調(diào)節(jié),以維持機(jī)體免疫功能的平衡。(1)IL-4又名B細(xì)胞生長因子,作為Th2細(xì)胞自身活化因子,可以促進(jìn)B細(xì)胞的增殖,產(chǎn)生IgG,被認(rèn)為是介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答的重要因子之一,對AChR-Ab的產(chǎn)生是極為重要的[13]。(2)IFN-γ具有多種免疫調(diào)節(jié)功能,能夠增加 MHCⅡ類分子的表達(dá),激活巨噬細(xì)胞。在誘導(dǎo)B細(xì)胞成熟并輔助其產(chǎn)生A chR-Ab,誘導(dǎo)預(yù)防實(shí)驗(yàn)性自身免疫性MG(EAMG)臨床癥狀的產(chǎn)生中起重要作用,被認(rèn)為是誘導(dǎo)EAMG的重要起始因子。IFN-γ通過影響體內(nèi)體外AChR的表達(dá),從而促進(jìn)自身免疫性抗AChR反應(yīng)的啟動(dòng)[14-15]。(3)TGF-β則是一種重要的、強(qiáng)大的內(nèi)源性免疫抑制性細(xì)胞因子,可抑制B細(xì)胞、T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞(NK)、淋巴誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(LAK)及活化巨噬細(xì)胞的增殖分化,抑制Th1和Th2型細(xì)胞因子的分泌,參與細(xì)胞毒性T細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)在T細(xì)胞激活共刺激通路中的負(fù)性調(diào)節(jié)作用,還是免疫耐受的主要效應(yīng)因子。有研究表明耐受原可通過誘導(dǎo)內(nèi)源性 TGF-β的表達(dá)來有效地EAMG發(fā)生[16-17]。通常情況下,機(jī)體中的Th1/Th2效應(yīng)保持著相對的平衡,Th1/Th2平衡被打破則導(dǎo)致不同疾病的發(fā)生。通常認(rèn)為,Th1型細(xì)胞因子對EAMG的發(fā)生起促進(jìn)或決定性作用,Th2細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子在EAMG的發(fā)病中作用卻各有差異。

2.3 Th17細(xì)胞 除了CD4+T細(xì)胞,Th1、Th2細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子外,還有另一種細(xì)胞亞群參與誘導(dǎo)MG的發(fā)生。這類Th細(xì)胞稱為 Th17或IL-17產(chǎn)生細(xì)胞。到目前為止,這個(gè)家族有6個(gè)成員:IL-17A～F,習(xí)慣將 IL-17A稱 IL-17。IL-17由155個(gè)氨基酸組成借助二硫鍵連在一起的同型二聚體糖蛋白,主要在CD4+T細(xì)胞上表達(dá),中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞及CD8+T細(xì)胞上也有表達(dá)。Baggi等[18]用IgG免疫黏附劑用于MG患者,發(fā)現(xiàn)MG患者病情嚴(yán)重度減輕,檢測其前后IL-17水平,發(fā)現(xiàn)前炎性IL-17減少,認(rèn)為 IL-17與 MG關(guān)系密切。Bai等[19]給AchR初次免疫的T細(xì)胞初級免疫期小鼠注射重組IL-17,然后與注射磷酸緩沖鹽的小鼠比較,發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組可產(chǎn)生嚴(yán)重的EAMG。研究者又用A chR免疫B6鼠和1L-17-/-鼠,發(fā)現(xiàn)1L-17-/-鼠幾乎不發(fā)生 EAMG,IL-17可誘導(dǎo)EAMG的形成。W ang等[20]A chR免疫同時(shí)缺少IL-12/IL-23P40亞單位和IFN-γ的B6鼠和對照組B6鼠,發(fā)現(xiàn)兩組鼠出現(xiàn)相似嚴(yán)重程度和數(shù)量的EAMG,提取兩種鼠的CD4+T細(xì)胞,用A chR誘導(dǎo)IL-17產(chǎn)生,結(jié)果發(fā)現(xiàn)它們產(chǎn)生相似數(shù)量的IL-17,因此認(rèn)為IL-17在EAMG發(fā)生中起重要作用。

3 遺傳因素

家族研究顯示,MG患者親屬的發(fā)病危險(xiǎn)度為2%～4%,顯著高于普通人群的患病率,雙生子研究中亦觀察到單卵雙生的雙生子同患MG的概率明顯高于雙卵雙生者。且目前一種家族性嬰兒型MG已被人們認(rèn)識(shí),這是一種常染色體隱性遺傳性疾病,基因定位在17號染色體短臂13號位點(diǎn)上(17p13),其基因產(chǎn)物可能與乙酰膽堿釋放的蛋白有關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)說明自身免疫性疾病的病因在非抗原特異性機(jī)制方面與遺傳因素有關(guān)。有趣的是,H LA-I類等位基因特別傾向于黑人(B8)和中國人(Bw 46)相關(guān)聯(lián),而 DR9與中國或日本 MG患者的輕度類型(包括眼肌型)相關(guān)[21],HLA-Ⅱ類等位基因中與中國MG的發(fā)病可能有關(guān)的有:H LA-DRB1*0901/1301/0401這3個(gè)基因。在一項(xiàng)針對華北地區(qū)64個(gè)MG患者(15例家族性和49例散發(fā)性)的研究中發(fā)現(xiàn),中國北方的家族性MG患者DQB1*0501等位基因則絕對與基因易感性相關(guān),在眼肌型患者中尤其明顯。而該課題組另一研究也發(fā)現(xiàn),家族性 MG有其獨(dú)特的臨床特點(diǎn),DQA1*0301是家族性尤其是眼肌型MG的易患基因,提示家族性MG與散發(fā)MG可能有著不同的免疫遺傳機(jī)制[22-23]。

4 細(xì)胞凋亡

異常的細(xì)胞凋亡在自身免疫性疾病發(fā)病中具有重要地位。有研究顯示,MG存在自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞克隆凋亡異常,并且細(xì)胞凋亡缺陷與MG的發(fā)生、發(fā)展有著密切的關(guān)系。Bcl-2為一種細(xì)胞凋亡抑制基因,Bcl-2轉(zhuǎn)基因鼠自身反應(yīng)性B細(xì)胞克隆消除功能受抑制,B細(xì)胞記憶和生存期均延長,可產(chǎn)生許多自身抗體,故有自身免疫基因之稱。張清勇等[24]通過19例MG患者胸腺細(xì)胞體外培養(yǎng),并用雌激素、孕激素對其刺激后,流式細(xì)胞術(shù)分析胸腺細(xì)胞Bcl-2的表達(dá),結(jié)果顯示MG患者胸腺細(xì)胞Bcl-2表達(dá)率比正常對照組顯著增高,提示MG患者胸腺細(xì)胞Bcl-2表達(dá)升高,可能參與調(diào)控胸腺細(xì)胞凋亡,其表達(dá)異?？赡苁荕G發(fā)病的一個(gè)重要因素。另有報(bào)道MG患者胸腺中Bcl-2表達(dá)增加,抑制了正常免疫細(xì)胞的凋亡,導(dǎo)致免疫細(xì)胞成熟過程中的異?？寺〖?xì)胞免疫耐受過程紊亂,出現(xiàn)異常細(xì)胞增殖,B淋巴細(xì)胞持續(xù)分泌乙酰膽堿受體抗體,而導(dǎo)致MG發(fā)生[25]。由此可見Bc1-2表達(dá)增加可導(dǎo)致MG患者細(xì)胞的正常凋亡過程被抑制,可能是MG自身免疫發(fā)病機(jī)制之一。Fas抗原又稱Apo-1抗原(CD95),Fas的天然配體FasL是Ⅱ型膜蛋白。Fas抗原介導(dǎo)凋亡的機(jī)制是通過與之相應(yīng)的配體(FasL)或單克隆抗體結(jié)合后,發(fā)出凋亡信號,并傳遞至細(xì)胞核內(nèi),調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。激活T細(xì)胞可表達(dá)大量的Fas,啟動(dòng)凋亡反應(yīng)。

5 激 素

研究最多的是雌激素在MG發(fā)生中的作用。女性MG患者多見于育齡期,約占1/2～2/3,且發(fā)生危象者也比男性多(約為2∶1),提示女性激素在MG的發(fā)病中起到一定作用。神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)學(xué)說基本觀點(diǎn)是內(nèi)分泌激素可以影響免疫系統(tǒng)的自身穩(wěn)定性。目前張清勇等[26]實(shí)驗(yàn)已證實(shí)胸腺細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞內(nèi)有雌激素受體。他們的另一實(shí)驗(yàn)通過對MG患者胸腺細(xì)胞體外培養(yǎng)并用雌激素、孕激素對其刺激,流式細(xì)胞術(shù)分析胸腺細(xì)胞Bcl-2的表達(dá),結(jié)果顯示 MG患者胸腺細(xì)胞Bcl-2表達(dá)率比正常對照組顯著增高。雌、孕激素培養(yǎng)組MG患者胸腺細(xì)胞Bcl-2的表達(dá)率比空白對照組顯著降低,提示了雌、孕激素抑制MG患者胸腺細(xì)胞Bcl-2的表達(dá),提示體內(nèi)雌激素、孕激素水平變化與MG患者病情變化有一定聯(lián)系[24]。Carbone等研究認(rèn)為,雌激素可能通過胸腺內(nèi)自身抗原激活的B細(xì)胞影響MG 。A ch R-Ab陽性的MG患者,血清E2水平升高,而 Te/E2對數(shù)值下降也與A ch R-Ab升高密切相關(guān),其機(jī)制可能是由于E2絕對或相對水平增高,通過抑制T細(xì)胞、NK細(xì)胞或直接促進(jìn)外周血中B細(xì)胞產(chǎn)生IgG、IgM型抗體,進(jìn)而引起或加重肌無力癥狀。血清Te、E2紊亂亦可通過胸腺影響MG的發(fā)病。血清Te水平絕對或相對下降,使患者胸腺內(nèi) CD4+、CD8+細(xì)胞下降,CD4+CD8-/CD4-CD8+比值相對升高,胸腺細(xì)胞對免疫源誘導(dǎo)的增殖反應(yīng)增強(qiáng),出現(xiàn)胸腺增大;血E2水平絕對或相對升高,通過受體機(jī)制,廣泛影響未成熟胸腺細(xì)胞,增加 CD4+和CD8+單陽性細(xì)胞比例以及CD4+/CD8+的比值,促進(jìn)免疫應(yīng)答,使胸腺內(nèi)外AchR-Ab產(chǎn)生增多,誘導(dǎo)或加重其肌無力癥狀。至于體內(nèi)其他激素水平失調(diào)在MG發(fā)病過程中是否具有相關(guān)性尚待進(jìn)一步的研究。

6 展 望

MG與其他自身免疫疾病一樣其發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜,有許多因素和環(huán)節(jié)均影響著疾病的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸。至今為止,對該病的治療僅是采取綜合措施,包括:膽堿酯酶抑制劑,腎上腺皮質(zhì)激素及其他免疫抑制劑,血漿置換和免疫吸附療法,胸腺切除,免疫耐受治療,干細(xì)胞移植等。雖然上述治療方法對緩解MG的臨床癥狀和改善生活質(zhì)量起到了一定的作用,但各種治療方法均有一定的不良反應(yīng)或弊病,尤其是激素等對兒童患者生長發(fā)育的干擾,嚴(yán)重影響了他們治療的依從性和預(yù)后。有的治療措施對于預(yù)防及治療MG從理論及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明有較好的效果,但目前尚不能廣泛的應(yīng)用于臨床。因此,針對MG的新的治療目標(biāo)是盡快研究開發(fā)出一種具有不良反應(yīng)小、特異性高,且能減少A chR-Ab產(chǎn)生或減少針對A chR的特異性T細(xì)胞反應(yīng)的免疫抑制劑,從而達(dá)到促進(jìn)MG患者運(yùn)動(dòng)功能的完全恢復(fù),改善和提高其生活質(zhì)量的目的。

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