李 明,孟成金

(保山市人民醫(yī)院,云南保山 678000)

納洛酮[Naloxone,NLX],又名烯丙羥嗎啡酮,是 1960年合成的阿片受體拮抗劑,為羥二嗎啡酮的衍生物。國內于 1983年人工合成,經過多年實驗研究及臨床應用。其應用范圍不斷擴大,療效得到充分肯定,自1981年baskin等[1]報道納洛酮可以有效逆轉腦卒中病人神經細胞損害后,有關阿片受體拮抗劑與中樞神經損傷的研究逐漸受到重視,實驗研究證明,納洛酮對神經細胞具有保護作用,并可促進神經功能恢復,預后改善。

1 藥理作用及機制

納洛酮是一種阿片受體非特異競爭性藥物,為高脂溶性,能透過血腦屏障。與分布在腦干等部位的阿片受體結合后,能有效地阻斷內源性阿片樣物質(OLS)所介異的各種效應起著鎮(zhèn)痛、抑制呼吸、降低血壓、減慢心率,促進生長激素和促甲狀腺素的釋放,升高血糖,促進缺血性腦水腫形成和發(fā)展等作用。研究證明,納洛酮平安能增加呼吸頻率,改善通氣障礙,降低二氣化碳分壓和緩解低氧性呼吸衰竭。還能明顯改善腦血流量,增加腦灌注壓,使缺氧后的腦血流重新恢復,保證腦干等重要部位的血流供應,減輕腦水腫、昏迷、偏癱等癥狀[2]。

2 臨床應用

2.1 急性腦梗死,目前研究已證實,腦梗死時,缺血區(qū)刺激下丘腦弓形核釋放大量 β—內啡肽,β—內啡肽能降低梗死灶周圍缺血區(qū)血流量,抑制該區(qū)神經元的電活動,繼而加速神經元向不可逆性壞死方向發(fā)展。而NLX通過抑制 β—內啡肽釋放,增加缺血區(qū)血流量,同時,抑制花生四烯酸代謝,調節(jié)前列腺環(huán)素和血栓素平衡,改善微循環(huán)。此外,NLX還能有效地阻斷急性腦梗死后內源性阿片肽含量異常升高造成的繼發(fā)性損害,維持血填充和腦灌注壓,控制顱內壓,減輕腦灌注后腦損傷及腦水腫,改善腦代謝[3]。NLX這種阻讓腦梗死后釋放的β—內啡肽對腦缺血組織起進一步損害作用,提示NLX作為新型腦保護劑用于缺血性中風的治療前景較好[4]。周玲、任傳成、余桂軍[5]報道 168例急性腦中風患者,對照組 97例用常規(guī)腦保護劑藥物,納洛酮組 71例,在常規(guī)腦保護劑的基礎上加鹽酸納洛酮注射液1.6～2.0mg/d靜脈滴注,療程 3～4周,納洛酮組和對照治療組治療后神經功能缺損均有改善,但在腔隙性腦梗死患者中。加用 NLX較對照治療更能有效地改善神經功能缺損的程度在非腔隙性腦梗死患者中加用NLX較對照治療更能顯著降低神經功能缺損。同時 NLX還可以直接作用于神經細胞。通過抑制蛋白水解,穩(wěn)定溶酶體膜,抑制脂質過氧化,穩(wěn)定細胞膜對Ca2+的通透性,增加cAMP含量,從而改善細胞的代謝水平并有抑制興奮性氨基酸的作用[6]。目前認為,NLX是阻止遲發(fā)性神經元壞死,恢復受損傷神經元功能的特異藥物,較早應用NLX治療,腦梗死也是減輕病殘程度,提高生活質量關鍵所在[7]。

2.2 急性腦出血,腦出血時,MLX不僅能抑制內源B-EP和DyNaA,而且還能直接作用于神經細胞,通過抑制蛋白水解,穩(wěn)定細胞膜對 Ca2+的通透性,增加CAMP含量,改善細胞代謝水平[6],MLX還能逆轉內啡肽對神經感覺運動傳出通路的直接抑制作用,急性腦出血早期應用NLX可以維護血壓的腦灌注壓,控制顱內壓,減輕腦水腫,改善腦代謝,縮短腦出血昏迷時間,而且對神經功能缺損恢復有明顯的療效。

2.3 急性顱腦外傷,在急性顱腦外傷等嚴重狀態(tài)下,機體驟然釋放大量內源性阿片肽抑制兒茶酚胺和前列腺素對心血管和微循環(huán)的調節(jié),能導致腦灌注壓下降,腦組織缺血缺氧,呼吸抑制以及意識障礙加重等。腦血流的改變與急性重癥腦損傷后出現的血粘度升高紅細胞聚集,血流速度改變以及血管痙攣等有關。這些病理生理改變進一步加重繼發(fā)性神經損害,臨床研究證明,急性腦損傷病人傷后B-EP含量明顯增高,其增高的程序與傷情輕重和意識障礙程度呈正相關[8]。動態(tài)監(jiān)測 B—EP水平變化可以反映機體的病理生理改變和預測病人預后[9],納洛酮競爭性阻斷內源性阿片肽與中樞和外調神經的阿片受體結合;其可能的神經保護作用機制有:①抑制軟膜血管收縮,增加腦血流和腦灌注壓。②抑制缺血時細胞膜質分解代謝,抑制氧自由基的產生和抗脂質過氧化作用,增加細胞膜的穩(wěn)定性。③改善缺血時神經細胞內CA2+,MGa2+紊亂,恢復線粒體氧化磷酸化和能量供給。④抑制腦損傷時小膠質細胞的活化,減少炎癥介質產生和級反應。⑤降低EP,提高降鈣基因素相關肽水平保護神經元。[9]減輕心血管神經中樞功能抑制,抑制外周血管平滑肌收縮,從而調節(jié)血壓,改善創(chuàng)傷后休克狀況等作用機制,逆轉B-EP對中樞神經系統的抑制和損害[10],另外,納絡酮治療腦外傷的量效關系非常復雜,具體機制目前還不十分清楚,估計與顱腦外傷后各種阿片物質各自升高的時間、速度、幅度、持續(xù)時間以及不同劑量納洛酮與幾種受體親和力不同有關。

2.4 肺性腦病 慢性阻塞性肺病(COPD)多因急性感染而誘發(fā)呼吸衰竭和肺性腦病,急性發(fā)作時因缺氧加重、二氧化碳潴留而發(fā)生血管透性增加,肺水腫,腦間質水腫和腦細胞水腫,同時缺氧引起血液黏稠度增加。肺小動脈收縮而增加肺循環(huán)阻力及右心負荷,患者在應激狀態(tài)下,血液中 β—內啡肽含量明顯升高。對于神經系統和循環(huán)系統均有抑制作用,使缺氧進一步加重,腦皮質血流進一步減少,腦組織細胞功能障礙加重,姜仁太等[1]報道用NLX治療肺心病等24例,與常規(guī) 24例對照,治療組再用 NLX

0.8 mg,加5%GS 20m l靜注,每2 h 1次,神志轉清后,用NLX 0.4 mg,每3 h 1次,共3次,結果:治療組與對照組相比清醒所需時間短(P＜0.001),即刻療效比對照組顯著(CP＜0.05)。病死率下降。中樞神經在嚴重創(chuàng)傷等情況下,能產生大量內源阿片樣物質,這些物質對中樞神經,心血管系統有明顯抑制作用,其中β—內啡肽抑制作用尤為顯著,而NLX通過競爭性對抗大量內源性阿片肽產生所致的病理效應,降低抑制性神經元的興奮性,恢復大腦皮層覺醒狀態(tài),從而達到治療目的。

2.5 一氧化碳中毒后遲發(fā)性腦病急性 CO中毒主要因吸入高濃度CO形成COHB抑制HB攜氧能力,導致腦、心腎等臟器組織細胞缺氧。CO中毒后β—內啡呔的釋放增加,中樞神經系統受到抑制,腦缺氧加重。白向東等[12]報道用 NLX治療急性CO中毒 21例,與常規(guī)治療但 20例對照,治療組中用(1.2～1.6)mgNLX,溶于5%CS 20m l中靜推,每小時 1次,直到病人清醒,結果:治療組與對照組平均促醒時間對中度中毒分別為(1.2±0.4)h和(2.6± 0.6)Hcp＜0.01,重度中毒分別為(8.7±1.2)h和(13±4)h(CP＜0.05)。使用NLX對特異性嗎啡受體有拮抗作用,加速了外周血漿中 β-內啡肽分解,從而阻斷 β-內啡肽加重促進缺血性腦水腫形成和發(fā)展的作用,改善腦血流灌注,同時NLX還能抑制脂質過氧化反應,從而減輕了腦缺血再灌注損傷,并有可能抑制CO中毒后的大腦白質脫髓鞘和小腦蒲氏細胞變性,從而減少 CO中毒后遲發(fā)性腦病的發(fā)生率,逆轉急性重度 CO中毒的昏迷,縮短了昏迷時間。

2.6 其他 有報道NLX治療流行性乙型腦炎[13]?；杳灾械脑\斷[14]新生兒呼吸抑制[15],眩暈[16]等均有良好療效。

綜上所述,納洛酮作為一種新型的腦保護劑,可以顯著改善腦梗死等患者神經功能缺損程度,減輕殘疾,對重癥神經功能缺損嚴重的患者,其神經保護作用較常規(guī)腦保護劑更為顯著。納絡酮的臨床用劑量為(0.4～0.8)mg,因其半衰期短,一般采用連續(xù)滴注法,成人以0.4 mg靜滴為宜,目前文獻中尚無納洛酮本身中毒病例報道,但在個別患者出現了惡心、嘔吐、和心功能不全者要慎用[17],當然NLX在其他疾病的治療也取得了不同程度的效果,還需要在使用中不斷總結經驗,以使它發(fā)揮更大作用。

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